专利名称：延长的三阶段避孕法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于经期女性的延长的周期口服避孕方案。更具体的，本发明涉及包含孕激素和雌激素的延长的多阶段口服避孕法。
背景技术：
组合孕激素和雌激素的多阶段口服避孕方案在本领域已知。典型地，给予这些组合型产品以在月经周期期间增加或降低一种或两种组分的剂量。具体的三阶段、或三期、组合型口服避孕方案由Ortho-McNeil Pharmaceuticals，Inc.在商标ORTHO TRI-CYCLEN LO下供应市场。在该方案的第一阶段，含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.180mg炔诺肟酯(NGM)的片剂被给予7天。随后是第二阶段，其中含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.215mg炔诺肟酯的片剂被给予7天。在该方案的第三阶段，含25μg乙炔雌二醇(EE)和0.250mg炔诺肟酯的片剂被给予7天。所述三阶段完成以后，给予安慰剂7天允许撤退出血。因此，该方案在标准28天周期中被施用，以模拟自然月经周期，预期月经在每个连续21天的激素施用期间之后发生。
延长的避孕激素施用(本文也称为“连续施用”)，其中在传统21天激素施用周期之后没有无激素间隔期，这在希望推迟或阻止撤退出血的女性中间是常见实践。这经常是为了方便，例如，在度假期间或运动员参赛期间阻止撤退出血。除了推迟撤退出血的方便以外，跳过周期性施用的无激素或安慰剂间隔期，减少很多月经相关症状，与周期中其它时间比较，这些症状更经常在无激素间隔期间发生。这些症状包括头痛、骨盆痛、乳腺触痛、水肿(bloating)和肿胀(swelling)。
延长的施用口服避孕激素的方案已经证明既具有良好耐受性也可有效防止怀孕和减少给定的延长激素施用过程中经历的撤退出血周期数。延长使用口服避孕药的多数研究已经检查了单阶段方案，然而对寻求三阶段口服避孕药作为延长方案缺少关注。本领域技术人员已经合理推测，升高和降低三阶段模型中使用的孕激素水平将导致不期望的出血，这将使该模型不能被使用口服避孕药的女性接受。与迄今为止指导现有技术的该推理相反，本发明提供安全和有效的延长的三阶段口服避孕方案，该方案将实现可接受的周期控制。
发明内容
本发明提供延长的三阶段口服避孕方案，其中包括向育龄雌性施用雌激素和孕激素的组合至少42个连续天。随后是4-8天的无激素期以允许撤退出血。一旦无激素期完成，重新启动延长的激素施用。避孕有效的日剂量的雌激素和孕激素被施用顺序的至少21天的至少两个周期，总计至少42个连续施用激素天。雌激素剂量在每个周期保持保持恒定；然而，孕激素剂量在每个周期的三个阶段或期间中增加。
优选地，在每个周期，雌激素以相当于23-28μg乙炔雌二醇(EE)的日剂量被施用。因此，例如，如果施用顺序的两个21天周期以便总计连续42天施用激素，在整个42天期间每日施用相当于23-28μg乙炔雌二醇的量。已经提到，在每个周期的三个阶段中孕激素的剂量增加。第一阶段中，施用相当于0.03-0.25mg炔诺肟酯(NGM)的孕激素日剂量。随后是第二阶段，其中施用0.1-0.35mg炔诺肟酯的孕激素日剂量。第三阶段中，施用相当于0.15-0.50mg炔诺肟酯的孕激素日剂量。因此，在顺序的两个21天周期总计施用42天激素的情况下，提供两个这种三阶段孕激素剂量方案。
