专利名称：包含一种或多种氧化敏感物质的具有口腔活性的基本无水的局部试剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有口腔活性的局部试剂，其选自牙膏、漱剂和漱剂浓缩物并包含一种或多种氧化敏感物质，特别是一种或多种绿茶多酚。令人吃惊地，已发现如果试剂的水含量基于试剂的总重量不大于7.5wt.-％，可以显著地改进该试剂的稳定性。
大量的疾病和紊乱发生在口腔部位，例如龋齿、牙龈炎、炎症性过程，例如，尤其是通常由口腔内的挥发性硫化合物引起的牙周变性和口臭。这些是由口中的微生物引起的含硫氨基酸和蛋白质的代谢转化导致的结果。另外，在口腔的生物组织中可能发生由氧化应激(oxidative stresss)状态引起的疾病。此外，常常有炎症。
为了防止和处理这些疾病和紊乱，使用特别设计的用于口腔和牙齿局部给药的试剂，尤其是，牙齿清洁剂，如牙膏或牙胶、喷雾剂、口腔冲洗剂和漱剂。
在这些试剂中使用的大量活性成分是公知的。例如，仅仅提及来自有关这些用于口腔治疗的活性成分的许多出版物中的一个实例，WO 99/17735披露了用于治疗口臭的某些螯合物的用途。氟化物是公知的对抗龋齿的活性成分。在牙齿护理产品和口腔治疗产品中使用植物提取物也是常见的，示范性的实例为WO 02/092028或FR 2791893。
含有绿茶提取物的产品是众所周知的。特别在东亚盛行的医学中，绿茶作为治疗药物具有悠久的传统。早在上千年以前，Chen Zang，中国的药剂师(唐朝，618-907)就记载了这样的叙述，即每种药物仅对某一疾病起作用，而茶是对所有疾病起作用的药物。
绿茶提取物的主要成分是多酚，称为儿茶精(catechin)。在数量上占优势存在的儿茶酚是(-)-表没食子儿茶精酸盐((-)-epigallocatechin gallate)。绿茶儿茶精的特征在于，具有非常强的抗氧化效应。另外，它们具有抗菌活性，还可以担当除臭剂对付各种不愉快的气味。各种活性的组合使得它们通常在牙齿和口腔护理方面，例如在预防或治疗龋齿、牙龈炎、牙周变性和口臭方面令人感兴趣。所述抗菌活性对抵抗龋齿和牙龈炎(蚀斑形成)起到保护作用，同时抗氧化效应预防了炎症性过程或减缓了它们的发展。一方面，除臭性质降低了因结合恶臭成分而引起的口臭，另一方面，由于它们的抗菌活性，通过由酶抑制控制口腔中产生硫的细菌，从而防止了口臭的发展。
例如，EP 0067476中披露了表没食子儿茶精酸盐一一种绿茶多酚一在口部护理产品中的用途。
WO 02/02096披露了通过服用某些局部口腔组合物可以提高整个机体的健康。在许多物质中，提到表没食子儿茶精酸盐作为一种可行的成分。提及的口腔制剂不受特别限制且包括太妃糖、口香糖、牙粉等。提到了水是作为口腔制剂的一种可行的载体，其含量一般为试剂的约5％至约70％，优选为约20％至约50％。该数值基于包括结合至辅料的全部水含量和所有口腔制剂。没有给出牙膏的总的水含量。提到添加约2％至约45％的水作为载体。作为实例披露的试剂全部含有多于6.5％的作为载体添加的水。由于所有的牙膏还具有大量的含有大量水的沉淀二氧化硅，因此这些试剂的总水含量总是超过8％。在所有实施例中都没有制备具有活性成分表没食子儿茶精酸盐的制剂。在引文中没有披露包括活性成分表没食子儿茶精酸盐的低水含量的试剂。没有进行存储实验。
在具有口腔活性的局部试剂中使用含有多酚的绿茶提取物是困难的，因为在绿茶中存在的多酚极其活泼。它们具有强的抗氧化效应，这导致形成降解产物，在长期存储时将含有该多酚的制剂染成褐色。即使只有少量的多酚分解，通常也足以将牙膏和漱剂染成褐色。尤其在牙齿护理产品和口腔治疗的产品中特别是在牙膏制剂和漱剂中，变成褐色是不可接受的，由此导致消费者放弃该产品。由于这些问题，直到今天在牙齿护理产品和治疗口腔的产品例如牙膏或漱剂中仍然没有使用绿茶的提取物和绿茶多酚。
其它活性成分，尤其是类视黄醇、抗坏血酸基化合物和抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚和类黄酮在口腔活性的局部试剂中表现出类似的问题，因为这些化合物也经历氧化降解。此外，常常产生变色的降解产物或试剂的效用劣化。
本发明的目的是提供新型的具有口腔活性的局部试剂，在可能时，该试剂能够治疗发生在牙齿和口腔中的所有类型的疾病和紊乱，并且能够对抗龋齿和牙龈炎，以及可靠地控制口臭或防止其发展，该试剂在口腔发炎，特别是牙周变性时是有效的，该试剂还可以用于治疗口腔生物组织中的氧化应激状态。试剂应该具有吸引人的外观以便使它们可作为牙膏和漱剂浓缩物或漱剂来销售，并即使在室温下长期存储也能保持该外观，或者至少比现有技术的产品经历的变化小。
