治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物的制作方法

专利名称：治疗糖尿病和脂质紊乱的色原烷羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗和控制非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)和其相关血管疾病以及肥胖和脂质紊乱的3-色原烷羧酸(3-chromancarboxylic acid)衍生物，其药学上可接受的盐和前药。
背景技术：
糖尿病指由于各种原因的机体内环境稳定功能紊乱而致血浆葡萄糖水平维持在高于正常范围(禁食状态下＞126mg/dl)的疾病，或高血糖症。仅在美国，6.2％的人(1700万)患有糖尿病，导致发生许多与大血管和微血管疾病有关的并发症如冠心病、中风、高血压、神经病变变、肾病、视网膜病变。美国糖尿病协会的研究发现，患有糖尿病的成人心脏病和中风的死亡率要高2-4倍。每年有12,000-24,000人由于糖尿病失明，30,000的人由于糖尿病失去下肢。控制血糖水平可显著降低糖尿病相关发病率和并发症。
存在两种类型的糖尿病。I型糖尿病指由于β细胞的破坏体内不能产生胰岛素，II型糖尿病指由于体内胰岛素耐受性增加不能充分利用胰岛素。90％以上的糖尿病患者是II糖尿病。
给予磺酰脲类药物如格列本脲和格列美脲可刺激胰β细胞产生更多的胰岛素，而补偿胰岛素耐受。长期使用这些胰岛素促分泌剂可导致最终β细胞的耗竭并最终诱导更大的耐受。这些药物的另一个副作用是由于暂时的胰岛素过量导致的急性低血糖症。
双胍类如二甲双胍和苯乙双胍在一定程度上可增加胰岛素敏感性，但已报道有乳酸酸中毒、恶心、腹泻等副作用。
TZD(噻唑烷二酮)类药物是近期推出市场的药物。已知其可通过刺激PPARγ增加胰岛素敏感性。PPARγ(过氧化物酶体增殖剂激活的受体γ)是涉及能量储存和利用的脂肪细胞分化和基因调节的关键受体。已报道TZD可显著增加胰岛素敏感性并避免低血糖的发生，但TZD类一些药物具有严重的肝毒性问题，2000年曲格列酮(Rezulin)已退出美国市场。目前，研究者们正在积极探寻非TZD类的药物，以避免与噻唑烷二酮官能团有关的潜在肝毒性。
据报道PPARα涉及脂肪酸的β氧化。已知PPARα的配基如氯贝丁酯和非诺贝特可显著降低甘油三酯和LDL。由于许多糖尿病患者伴随患有肥胖、血脂障碍、动脉粥样硬化和高水平的LDL而加重并发症，已作出努力发现了PPARα和PPARγ双重激动剂，它们能校正血糖异常和血脂障碍。例子有JTT-501(H.Shinkai等，Drugs Future，1999，24)，2-甲基-2{4-[2-(5-甲基-2-芳基唑-4-基)乙氧基]苯氧基}丙酸(Dawn A.Brooks等，J.Med.Chem.，2001，44，2061-4)和3-[4-(2-咔唑-9-基-乙氧基)-苯基]-2-乙氧基-丙酸(P.Sauerberg等，J.Med.Chem.，2001，44，2061-4)。
本发明涉及的通式I化合物的总体结构，一类不属于PPARα和PPARγ类典型结构的新化合物，可有效降低血糖、胰岛素和脂肪酸。通式I总体结构的化合物有可能成为一类具有优点超过现有药物和候选物质的新型药物。
发明概述本发明涉及通式I代表的新型色原烷-3-羧酸及其衍生物，或其药学上可接受的盐和前药； 通式I式中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4、R5、R6、R7、m、n、W、Y及其手性物的特征如下所述。本发明还包括含有有效量的通式I化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的药物组合物。本发明在本领域领先，因为提供了一类新的药物活性化合物，用于治疗、控制和预防糖尿病及其相关代谢疾病。
生物学试验中，通式I的化合物在db/db和ob/ob小鼠中显示能显著降低葡萄糖、胰岛素、游离脂肪酸水平，因而预计在人体中将产生类似效果，而可用于治疗、控制和预防糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、血管炎症及其相关疾病。
附图简要说明

图1说明在100nM胰岛素存在下，本发明化合物(50μM)对2-脱氧-D-葡萄糖摄取的影响。
图2说明在100nM胰岛素存在下，浓度为0-100μM范围内的本发明化合物以剂量依赖性方式对2-脱氧-D-葡萄糖摄取的影响。
图3说明在存在0.1-1,000nM胰岛素时，50μM本发明化合物能以剂量依赖性方式影响2-脱氧-D-葡萄糖的摄取。
发明详述 通式I此类上述化合物不包含许多抗糖尿病化合物中所见到的1，3-噻唑烷二酮部分和α-烷氧基/芳氧基乙酸结构。然而，它们在ob/ob和db/db小鼠中却具有强效降低葡萄糖的作用。它们也显示优良的脂肪酸降低作用。这些化合物非常有希望用于治疗和控制糖尿病及其相关疾病如高血糖症、神经病变、肾病、视网膜病变、肥胖和高脂血症或其相关疾病如动脉粥样硬化、炎症。本发明包括具有通式I的结构的化合物及其药学上可接受的盐、在药学上可接受的运载体中的通式I的化合物的混合物以及这些化合物的前药。