每个周期中孕激素施用的三个阶段可以是相同或不同的长度。因此，在本发明的一个实施方案中，在5-8天的第一阶段中施用相当于0.03-0.25mg炔诺肟酯(NGM)的孕激素日剂量。随后是7-11天的第二阶段，其中施用0.1-0.35mg炔诺肟酯的孕激素日剂量。在3-7天的第三阶段中施用相当于0.15-0.50mg炔诺肟酯的孕激素日剂量。因此，在顺序的两个21天周期总计施用42天激素的情况下，提供两个这种三阶段孕激素剂量方案。
在周期中孕激素施用阶段是等长的情况下，每个周期延伸至少21天并且是3的倍数。因此，本发明包括顺序的周期，其中每个周期延伸21天、24天、27天、30天等。周期中每个孕激素施用阶段通过将周期总天数除以3而确定。例如，如果每个周期是42天的长度，在每阶段14天的三阶段中施用孕激素。
在本发明特别优选的一个实施方案中，在顺序的四个21天周期总计84天的不间断的激素施用中施用雌激素和孕激素组合。在每个21天周期中施用日剂量25μg的乙炔雌二醇，并因此在全部84天激素施用期间也如此。提供顺序的四个三阶段孕激素施用的21天周期。每个周期包括每日施用0.180mg炔诺肟酯的包括7天的第一阶段，随后是每日施用0.215mg炔诺肟酯的包括7天的第二阶段，随后是施用0.250mg炔诺肟酯日剂量的包括7天的第三阶段。然后在84天中每21天重复这种服药时间表。因此，在激素施用的全部连续84天期间，提供四个三阶段炔诺肟酯周期。激素施用的84天时间之后是4-8天的无激素时间，以允许撤退出血，此后重新开始延长的激素施用。
图1举例说明实施例1所述研究的延长方案处理阶段期间突破出血和/或血斑日的平均数。
图2举例说明实施例1所述研究的第1到140天中具有出血和/或血斑的对象的百分率。
发明详述已经提到，多阶段口服避孕药还没有应用于延长的激素施用。在三阶段口服避孕药的具体情况下，本领域技术人员已经合理推测升高或降低三阶段模型中使用的孕激素水平将导致不期望的出血，从而使延长的三阶段方案不能被使用口服避孕药的女性接受。本发明基于这种推理，其中口服避孕药的周期控制的关键元素是雌激素的稳定剂量，而孕激素通过抑制排卵、使宫颈粘液增稠、和萎缩的子宫内膜而提供主要的避孕作用。
孕激素炔诺肟酯已经被广泛研究。它是一种对内膜孕酮受体具有高亲和力并具有低男化性能的孕激素，这由其相对缺乏雄激素受体结合性和对血清激素结合球蛋白(SHBG)水平的最小作用反映。在所属领域它也被称为“内膜保护性”孕激素，因为它与其它更致男化性的孕激素比较，在动物模型中内膜保持相对较厚和支持。在切除卵巢的大鼠中，炔诺肟酯维持妊娠以及孕酮。
在临床条件下，单阶段和三阶段含炔诺肟酯的口服避孕药之间没有观察到内膜厚度的差异。与其它口服避孕的孕激素如去氧孕烯和左炔诺孕酮相比，含炔诺肟酯的口服避孕药显示具有较少内膜抑制。基于这些特性，已经推测炔诺肟酯可能有助于女性增强的周期控制。
在组合25μg日剂量的乙炔雌二醇和炔诺肟酯的三阶段方案中，与提供35μg的日剂量乙炔雌二醇的单阶段法相比，优点是两倍更低的对乙炔雌二醇和炔诺肟酯的总暴露。除了提供周期控制以外，炔诺肟酯的药理曲线提供作为孕激素的其它益处，即，低致男化性和良好的代谢和凝血曲线。
因此，实施例I描述的单向(single-arm)研究用于测试出血曲线和患者对延长的三阶段口服避孕方案的满意度。研究确认这种方案不导致周期控制降低，即突破出血和血斑增加，其中在整个延长的激素施用期间，孕激素剂量被分成阶段，而乙炔雌二醇日剂量维持恒定于25μg。
实施例I研究设计概述这是一项开放标记(open-label)研究，用于评价ORTHO TRI-CYCLEN LO(可从Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc，Raritan，NJ获得)的传统方案之后，在延长方案中给予ORTHO TRI-CYCLEN LO的出血曲线。约50名女性对象被登记参加。所有对象接受ORTHOTRI-CYCLEN LO的传统方案两个28天周期。在传统方案处理阶段之后，所有对象接受ORTHO TRI-CYCLEN LO的延长方案处理阶段，它由用ORTHO TRI-CYCLEN LO处理84天组成。