氧化敏感物质的分解，特别是绿茶多酚变色的问题通常不会发生在诸如口香糖、糖果、太妃糖和片剂(例如咀嚼或吮吸的片剂)这样的产品中，这可能因为这些产品是有色的。但是，发现尤其在牙膏、漱剂和漱剂浓缩物中发生这一问题。
这一问题的解决是基于以下令人吃惊的发现，即在试剂中配制的氧化敏感物质特别是绿茶多酚的水含量基于试剂的总重量不大于7.5wt.-％时，这些物质特别是多酚的稳定性可以得到相当提高。如果这些试剂包括促进氧化敏感物质尤其是绿茶多酚分解的其它成分，例如碱性成分，如常常包含在牙膏中的基于二氧化硅或钙的擦洗剂，氧化敏感物质尤其是绿茶多酚的稳定性可以通过用酸调节这些成分得到进一步提高。
由此，本发明提供了选自牙膏、漱剂和漱剂浓缩物的具有口腔活性的局部试剂，其包含一种或多种水含量为7.5wt.-％或更低的氧化敏感物质尤其是绿茶多酚。本发明还涉及氧化敏感物质尤其是绿茶多酚制备该具有7.5wt.-％或更低水含量的、用于口腔和/或牙齿局部治疗的试剂的用途。最后，本发明涉及减少所述具有口腔活性的局部试剂中的氧化敏感物质分解尤其是绿茶多酚变色的方法，该方法的特征在于调节试剂的水含量为7.5wt.-％或更低。
根据本发明，还发现用于制备具有口腔活性的局部试剂并作为载体(游离水)添加至混合物的水，比以与辅料和添加剂相结合的形式(例如由硅胶或二氧化钛引入试剂中的水)存在的水更显著地影响氧化敏感物质尤其是绿茶多酚的稳定性。
因此，本发明还涉及制备选自牙膏、漱剂和漱剂浓缩物的具有口腔活性的局部试剂的方法和由该方法获得的口腔试剂，所述局部试剂包含氧化敏感物质尤其是绿茶多酚，向该试剂中添加2wt.-％的水，该水为游离水而不是结合至辅料或添加剂的水。
除非另外提到或显而易见，百分数通常为基于试剂总重量的组分重量(％w/w)。
在本发明中，具有口腔活性的局部试剂指引入口腔中的试剂，在口腔中它对牙齿和/或口腔的其它区域发挥医药、卫生或美容作用。本发明的这些试剂为牙膏、漱剂和漱剂浓缩物。术语“口腔”指适合局部治疗的整个口腔和咽喉区域。
在德国，漱剂还用术语“漱口水”表示。但是，优选更专业的术语“漱剂”，因为本发明的漱剂基本上不含水。本发明的漱剂浓缩物通常在使用前由最终用户通过添加稀释剂(一般为水)配制成最后的漱剂。
在本发明中对氧化敏感物质没有特别限制。具体地，所述氧化敏感物质是类视黄醇、抗坏血酸基化合物、抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚、辅酶Q10、类黄酮和/或绿茶多酚。类黄酮是优选的；绿茶多酚是特别优选的。可以提及的抗坏血酸基化合物尤其是抗坏血酸磷酸盐，例如以商标Stay-C出售的抗坏血酸磷酸盐，例如抗坏血酸磷酸钠(Stay-C50)。
理论上，类视黄醇组包括所有在口部试剂中使用的无害的类视黄醇，包括视黄醇及其酯，视黄醛，以及视黄酸及其酯。
视黄醇由以下结构表征 视黄醇(也称为抗干眼醇；[3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯-1-醇]和维生素A1是同义的，类似于衍生物维A-1-羧酸(维生素A酸，视黄酸，维甲酸)和它们的酯，或者维A-1-醛(维生素A醛)，它有时称为维生素A醇。
优选地，本发明的视黄醇酯具有以下结构 其中X优选为支化或非支化的具有1-25个碳原子的烷酰基或烯酰基(alkenoyl)残基。优选地，选择视黄醇棕榈酸酯(＝棕榈酸视黄酯)作为视黄醇酯。
视黄醛由下面的结构表征
视黄醛[维生素A1醛，3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯醛]在其所有的反式结构中是最稳定的。视黄醛是由胡萝卜素的氧化裂解产生的。
视黄酸[维生素A酸，所有-反式-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸]由以下结构表征 可以任选存在酯基代替酸上氢原子，所述酯基优选为具有1-25个碳原子的烷基。
不仅上述反式-化合物，而且在一个或多个双键上具有顺式-构象的类似化合物也可用于本发明。如果上述化合物能够表现旋光性，则两个独立的对映体或非对映异构体及其任意混合物，尤其是外消旋混合物可用于本发明。
在本发明中，抗坏血酸特别为具有以下结构式的L-抗坏血酸{(R)-5-[(S)-1，2-二羟乙基]-3，4-二羟基-5-H-呋喃-2-酮，维生素C} 它很好地溶解在水中，很好地溶解在醇中，不溶于醚、石油醚、氯仿、苯，以及脂肪和脂肪油中。也包括抗坏血酸的其它立体化学形式。
抗坏血酸基化合物优选表示脂肪酸的抗坏血酸酯，尤其优选棕榈酸抗坏血酸酯。在较窄意义内的抗坏血酸基化合物尤其是具有以下通用结构的抗坏血酸酯
其中，R可以是具有多达25个碳原子的有支化或非支化的烷基。