在通式I中，R1、R1’、R2、R3和R3’独立地选自H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基、-Ar和卤素，其中，烷基、链烯基和链炔基是直链或支链的且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代；Ar选自芳基、杂芳基和苯并杂环，其中芳基、杂芳基和苯并杂环各自任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代卤素、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基，-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb，其中各个基团中，每个烷基、链烯基和链炔基是直链或分支直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代；x选自1或2，芳基是碳环6-10元单芳环或双芳环系统，杂芳基是环的周边具有1-4个独立地选自N、S、O的杂原子的5或6元饱和或部分饱和的单环杂环，其中N任选地是NRa，S任选地是SO或SO2，苯并杂环包含饱和、部分饱和或芳香的5或6元杂环以及苯环，其中所述杂环包含1-3个位于环周边的独立地选自O、S和N的杂原子，其中N任选地是NRa，S任选地是SO或SO2；Ra和Rb独立地选自H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、卤素和苯基，其中各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代，其中，卤素选自氟、氯、溴和碘；m和n独立地选自0或1-6的整数；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基、-OH、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、-C(O)OC1-5烷基、-C(O)OC2-5链烯基、-C(O)OC2-5链炔基、Ar、-OAr、-C(O)Ar、-C3-8环烷基、-OC3-8环烷基、SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOxAr和-CONRaRb，各个基团中，每个烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-5个卤原子和/或(b)1-2个独立地选自直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基的基团取代；Y选自-O、-CRaRb、-NRa、-SO和-SO2，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、卤素和苯基，各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代；R6和R7独立地选自H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基和Ar，各个基团中，烷基，链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-5个卤原子和/或(b)1-2个独立地选自直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基的基团取代，和Ar选自芳基、杂芳基和苯并杂环，其中芳基、杂芳基和苯并杂环各自任选地被1-5个独立地选自卤素、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3独立地选自(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代，Ra和Rb如上所述，X选自1-2的整数；和W选自-ORa、-NRaRb、-NRaSO2Rb，其中，Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基和芳基，各个基团中，烷基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代。
本发明C3构型的化合物包括(S)、(R)或(S)/(R)混合物。优选地，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5独立地选自H、Cl、Br、F、-OC1-4和C1-4烷基，其中所述烷基为直链或支链且任选地被1-3个卤素取代。更优选地，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氢。
下面将叙述通式I包含的基团的定义。
术语“烷基”表示具有1-7个碳原子的直链或支链烃，除非另有说明，包括甲基、乙基、正丙基、伯丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘；较优选的卤素是氟和氯。
术语“链烯基”表示碳链中包含至少一个碳-碳双键，可以是直链或支链或它们的组合。链烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异戊二烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基等。
术语“链炔基”表示碳链中包含一个碳-碳三键，可以是直链或支链或它们的组合。链炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基等。
术语“芳基”表示只含有碳环的单或双环芳香环。这里具有取代基的芳基是6-10元单芳环或双芳环系统。芳基的例子包括苯基和萘基，以及茚满基、茚基和四氢萘基。最优选苯基。该术语也用于描述与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基。
术语“杂环”表示含有至少一个选自N、S和O杂原子的完全或部分饱和的单环或多环系统，除非另有说明，所述环各自具有3-10原子。与杂环基团稠合的芳基的例子包括2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基等。杂环的例子包括四氢呋喃、哌嗪、四氢吡喃和吗啉。