由两个周期的ORTHO TRI-CYCLEN LO组成的传统方案处理阶段如下施用每日施用180μg NGM/25μg EE持续一周(7天)，随后是每日施用215μg NGM/25μg EE持续一周(7天)，随后是每日施用250μg NGM/25μg EE持续一周(7天)，随后是每日施用安慰剂持续一周(7天)。
传统方案处理阶段之后，研究对象接受按延长方案给予的ORTHOTRI-CYCLEN LO，延长方案具有如下定义每日施用180μgNGM/25μg EE持续一周(7天)，随后是每日施用215μg NGM/25μg EE持续一周(7天)，随后是每日施用250μg NGM/25μg EE持续一周(7天)。这种顺序再重复三次，共计84天。
延长方案处理阶段之后是一周(7天)无药期。
研究对象是18-45岁的女性，健康状况良好并且在月经初潮之后/绝经期之前。研究对象没有一般接受为类固醇激素治疗禁忌症的疾病病史或存在这种疾病。在给药前至多28天研究对象参加筛查，进行身体检查、妇科检查(包括乳腺检查)、医疗史、和生命体征检查。此外，在筛查中进行巴氏涂片，除非在之前6个月内已做巴氏涂片检查并没有显示发育异常或恶化的证据。满足本研究入选标准的对象在第二次访问时返回，这被安排在她们预期的下次月经之前至多7天(第7天到第1天，施用研究药物定义为第一天)。在这次访问时，检查研究对象的生命体征，进行妊娠测试(发生于施用第一剂药物之前不超过7天)，记录不良事件并分发研究药物和日记。指导研究对象在她们下次月经的第一天开始施用研究药物。在第2、3、4和5次访问时对所有研究对象进行尿妊娠测试。
研究对象在第50-56天之间返回进行第三次访问。重复所有第二次访问的程序。此外，研究对象接受所有四个28天dialpak(除去7个惰性药片)以及作为替代药物的备用dialpak。
研究对象在第88-94天之间回来进行第四次访问。重复所有第三次访问的程序。(如果必要，研究对象接受另一个备用dialpak。)最后的访问(第5次访问)发生于第141-147天之间。所有对象接受身体检查、妇科检查(包括乳腺检查)并测试生命体征。收集并分析所有未用的研究药物和研究对象日记。研究对象和负责的研究员(Principal Investigator)也完成总体评价。
在第三次访问和最后访问时给予研究对象处理满意度和生活质量问卷。
疗效评价向研究对象分发日记以记录出血数据。在她们的日记卡上记录使用的护垫、棉条和pantiliner数。
向研究对象给予SF12和MHI-5生活质量(QQL)确认问卷。SF12由12项组成，从中得出以下方面的评分身体机能、身体作用、身体疼痛、一般健康、生命力、社会机能、情感作用、精神健康。MHI-5由5项组成，从中得出一个方面——精神健康——的得分。也给予研究对象一个确认的处理满意度问卷，其中包括评价激素避孕方法在几个方面的满意度。
实施该研究的研究人员和每个研究对象提供对延长方案处理阶段的总体评价。研究人员和研究对象的最终评价的得分包括优、良、中或差。
疗效标准以下定义用于疗效标准评价出血阴道出血，需要每天至少一个护垫或棉条的卫生保护。
血斑阴道出血，不需要卫生保护(使用pantiliner是可接受的)。
出血日记录出血的日子。
血斑日单独记录血斑的日子。如果血斑和出血在同一天发生，出血是主要事件，该日应记录为出血日。
无出血日出血和血斑都没有记录的日子。
出血/血斑期由无出血日约束的一或多个连续出血或血斑日的任意组。