本发明也包括抗坏血酸基糖苷，尤其是以下结构的坏血酸基糖苷，具体为抗坏血酸基-2-糖苷 具有较窄定义的抗坏血酸基化合物也是抗坏血酸磷酸盐，尤其优选分别为为抗坏血酸的抗坏血酸基-2-磷酸盐，且分别为其碱金属盐、碱土金属盐和锌盐以及这些阳离子的混合盐。
上式表示脱去三个质子的磷酸抗坏血酸盐，但在本发明含义内，其它去质子阶段的盐也是有利的。
优选钠盐、镁盐和锌盐，例如磷酸抗坏血酸钠。
黄酮或类黄酮是广为人知的并常常用于化妆品和皮肤应用中。此时，可以具体参考WO 00/74641，从中可以查阅其它细节。
黄酮及其衍生物(常通称为“黄酮类”)的特征在于具有以下基本结构(标记了取代位置)
在自然界中还发现的一些更重要的黄酮类列于下表中
在自然界，发现的黄酮类一般为苷化的形式。
可以用于本发明的其它类黄酮是二氢黄酮(flavonone)
3-羟基黄酮
噢哢(aurone) 和异黄酮 在本发明含义内的氧化敏感物质还是具有以下结构通式的类黄酮 其中Z1至Z7独立地选自H、OH、烷氧基和羟基烷氧基，其中烷氧基和羟基烷氧基可以是支化或非支化的且具有1-18个碳原子，Gly选自单糖苷和低聚糖苷基团，具有以下结构通式的类黄酮 其中Z1至Z6独立地选自H、OH、烷氧基和羟基烷氧基，其中烷氧基和羟基烷氧基可以是支化或非支化的且包括1-8个碳原子，Gly选自单糖苷和低聚糖苷基团，
具有以下结构通式的类黄酮 其中Z1至Z6如上定义，且Gly1，Gly2和Gly3独立地为单糖苷或低聚糖苷基团，具有以下结构的黄酮糖苷(flavone glycoside) 例如，具有以下结构 其中Z1至Z7，Gly1，Gly2和Gly3如上定义。
Gly2和Gly3分别可以单独或一起被氢原子饱和。
优选Gly，Gly1，Gly2和Gly3独立地选自己糖基，尤其是鼠李糖基和葡糖基。但是，也可以使用其它己糖基，例如allosyl、阿卓糖基、半乳糖基、古洛糖基、艾杜糖基、甘露糖基和塔罗糖基或戊糖基。
Z1至Z7优选独立地选自H、OH、甲氧基、乙氧基和2-羟基乙氧基。
特别提到α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基杨梅苷、α-葡糖基异栎素和α-葡糖基栎素。
类黄酮的实例为α-葡糖基芸香苷、柚苷(柚皮苷，柚皮素-7-鼠李葡糖苷(naringenin-7-rhamnoglucosid))、橘皮苷(3’，5，7-三羟基-4’-甲氧基二氢黄酮-7-芦丁糖苷，hesperidoside，橘皮素-7-O-芦丁糖苷)，芸香苷(3，3’，4’，5，7-戊羟基黄酮-3-芦丁糖苷，栎精-3-芦丁糖苷，槐果碱，芸香苷(birutan)，芦丁(rutabion)，taurutin，芸香苷路通(phytomelin)，路丁(melin))，曲克芦丁(3，5-二羟基-3’，4’，7-三(2-羟基乙氧基)-黄酮-3-(6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷))，羟乙芦丁(monoxerutin)(3，3’，4’5-四羟基-7-(2-羟基乙氧基)-黄酮-3-(6-O-(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷))，二氢洋槐黄素(3，3’，4’，5’，7-五羟基二氢黄酮)，黄杉素(3，3’，4’，5，7-五羟基二氢黄酮)，圣草酚-7-葡糖苷(3’，4’，5，7-四羟基二氢黄酮-7-葡糖苷)，二氢黄酮马里苷(3’，4’，7，8-四羟基-二氢黄酮-7-葡糖苷)和异栎素(3，3’，4’，5，7-五羟基二氢黄酮-3-(β-D-吡喃葡萄糖苷)。
在本发明含义内的另一种氧化敏感物质是3，4’，5-菧三酚，一种在植物中发现的茋衍生物。
但是，最优选地，本发明的氧化敏感物质是一种或多种绿茶多酚，它们在现有技术的牙膏、漱剂和漱剂浓缩物中显示出特别显著的氧化变色作用，使得这些产品在商业上没有吸引力。
在下文中，本发明将基于特别优选的绿茶多酚进行实质性说明，但这些说明类似地适用于其它上述氧化敏感物质。
当本发明的构架内提到“绿茶多酚”时，指的是在绿茶中存在的多酚化合物，它们可以通过萃取和任选其它分离技术例如特别是层析分离技术以常规方式从绿茶中回收。在绿茶中存在的多酚中，化合物(-)-表没食子儿茶精-3-酸盐(EGCG)是最重要的多酚化合物，它也是以最大数量比率存在的。
其它存在于绿茶中的多酚化合物也是熟练技术人员十分熟悉的。可以提到以下化合物 没食子酸 没食子儿茶精GC 没食子儿茶精-3-酸盐GCG
儿茶精-3-酸盐CG (-)-表没食子儿茶精EGC 儿茶精CAT (-)-表儿茶精-3-酸盐ECG
(-)-表儿茶精EC当绿茶多酚为旋光物质时，提及该物质就是提及每种单一立体异构体，特别是每种旋光对映体(优选自然界发现的旋光对映体)，以及其任意混合物，尤其是外消旋物。