术语“杂芳基”表示环周边含有1-4个选自N、O和S的杂原子(包括SO和SO2)的单、双或三环芳环，每个环包含5-6个原子。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基(trazinyl)、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基。二苯呋喃等。
术语“组合物”意指了包含活性成分和用作运载体的惰性成分的产品，以及通过两种或多种成分的组合、复合或聚合，或通过一种或多种成分的解离，或通过一种或多种成分的其它类型的反应，直接或间接制备的产品。因此，本发明组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的运载体所制备的任何组合物。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒性碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。无机碱产生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌等盐。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。药学上可接受的有机无毒性碱产生的盐包括伯、仲、叔胺盐，取代的胺包括天然来源取代胺如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱等。若本发明化合物为碱性，可由药学上可接受的无毒性酸，包括无机和有机酸来制备盐。这些酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、盐酸、氢溴酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕榈酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
如本文所用，应理解通式I所表示的化合物也包括药学上可接受的盐。
合成方法在一个实施例中，本发明化合物的制备如下如方案1所述，从2-羟基-4-苄氧基苯甲醛开始合成色原烷-3-羧酸部分。
方案1 在碳酸钾存在下，155℃在NMP中进行环化，接着氢化，得到7-羟基-色原烷-3-羧酸叔丁酯。通过Mitsunobu反应或Williamson酯合成，使7-羟基-色原烷-3-羧酸丁酯偶联于多种“左”手侧的分子。
然后，叔丁基脱保护，得到羧酸(1)，这些酸可进一步修饰成相应的酰胺或磺酰胺化合物。将羧基官能团转化成甲磺酰酯，接着用氰化物亲核置换甲磺酰酯，水解，得到单羧酸(14)。
这些化合物可有效降低葡萄糖和游离脂肪酸。并且，在ITT(胰岛素耐受试验)和OGTT(口服胰岛素耐受试验)中，这些化合物能明显降低胰岛素和葡萄糖的量(AUC)，这是通常采用胰岛素增敏化合物时观察到的现象。预计这些化合物可有效治疗和控制人体中的非胰岛素依赖性糖尿病及其相关并发症如肾病、神经病变和视网膜病变(NIDDM)，以及治疗和控制肥胖及其相关疾病如高脂血症、血脂障碍、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化。
代谢产物-前药本发明也包括标题化合物的活性代谢产物。前药是在给予患者时或给予患者后，可转化为标题化合物的化合物，它们也包含在本发明活性化合物的范围内。本发明羧酸前药的非限制性例子是羧酸酯，例如直链或支链的C1-C6酯，或具有在给予患者后使其更容易水解的官能度的酯。并且，也包括伯胺和仲胺等的酰胺及各种取代的酰胺。
给药和剂量范围可采用任何合适的给药途径，给予哺乳动物，尤其是人，有效量的本发明化合物。例如，可采用口服、直肠、局部、胃肠外、眼内、肺部、鼻腔等给药形式。剂型包括片剂、含片、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选地，口服给予通式I的化合物。
采用的活性成分的有效剂量可不同，取决于所用的具体化合物、给药模式、治疗的疾病和所治疗疾病的严重性。本领域技术人员可容易地确定该剂量。在用通式I的化合物治疗或预防糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它疾病时，当本发明化合物以日剂量约0.1mg-100mg/kg患者体重给予，优选以单次日剂量给予或分剂量2-6次/天，或以缓释形式给予时，通常可得到满意的结果。对于较大的哺乳动物，总的日剂量约为1mg-1g，优选约1-50mg。对于70kg的成人，总的日剂量通常约为7mg-350mg。可调节该剂量方案以提供最佳的治疗效果。
药物组合物本发明的另一方面提供包含通式I的化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。通式I的化合物，其盐和/或其前药可按常规药物制备技术，将其作为活性成分与药学上可接受的运载体混合，以多种形式给药如口服、鼻腔、胃肠外和上述其它形式。所述运载体可根据剂型而不同，选自多种运载体如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂、甜味剂等。运载体还包括用于硬胶囊和软胶囊片剂的淀粉、蔗糖、纤维素、粘合剂等，以及用于混悬剂的水、醇、甘油、纤维素、油等。
组合疗法通式I的化合物可与能进一步提高最适药物性质的其它药物联用。组合疗法可进一步提高对前述目标疾病的效力，或治疗覆盖更广泛的症状，或降低毒性，或增强药物动力学性质。优选的作用是提高治疗和控制疾病和糖尿病伴随并发症的效力。可与通式I的化合物联合给予，分别给予或在同一药物组合物中给予的其它活性成分的例子包括但不限于