突破出血和/或血斑在施用研究药物的间隔期间的出血或血斑，既不是与前一周期的无药物出血或血斑连续，也不是没有中断地持续到无药物间隔期。
第1天研究药物的第一天。
主要疗效变量是在延长方案的84天内具体时间间隔的出血和/或血斑日数和出血日数。具体地说，感兴趣的终点是第3周和第4周、第6周和第7周、和第9周和第10周之间的出血/血斑比较。在这些周期间，研究对象将经历孕激素从最高剂量到最低剂量的下降。
安全性评价将在研究期间进行以下安全性评价，以测量ORTHO TRI-CYCLEN LO的安全性和耐受性
不良事件(AE)AE由研究对象(或适当时由研究对象的法律授权代表)在研究期间报告。
尿妊娠测试在施用第一剂研究药物之前不超过7天研究对象进行尿妊娠测试。第一次访问后，在每次访问时对研究对象进行尿妊娠测试。
在研究结束时持续的任何临床显著的异常继续跟踪直至清楚，或直至达到临床稳定的终点。
完成如果研究对象完成通过研究的第147天，则认为已经完成了研究。在完成延长方案处理阶段之前因任何原因退出研究的研究对象不被认为已经完成了研究。
研究结果图1举例说明延长方案处理阶段期间在连续周期之间的过渡时突破出血和/或血斑日的平均数。正是在这些过渡时发生孕激素剂量的最大变化，即炔诺肟酯从前一周期第三周的每天250μg降低到下一连续周期第一周的每天180μg。根据本领域技术人员的理解，在连续周期的过渡时将发生最显著量的出血和/或血斑。图1给出的数据意料之外的表明这不是事实。仅在延长方案处理阶段中从第一周期向第二周期过渡时发生突破出血和/或血斑日平均数的显著增加。在延长方案处理阶段中从第二向第三周期过渡期间、或从第三向第四周期过渡期间没有发生突破出血和/或血斑日平均数的显著增加。
图2举例说明对于研究的第1-140天具有出血和/或血斑的研究对象的百分率。图2的数据表明，发生于传统方案处理阶段施用的每个周期的第三周的、突破出血和/或血斑的大峰，在延长方案处理阶段施用的周期之间过渡期间并不存在。
权利要求
1.避孕方法，包括以下步骤连续至少42天向育龄女性施用雌激素和孕激素的组合，随后是4-8天的无激素期，所述雌激素和孕激素以避孕有效日剂量顺序施用至少两个周期，每个周期至少21天，其中雌激素剂量在每个周期保持恒定，而孕激素剂量在每个日周期的三个阶段中增加。
2.权利要求1的方法，其中对于每个周期，以相当于23-28μg乙炔雌二醇的日剂量施用雌激素，在第一阶段以相当于0.03-0.25mg炔诺肟酯的日剂量施用孕激素，随后是施用相当于0.1-0.35mg炔诺肟酯的日剂量的第二阶段，随后是施用相当于0.15-0.50mg炔诺肟酯的日剂量的第三阶段。
3.权利要求1的方法，其中每个阶段的长度相等。
4.权利要求2的方法，其中雌激素和孕激素在顺序的四个21天周期中总计施用84天不间断的雌激素和孕激素。
5.权利要求4的方法，其中对于每个21天周期，每天施用25μg乙炔雌二醇，和在第一阶段的7天中每天施用0.180mg炔诺肟酯，随后在第二阶段的7天中每天施用0.215mg炔诺肟酯，随后在第三阶段的7天中每天施用0.250mg炔诺肟酯。
全文摘要
公开了延长的三阶段口服避孕方案。根据所公开的方案，雌激素和孕激素的组合被连续施用至少42天，随后是4－8天的无激素期。避孕有效的日剂量的雌激素和孕激素被施用至少两个周期，每个周期至少21天，其中雌激素剂量在每个周期保持恒定而孕激素剂量在每个周期的三个阶段增加。
文档编号A61P15/18GK1863537SQ200480028912
公开日2006年11月15日 申请日期2004年9月30日 优先权日2003年10月1日
发明者K·D·拉瓜迪亚 申请人:詹森药业有限公司