根据本发明，术语“绿茶多酚”包括所有存在于绿茶中的多酚，特别是上面提到的化合物，尤其是化合物(-)表没食子儿茶精-3-酸盐。绿茶多酚可以用通常的方式从绿茶中回收，例如通过用热水提取绿茶叶，由此获得提取物，该提取物的40％包含多酚和表1中列出的典型成分。这基于以下公开文献，即Ballentine D.A.等人的The NetherlandsCrit Rev Food Sci Nutr.1997Dec；37(8)693-704，该文献通过引用包括在本文中。
成分多酚级分(％干物质)黄酮醇(包括，例如，EGCG) 25.0黄酮醇和黄酮醇糖苷3.0酚酸和epsides 5.0其它多酚 3.0咖啡因3.0可可碱0.2残余成分氨基酸4.0有机酸0.5单糖 4.0多糖 13.0纤维素7.0蛋白质15.0木质素6.0
脂质 3.0叶绿素和其它颜料 0.5灰分 5.0挥发成分 0.1提取物的绿茶多酚或黄酮组成如下，例如mg/100mg干燥茶叶比率(％)EGCG(表没食子儿茶精酸盐) 13.37 73.99EGC(表没食子儿茶精) 0.442.43ECG(表儿茶精酸盐)2.9116.10EC(表儿茶精) 0.553.04C(儿茶精)0.020.11GCG(没食子儿茶精酸盐)0.261.44GA(没食子酸) 0.522.89根据本发明，甚至上述绿茶的含水提取物任选在进一步浓缩以减少水含量之后也可以用于制备本发明的产品。然而，优选在最大可能的程度下分离残余成分，使得仅仅使用绿茶多酚。优选所用提取物任选在层析纯化之后的绿茶多酚(特别是上面单独列出的绿茶多酚)含量至少为30％，更优选至少为50％，进一步优选至少为70％，尤其至少为80％，例如至少为90％，最优选至少为95％，每种情况中给出的值为干物质的％。特别优选地，使用经过层析纯化的产物，甚至更优选纯化的产物具有最高可能增加的表没食子儿茶精酸盐量，例如基于绿茶多酚的总量高达80％或更多，优选高达90％或更多，每种情况中给出的值为干物质的％。特别优选地，表没食子儿茶精酸盐用作本发明中的绿茶多酚。它被纯化至最高可能的程度且仅含有少量的其它绿茶多酚(5％或更少，优选3％或更少，更优选2％或更少)，每种情况给出的值为干物质的％。
可以以本身公知的方法进行含水的绿茶提取物的层析纯化，例如在“Separation of individual catechins from green tea using silica gel columnchromatography and HPLC”，Journal of Food Lipids(2003)，10(2)，165-177.CODENJFFLES ISSN1065-7258中描述的方法。还参考EP-A 1077211、EP-A 1103550、US-A 6,210,679、WO-A 97/30597和WO-A95/18540，这些公开物披露了绿茶提取物的类似作用(work-up)，通过引用将这些文献包括在本文中。虽然可以使用未进行层析纯化的含水的绿茶提取物，但所述的绿茶多酚的含水提取物经常包含变成褐色的绿茶多酚的降解产物，这会使本发明的试剂变色成淡褐色。在个别情况下变色不太强是可以接受的，因为该变色在本发明的试剂存储期间不会显著增加。但是，使用纯化的绿茶提取物，特别是使用由上述层析分离出的多酚级分可以避免这一问题，由此获得的具有口腔活性的局部试剂具有特别吸引人的色彩。
对本发明试剂中的绿茶多酚的量没有特别限制。通常，氧化敏感物质的含量，特别是绿茶多酚的含量可以为0.01wt.-％至10wt.-％，优选为0.05-8wt.-％，例如0.1-5wt.-％，各自基于本发明试剂的总重量。还优选氧化敏感物质，特别是绿茶多酚，而且包括抗坏血酸及其衍生物，类视黄醇(尤其视黄醇)，以及同样包括视黄基衍生物，例如棕榈酸视黄酯，3，4’，5-菧三酚和辅酶Q10的量为0.01-5wt.-％，尤其为0.01-3wt.-％，例如0.01-2wt.-％。
含有各自基于试剂总重量为0.01-10wt.-％，更优选为0.05-8wt.-％，且特别为0.1-5wt.-％表没食子儿茶精-3-酸盐的牙膏、漱剂和漱剂浓缩物是本发明特别优选的。
尽管在具有口腔活性的局部试剂中通常使用大量的水，因为水是具有生理相容性的优异载体，但对于本发明，试剂中含有不高于试剂总重量7.5wt.-％的水是至关重要的，因为否则在存储时将发生氧化敏感物质的分解和绿茶多酚的变色，产生试剂不可接受的褐色变色，特别当这些试剂是牙膏、漱剂或漱剂浓缩物时。牙膏、漱剂或漱剂浓缩物中的水含量通常更高。例如，DE-A 42 37 500描述的牙膏的水含量远高于30wt.-％。WO 02/02096还从口腔制剂的水含量5-70wt.-％开始，在作为实施例披露的试剂的制备中添加高于6.5％的游离水，使得和结合至辅料和添加剂的水一起，总水量总是大于8％。