(a)胰岛素增敏剂(i)诸如二甲双胍和苯乙双胍等的双胍类，(ii)诸如吡格列酮，罗格列酮和恩格列酮等的PPARγ激动剂，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，和(iv)二肽基肽酶IV抑制剂；(b)胰岛素或胰岛素类似物；(c)诸如甲苯磺丁脲和格列本脲等的磺脲类；(d)α-糖苷酶抑制剂；(e)诸如HMG-CoA还原酶抑制剂等的胆固醇降低药物；(f)诸如芬氟拉明和右芬氟拉明等的减肥化合物；(g)诸如MBX-102等的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；和(h)诸如奥利司他等的脂酶抑制剂优选给予有效量的通式I的化合物和有效量的诸如包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和利伐他汀等他汀类药物的HMG-CoA还原酶抑制剂，以治疗、预防或控制哺乳动物患者动脉粥样硬化。
本发明还包括包含上述化合物和药学上可接受的运载体的药物组合物。
提供下面的实施例，包括制备本发明化合物的方法，以阐明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。本发明的范围由所附权利要求书限定。
实施例实施例1-14提供了本发明化合物的具体实施例，表1中列出了这些化合物的名称及其结构。
表1本发明化合物的具体实施例
实施例1制备7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备具有以下通式的7-(苄氧基)-2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯 在搅拌的4-苄氧基-2-羟基苯甲醛(11.41g，50mmol)的NMP(30ml)溶液中，加入K2CO3(13.0g，100mmol)，N2下加热至155℃。将丙烯酸叔丁酯(36.5ml，250mmol)分成4份(10、10、10和6.5ml)。先将10ml加入到反应混合液中，155℃加热。2小时后加入剩余部分，将该反应混合液共加热8小时。将反应混合液冷却至室温，加入水(150ml)。用150ml醚萃取产物。用水洗涤醚层2次，干燥。用50％己烷稀释醚层，通过硅胶填料(长3英尺，直径4英尺)。用50％醚/己烷混合物冲洗硅胶柱，蒸发溶剂，得到淡黄色固体的产物(13g，77％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，5H)，7.06(d，1H)，6.57(d，1H)，6.50(s，1H)，5.07(s，2H)，4.95(s，2H)，1.48(s，9H)。
步骤B制备具有以下通式的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯 在氢化反应瓶中，将7-(苄氧基)2H-色原烯-3-羧酸叔丁酯(13g)溶解在乙酸乙酯(15ml)和甲醇(5ml)中。加入Pd-C(10％)(1g)，反应混合液氢化过夜(H2，70psi，RT)。反应完全后，滤去催化剂，用100ml乙酸乙酯洗涤。蒸发溶剂，用柱色谱和乙酸乙酯己烷混合液纯化粗品，得到6g纯的产物(2个步骤总产率为48.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.95(d，1H)，6.42(d，1H)，6.35(s，1H)，4.63(s，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，2.96-2.86(m，3H)，1.49(s，9H)。
质量m/z251.2(M+H)步骤C制备具有以下通式的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯 在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(2.5g，10mmol)的CH3CN(20ml)溶液中，加入K2CO3(4.1g)和2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)乙基甲磺酸酯(3.7g)，反应混合液回流加热过夜。将反应混合液冷却至室温，用100ml二乙醚稀释。稀释的溶液通过硅胶填料，用更多的醚洗硅胶。将醚溶液蒸发至干，用硅胶色谱纯化，分离白色固体产物(2.8g，64.3％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.45-7.43(m，3H)，6.94(d，1H)，6.48(d，1H)，6.40(s，1H)，4.41(t，2H)，4.20(t，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.00-2.92(m，SH)，2.93(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤D制备7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸将7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯(5.2g，11.95mmol)溶解在25ml甲酸溶液中，60℃加热12小时。真空泵除去甲酸，加入醚(25ml)并加热10分钟。将所得悬浮液冷却至-20℃持续1小时，过滤。用20ml二乙醚洗涤固体产物，干燥，得到白色粉末的化合物7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(3.8g，84％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03-8.00(m，2H)，7.99-7.48(m，3H)，6.98(d，1H)，6.50(d，1H)，6.41(s，1H)，4.42(d，1H)，4.22-4.12(m，3H)，3.60-3.20(brs，1H)，3.09-3.02(m，5H)，2.43(s，3H)。
质量m/z380.1(M+H)实施例2制备7-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(500mg，2mmol)、三苯膦(786.8mg，3mmol)和2-(5-甲基-2-(4-苯基)苯基-1，3-唑-4-基)乙醇(672mg，2.4mmol)的甲苯(10ml)溶液中，氮气下，10分钟的时间内，缓慢用氮杂二羧酸二乙酯(372.4mg，3mmol)处理。完全加入后，将反应混合液在60℃加热8小时。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作为流动相，硅胶柱色谱法纯化残留物，得到产物(550mg，35％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，2H)，7.71-7.65(m，4H)，7.49-7.37(m，3H)，6.96(t，1H)，6.43(d，1H)，6.35(s，1H)，4.42(d，1H)，4.22(t，2H)，4.04(t，1H)，3.02-2.90(m，5H)，2.42(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤B将上述步骤得到的叔丁酯(250mg，0.48mmol)溶解在HCO2H(5ml)中，40℃加热7小时。真空泵除去溶剂，用制备型HPLC纯化残留物(190mg，87％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(brs，1H)，8.10(d，2H)，7.75(d，2H)，7.67(d，2H)，7.53-7.43(m，4H)，6.97(d，1H)，6.43(d，1H)，6.39(s，1H)，4.39(d，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.12-2.99(m，5H)，2.48(s，3H)。
质量m/z456.1(M+H)实施例3制备7-2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基)-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基)-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmol)、三苯膦(864mg，3.3mmol)和2-(5-甲基-2-(4-氟)苯基-1，3-唑-4-基)乙醇(752mg，3.3mmol)的甲苯(10ml)溶液中，氮气下，10分钟的时间内，缓慢用氮杂二羧酸二乙酯(574.5mg，3.3mmol)处理。完全加入后，将反应混合液在60℃加热17小时。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作为流动相，硅胶柱色谱法纯化残留物，得到产物(510mg，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.96(m，2H)，7.15(d，2H)，6.97(d，1H)，6.48(d，1H)，6.41(s，1H)，4.40(d，1H)，4.20(t，2H)，4.04(t，1H)，2.99-2.88(m，5H)，2.39(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤B将上述步骤得到的叔丁酯(250mg，0.55mmol)溶解在HCO2H(5ml)中，40℃加热6小时。真空泵除去溶剂，用制备型HPLC纯化残留物(197mg，90％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.01-7.97(m，2H)，7.14(t，2H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，6.43(s，1H)，4.41(d，1H)，4.21-4.11(m，3H)，3.06-2.95(m，5H)，2.39(s，3H)。
质量m/z398.2(M+H)实施例4制备7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯将2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙基甲磺酸酯(947mg，3.3mmol)、7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmol)和碳酸钾(1.24g，9mmol)混合在CH3CN中，N2下回流过夜。反应完全后(TLC)，将反应混合液冷却至室温，用30ml二乙醚稀释，通过小型硅胶柱。