本发明试剂的水含量优选不大于6.5wt.-％，更优选不大于4.8wt.-％，最优选不大于1.9wt.-％，各自基于试剂的总重量。除非另外指出或对于有经验的技术人员是显而易见的，本发明申请中给出的任何水含量是由公知的Karl Fischer法测定的水含量。根据Karl Fischer测定水含量，例如在“KarlFischer TitrationDetermination of Water(Chemical Laboratory Practice/Anleitungen für die chemische Laboratoriumspraxis)，Vol.20，Eugene Scholz，Springer Verlag，1984”中有描述。
通过本发明，令人吃惊地发现，特别地，用作制备本发明试剂的载体的水(游离水)尤其影响氧化敏感物质尤其是绿茶多酚的稳定性，而结合在辅料和添加剂的水对稳定性的影响不严重。因此当混合本发明的试剂时，优选使用的游离水少于2wt.-％，更优选为1.5wt.-％或更少，进一步优选为1.0wt.-％或更少，更进一步优选为0.5wt.-％或更少。最优选，根本不使用游离水。根据本发明，“游离水”指以液体形式存在的不吸附结合的水或在固体物质例如硅胶、山梨醇或二氧化钛上以结晶水的形式存在的水。在本发明的试剂中存在的游离水的量来自制备时用作载体的水的量。
根据本发明，还吃惊地发现，在许多情况下，如果对可能影响氧化敏感物质特别是绿茶多酚稳定性的这些试剂的成分进行酸化调节，即用以酸性方式反应的试剂处理，可以进一步提高氧化敏感物质特别是绿茶多酚在具有口腔活性的试剂的稳定性。如果尽管本发明的试剂的水含量低，但仍发生本发明物质的分解，尤其是绿茶多酚的分解造成的变色，则可以通过几种常规实验来确定试剂的哪些添加剂促进了该分解。然后可以对这些添加剂进行酸化调节，该酸化调节会改进添加剂的相容性并进一步降低本发明试剂的不稳定性，尤其是绿茶多酚分解引起的变色。那些不仅和绿茶多酚而且和其它氧化敏感物质特别不相容的氧化敏感物质通常是以碱性方式反应的化合物，即在含水悬浮液或溶液中产生的pH值大于7的化合物。
在牙膏中尤其经常使用这样的碱性添加剂。特别是，常常存在于牙膏中的二氧化硅类擦洗剂可有助于氧化敏感物质尤其是绿茶多酚分解为具有褐色变色或褐色变色作用的降解产物。
因此，如果对这些常用于牙膏中的但与氧化敏感物质特别是绿茶多酚不相容的添加剂，例如碱性擦洗剂，尤其是二氧化硅类擦洗剂(例如硅胶或钙类试剂)进行酸化调节步骤，即用以酸性方式反应的化合物处理(添加以酸性方式反应的化合物至不相容添加剂)，则在本发明中氧化敏感物质的分解，尤其是绿茶多酚的变色以最大程度降低。本发明的牙膏优选含有碱性擦洗剂，尤其是基于二氧化硅或二氧化铝(aluminium dioxide)的擦洗剂，例如硅胶或氢氧化铝，含量优选为10-30wt.-％，更优选为10-20wt.-％。
和本发明有关的“以酸性方式反应的化合物”是在1％溶液或悬浮液中提供小于7.0的pH值的所有化合物，更优选pH值为6.0或更低，进一步优选pH值为5.0或更低，特别是4.0或更低。可以用柠檬酸，例如50％柠檬酸进行适当的酸化调节。可以在单独的步骤中进行调节，所述碱性化合物例如二氧化硅类擦洗剂在第一步骤用以酸性方式反应的化合物处理，然后添加至本发明的试剂中。或者，可以在配制本发明试剂时进行。这是优选的并在实施例中进行了说明。因此，本发明的试剂优选含有以酸性方式反应的化合物，例如柠檬酸。
以酸性方式反应的化合物在本发明的试剂中，特别是本发明的牙膏中的存在量优选为0.05-5％，尤其为0.1-3％。
本发明的具有口腔活性的局部试剂例如是牙膏，其是所有牙齿护理的中心和基础且因此常常含有氧化敏感物质，或者分别是最适合施用绿茶多酚的多种活性功效的平台。在牙齿护理中另一种重要的产品形式是漱剂。除了抗菌作用外，由于它们的除臭作用而特别普及。在此绿茶多酚再次具有双重作用。因此，本发明具有口腔活性的局部试剂是牙膏、漱剂或漱剂浓缩物。
本发明具有口腔活性的局部试剂可以是药物、美容产品或卫生产品。本发明的牙膏、漱剂和漱剂浓缩物的美容成分和添加剂是有经验的技术人员已知的且描述在相关的标准出版物中，例如“Formulierungstechnik”(制剂技术(formulation techniques))，H.Mollet，A.Grubenmann，Wiley VCH 2000中。本发明的试剂可以特别含有其它活性成分，例如抗菌活性成分如具有抗菌活性的天然产物的其它提取物。本发明的试剂中其它可行的添加剂是常规防龋剂，例如磷酸盐(酯)、焦磷酸盐(酯)、聚磷酸盐(酯)、膦酸盐(酯)，聚膦酸盐(酯)，及其混合物。为了制备本发明的试剂，还可以使用通常用于此目的的聚丙烯酸盐(酯)或聚羧酸盐(酯)，聚环氧琥珀酸盐(酯)，乙二胺四乙酸，次氨基三乙酸和类似物；预防牙积石或牙斑的试剂；能够释放氟离子的试剂，例如氟化钠、氟化钾、氟化锡、氟化铵及其混合物；脱敏剂和去痛剂，例如氯化锶、硝酸钾；天然产物活性成分的提取物和非甾体抗炎剂；控制口臭的试剂，例如通常的抗微生物剂，如三氯苯氧氯酚、邻苯二甲酸和邻苯二甲酸盐，chlorohexidin，氨己嘧啶，血根碱，氯化苯甲烃铵，水杨基苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，氯化十六烷基嘧啶，氯化N-十四烷基吡啶，氯化十四烷癸基-4-乙基吡啶，octenifin，地莫匹醇，辛哌醇(octapenol)和其它哌啶衍生物；nicin制剂；释放锌或锡离子的试剂；抗生素，例如力百汀，阿莫西林，四环素，脱氧土霉素，米诺环素和甲硝唑及水杨酸甲酯；以及它们的金属阳离子和混合物。例如，在WO 02/092028中可以发现对具有口腔活性的局部试剂中常规添加剂的精彩概论，通过引用将该文献并入本文。
本发明的牙膏还可以含有常规的擦亮材料(或擦洗剂)例如二氧化硅、二氧化铝、磷酸盐及其混合物，例如二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、磷酸三钙、氢氧化铝、硅胶等。也可以加入钙作为擦洗剂；在实际应用中，特别使用研磨的或沉淀的钙。还可以使用聚乙烯细粉末作为擦洗剂，例如粒径＜10μm的细粉末，如BASF，Ludwigshafen，Germany提供的。牙膏中还可以含有其它常规添加剂，例如阴离子、两性、两性离子、阳离子或非离子表面活性剂，或它们的混合物，抗氧化剂，改变牙齿颜色的试剂，尤其是增白牙齿的试剂，矿物质，维生素和营养素，增甜剂，保湿剂，充填剂，增稠剂，碱金属碳酸氢盐，缓冲剂，着色剂，调味剂等。在该方面再次参考WO 92/092028。
此外，本发明的试剂将含有至少一种载体材料。根据本发明，特别优选的用于牙膏的优选载体是甘油，但也可以使用现有技术公知的其它非水性载体例如丙二醇和聚甘油。漱剂浓缩物或漱剂可以分别在醇(乙醇)或无醇的基础上制备。无醇漱剂浓缩物具有的优势在于它们可以被儿童使用而无任何风险。含有醇的漱剂浓缩物，例如可以基于甘油乙醇混合物制备。用于无醇漱剂浓缩物的合适载体材料为甘油、丙二醇和聚甘油。
本发明产品的制备是以本身与现有技术已知方法类似的方法进行的，该方法例如在WO 02/092028中有描述，其通过引用将其并入本文。
以下实施例说明本发明。
实施例1由以下成分(所有量以％w/w计)制备牙膏A)甘油(无水)ad 100表没食子儿茶精酸盐(EGCG)0.10Texapon N70(十二烷基硫酸钠) 1.42氟化钠 0.22糖精钠 0.10
Carbopol 981(卡波姆) 0.70Syloblanc 81(硅胶)10.00Syloblanc 82(硅胶)10.00B)柠檬酸 0.45水(Aqua)0.30100.00首先在室温下伴随缓慢搅拌按次序混合A下列出的所有物质。持续搅拌直到获得均匀的浆状物。在室温下伴随缓慢搅拌在单独的容器中混合B下列出的材料并在室温下加至上述均匀的浆状物中。重新开始搅拌直到获得均匀的浆状物。所述均匀的浆状物适合作牙膏且含有0.1wt.-％的表没食子儿茶精酸盐。根据Karl Fischer，总的水含量为4.7％。
比较例1为了比较，制备含有0.1wt.-％表没食子酸儿茶精酸盐且具有以下成分(以％w/w计量)的牙膏水 ad 100甘油 20.00表没食子儿茶精酸盐(EGCG) 0.10Texapon N70(十二烷基硫酸钠)1.42氟化钠 0.22糖精钠 0.10Carbopol 981(卡波姆) 1.40Syloblanc 81(硅胶) 10.00Syloblanc 82(硅胶)10.00100.00首先在室温下伴随缓慢搅拌按次序混合A下列出的所有物质。持续搅拌直到获得均匀的浆状物。根据Karl Fischer，总的水含量为59％。
测试实施例1将实施例1和比较例1得到的两种牙膏在室温(25℃)下存放八周并独立地在5℃下存放八周。然后通过色度计评估颜色。根据Roderick McDonald的“Colour Physics for Industry”，Society of Dyers & Colourists，March 1997中描述的CIE 1976L×a×b“色空间(Colorspace)”评估进行该色度评估。依照ΔE＝[(L-L0)2+(a-a0)2+(b-b0)2]1/2，由所谓的色空间得出数值ΔE，其中L表示亮度，正值“a”指红色，负值“a”指绿色，正值“b”指黄色，而负值“b”指蓝色。用Minolta分光光度计CM-3600d进行颜色测量。