用100ml醚洗涤硅胶柱，蒸发醚溶剂，得到产物，用乙酸乙酯和己烷作为流动相，硅胶柱色谱法纯化(699mg，53％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.39(t，1H)，7.11(d，1H)，6.96(d，1H)，6.47(d，1H)，6.40(s，1H)，4.40(d，1H)，4.21-4.16(m，3H)，4.04(t，1H)，298-2.93(m，5H)，2.38(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤B制备7-[2-(5-甲基-2-噻吩-2-基-1，3-唑-4-基)乙氧基]色原烷-3-羧酸用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(400mg，0.9mmol)转化为游离酸(320mg，91％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.74(d，1H)，7.61(d，1H)，7.18(d，1H)，6.99(d，1H)，6.45(d，1H)6.33(s，1H)，4.30(d，1H)，4.14-4.05(m，3H)，2.95-2.85(m，5H)，2.34(s，3H)。
质量m/z386.2(M+H)实施例5
制备7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，3mmo1)、三苯膦(1.1g，4.5mmol)和2，5-二苯基-(1，3-唑-4-基)乙醇(946mg，3.6mmol)的甲苯溶液中(15ml)，氮气下，10分钟的时间内，缓慢用氮杂二羧酸二乙酯(783mg，4.5mmol)处理。完全加入后，将反应混合液在60℃加热19小时。真空除去甲苯，用20％乙酸乙酯和己烷作为流动相，硅胶柱色谱法纯化残留物，得到产物(450mg，29.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，2H)，7.82(d，2H)，7.53-7.36(m，6H)，6.97(d，1H)，6.48(d，1H)，6.43(s，1H)，4.41-4.4＝32(m，3H)，4.03(t，1H)，3.31(t，2H)，2.96-2.86(m，3H)，1.48(s，9H)。
步骤B制备7-[2，5-二苯基-4-唑基]乙氧基]色原烷-3-羧酸用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(300mg，0.58mmol)转化为游离酸(210mg，81％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.81(d，2H)，7.52-7.36(m，6H)，6.97(d，1H)，6.51(d，1H)，6.45(s，1H)，4.44-4.35(m，3H)，4.17(t，1H)，3.32(t，2H)，3.06-2.96(m，3H)。
质量(m/z)442.2(M+H)实施例6制备7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-唑(103.5mg，0.5mmol)和碳酸钾(138.4mg，1mmol)溶液中，加入7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(125mg，0.5mmol)，室温下将该反应混合液搅拌48小时。加入水(50ml)，用25ml二乙醚萃取沉淀物。用水(125ml)洗涤醚层2次，干燥。蒸发溶剂，得到淡黄色胶状产物(150mg，36％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.54(s，3H)，7.02(d，1H)，6.55(d，1H)，6.48(s，1H)，5.04(s，2H)，4.41(d，1H)o4.40(t，1H)，3.02-2.80(m，3H)，2.50(s，3H)。
步骤B制备7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(100mg，0.24mmol)转化为游离酸(76mg，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，2H)，7.48-7.47(m，3H)，7.02(d，1H)，6.60(d，1H)，6.52(s，1H)，4.96(s，2H)，4.43(d，1H)，3.99(t，1H)，3.80-3.50(brs，1H)，3.08-2.80(m，3H)，2.47(s，3H)。
质量m/z366.0(M+H)实施例7制备7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(250mg，1mmol)的CH3CN(10ml)溶液中，加入K2CO3(414mg)和3-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)丙氧基甲磺酸酯(325mg)，将该反应混合液加热回流过夜。将反应混合液冷却至室温，用30mL二乙醚稀释。稀释的溶液通过硅胶填料，用更多的醚洗涤硅胶。将醚溶液蒸发至干，硅胶柱色谱法纯化。分离得到白色固体产物(397mg，88％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.55(t，2H)，6.98(d，1H)，6.46(d，1H)，6.37(s，1H)，4.40(d，1H)，4.06(t，1H)，3.93(t，2H)，2.96-2.85(m，5H)，2.37(s，3H)，2.20-2.12(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤B制备7-[3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)丙氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(100mg，0.22mmol)转化为游离酸(89mg，100％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.44(t，3H)，6.98(d，1H)，6.51(d，1H)，6.41(s，1H)，4.42(d，1H)，4.15(t，1H)，3.95(t，2H)，3.07-3.03(m，3H)，2.71(t，2H)，2.71(s，3H)，2.14(p，2H)。