图1示出了结果比较。图中显示即使在5℃，本发明的牙膏也比水基的比较产品的变色程度小得多。在室温下差异变得尤其明显。即使在室温，本发明的牙膏也比仅在5℃下存放后的比较产品更加稳定。比较例的水基牙膏在室温存放8星期后变色使得该牙膏不再适合于商业用途。相反，本发明的牙膏仅仅表现出略微变色，不影响它的商业开发。
图1的VB代表比较例的牙膏，EM为本发明的牙膏。ΔE表示“色空间”评估值。
实施例2通过在室温下伴随缓慢搅拌混合糖精钠和甘油，由以下成分制备漱剂浓缩物(所有量以％w/w计)A)甘油ad 100糖精钠1.80B)表没食子儿茶精酸盐(EGCG)2.50醇(乙醇) 62.50丙二醇5.00100.00在单独的容器中，在室温下将表没食子儿茶精酸盐溶解在乙醇中。在室温下伴随缓慢搅拌加入丙二醇。将成分B)的混合物加入成分A)的混合物中。获得含有2.5％表没食子儿茶精酸盐的基于醇/甘油的漱剂浓缩物。根据Karl Fischer，总的水含量小于0.5％。
比较例2通过在室温下将糖精钠溶解在水中并加入甘油而制备比较漱剂浓缩物，该比较漱剂浓缩物含有现有技术中常规的水并包括以下成分(以％w/w计量)。
A)水 ad 100甘油 5.00糖精钠1.80
B)表没食子儿茶精酸盐(EGCG)2.50醇(乙醇)62.50100.00在单独的容器中，在室温下将表没食子儿茶精酸盐溶解在乙醇中，并将成分B)和成分A)混合。根据Karl Fischer，总的水含量小于29％。
测试实施例2将实施例2和比较例2得到的两种漱剂浓缩物在室温下存放三个月并独立地在5℃下存放三个月。然后如测试实施例1描述的进行色度测试；结果示于图2。尽管对于5℃下的比较产品，漱剂浓缩物的变色仍然可以接受，但在室温存放三个月之后比较产品的变色程度如此之高以至于不适合商业用途。在本发明的漱剂中也发现有些变色，但是相比比较产品的变色要轻得多。
图2中，VB代表比较例的漱剂浓缩物，EM为实施例2的漱剂浓缩物。ΔE表示“色空间”评估值。
实施例3通过在室温下伴随缓慢搅拌混合糖精钠和甘油而制备具有以下成分的漱剂浓缩物(以％w/w计量)。
A)甘油 ad 100糖精钠 1.80B)表没食子儿茶精酸盐(EGCG) 2.50C)香料油(薄荷450-150 Düllberg) 2.50丙二醇30.00100.00然后加入表没食子儿茶精酸盐并搅拌，直到表没食子儿茶精酸盐完全溶解。在单独的容器中，在室温下混合成分C)，然后将其加入A)和B)的混合物中。获得含有2.5％表没食子儿茶精酸盐的无醇漱剂浓缩物。根据KarlFischer，总的水含量小于0.5％。
实施例4-17以本身已知的方法由下表中列出的组分制备牙膏。所述牙膏在不同的温度下存放，并在两周和三个月之后用常规方法测量氧化敏感物质的含量。结果也列在下面的表中。根据Karl Fischer，所有牙膏中总的水含量小于0.5％。
4.含有抗坏血酸的牙膏
5.含有抗坏血酸磷酸钠(Stay-C50)的牙膏
6.含有视黄醇的牙膏
7.含有棕榈酸视黄酯的牙膏
8.含有3，4’，5-菧三酚的牙膏
9.预防牙斑的牙膏
10.含有黄酮的牙膏
11.含有黄酮醇的牙膏
12.含有5，7-二羟黄酮(chrisin)的牙膏
13.含有高良姜精的牙膏
14.含有5，7，4’-三羟基黄酮的牙膏
15.含有非瑟酮的牙膏
16.含有五羟黄酮的牙膏
17.含有辅酶Q10的牙膏
权利要求
1.具有口腔活性的局部试剂，为牙膏、漱剂或漱剂浓缩物形式，其包含一种或多种氧化敏感物质，其特征在于所述试剂的水含量根据KarlFischer为7.5wt.-％或更低。
2.权利要求1的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于氧化敏感物质选自类视黄醇、抗坏血酸基化合物、抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚、类黄酮和/或绿茶多酚。
3.权利要求2的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂含有一种或多种绿茶多酚。
4.权利要求3的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂含有一种或多种基于试剂重量为0.01-10wt.-％的绿茶多酚。
5.权利要求3或4的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂含有表没食子儿茶精酸盐。
6.权利要求3-5中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂含有绿茶的提取物。
7.权利要求1-6中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂的水含量根据Karl Fischer为4.8wt.％或更低。
8.权利要求7的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂的水含量根据Karl Fischer为3wt.％或更低。
9.权利要求1-8中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂为牙膏。
10.权利要求9的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述牙膏具有以碱性方式反应的擦洗成分，优选为基于二氧化硅或钙的擦洗成分。
11.权利要求9的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述牙膏含有聚乙烯细粉末作为擦洗成分。
12.权利要求1-8中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂是漱剂或漱剂浓缩物。
13.权利要求1-12中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于所述试剂还含有以酸性方式反应的化合物。
14.权利要求13的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于以酸性方式反应的化合物为柠檬酸。
15.权利要求1-14中任一项的具有口腔活性的局部试剂，其特征在于向其中添加少于2wt.％的游离水。
16.氧化敏感物质在制备用于口腔和/或牙齿的局部治疗的牙膏、漱剂或漱剂浓缩物中的用途，该牙膏、漱剂或漱剂浓缩物的水含量根据KarlFischer为7.5wt.％或更低。
17.权利要求16的用途，其特征在于所述试剂意图用于预防和/或治疗龋齿、牙龈炎和/或口臭。
18.权利要求16的用途，其特征在于所述试剂意图用于预防和/或治疗口腔中的炎症性过程。
19.权利要求18的用途，其特征在于所述口腔中的炎症性过程是牙周变性。
20.权利要求16的用途，其特征在于所述试剂是用于预防和/或治疗口腔生物组织中的氧化应激状态的试剂。
21.权利要求16-20中任一项的用途，氧化敏感物质选自类视黄醇、抗坏血酸基化合物、抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚、类黄酮和/或绿茶多酚。
22.权利要求21的用途，氧化敏感物质为一种或多种绿茶多酚。
23.用于稳定具有口腔活性的局部试剂中的氧化敏感物质的方法，所述局部试剂选自牙膏、漱剂或漱剂浓缩物，其特征在于将所述试剂的水含量根据Karl Fischer调节至7.5wt-％或更低。
24.权利要求23的方法，其特征在于将氧化敏感物质与以酸性方式反应的化合物配制在一起。
25.权利要求23或24的方法，其特征在于氧化敏感物质选自类视黄醇、抗坏血酸基化合物、抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚、类黄酮和/或绿茶多酚。
26.权利要求25的方法，其特征在于氧化敏感物质是一种或多种绿茶多酚，且所述方法减轻具有口腔活性的局部试剂中的绿茶多酚的变色。
27.用于制备具有口腔活性的局部试剂的方法，该局部试剂选自牙膏、漱剂和漱剂浓缩物，其中氧化敏感物质与常用的载体和添加剂混合，其特征在于使用少于2wt.-％的水作为载体。
28.权利要求27的方法，其特征在于使用1.5wt.-％或更少的水作为载体。
29.权利要求27或28的方法，其特征在于氧化敏感物质选自类视黄醇、抗坏血酸基化合物、抗坏血酸、3，4’，5-菧三酚、类黄酮和/或绿茶多酚。
30.权利要求29的方法，其特征在于氧化敏感物质为一种或多种绿茶多酚。
31.具有口腔活性的局部试剂，其选自由权利要求27-30中任一项的方法获得的牙膏、漱剂和漱剂浓缩物。
全文摘要
本发明涉及含有一种或多种氧化敏感物质的具有口腔活性的试剂，所述试剂为牙膏、漱剂或漱剂浓缩物的形式，其特征在于所述试剂的水含量根据Karl Fischer为7.5wt.－％或更低。
文档编号A61K8/49GK1849107SQ200480025953
公开日2006年10月18日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月9日
发明者于尔根·H·沃尔哈特, 科尼利亚·鲁蒂, 菲利普·E·梅兰, 克里斯廷·塞克, 霍斯特·韦斯坦菲尔德 申请人:Dsm Ip资产公司