质量(m/z)394.2(M+H)实施例8制备7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]N-(苯基磺酰基)色原烷-3-羧酰胺 在搅拌的苯磺酰胺(760mg，5mmol)、二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol)和7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(379mg，1mmol)溶液中，加入二异丙基碳二亚胺(0.234ml，1.5mmol)，将反应混合液室温下在二氯甲烷(5ml)中搅拌过夜。除去CH2Cl2，将残留物溶解在丙酮(5ml)中，过滤。滤液直接用制备型LCMS纯化(189mg，36.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.84(brs，1H)，7.99-7.97(m，5H)，7.66-7.44(m，5H)，6.89(d，1H)，6.50(d，1H)，6.40(s，1H)，4.29-4.06(m，4H)，3.03-2.85(m，5H)，2.41(s，3H)。
质量m/z519.0(M+H)实施例9制备7-[(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]N-(甲基磺酰基)色原烷-3-羧酰胺
在搅拌的甲磺酰胺(475mg，5mmol)，二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol)和7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(379mg，1mmol)溶液中，加入二异丙基碳二亚胺(0.234ml，1.5mmol)，将该反应混合液在室温下二氯甲烷(5ml)中搅拌过夜。除去CH2Cl2，将残留物溶解在丙酮(5ml)中，过滤。滤液直接用制备型(260mg，57％)纯化。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.01(d，2H)，7.47(t，3H)，6.99(d，1H)，6.53(d，1H)，6.43(s，1H)，4.33-4.20(m，4H)，3.30(s，3H)，3.07-2.94(m，5H)，2.43(s，3H)质量m/z457.0(M+H)实施例10制备7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-羟基色原烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g，4.4mmol)的碳酸钾(1.1g，8mmol)溶液中，加入2-(4-溴代苯基)-4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-唑(1.14g，4mmol)，将该反应混合液在60℃下搅拌过夜。反应完全后，加入水(40ml)，用乙酸乙酯(60ml)萃取沉淀物。用50ml水洗涤有机层2次，干燥。溶液蒸发至干，得到棕色固体的产物(1.55g，77.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.59(d，2H)，7.00(d，1H)，6.54(d，1H)，6.51(s，1H)，4.94(s，2H)，4.42(d，1H)，4.07(t，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.45(s，3H)，1.49(s，9H)。
步骤B制备7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(500mg，1mmol)转化为游离酸(389mg，86％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.62(d，2H)，7.02(d，1H)，6.59(t，1H)，6.51(s，1H)，4.96(s，2H)，4.44(dd，1H)，4.12(t，1H)，3.32(brs，1H)，3.06-3.01(m，3H)，2.46(s，3H)。
质量m/z445.8(M+H)实施例11制备7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸 步骤A制备7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯在搅拌的7-[(2-(4-溴代苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲氧基]色原烷-3-羧酸叔丁酯(501mg，1mmol)、三苯膦(4.7mg，0.018mmol)、醋酸钯(II)(1.3mg，0.006mmol)和苯基硼酸(130mg，1.1mmol)的1-丙醇(3ml)溶液中，加入Na2CO3(137mg，1.3mmol)的1ml水溶液。N2下将该反应混合液回流4小时。反应完全后，除去水和丙醇，将残留物溶解在50ml乙酸乙酯中。用水(100ml)洗涤乙酸乙酯溶液，干燥。蒸发乙酸乙酯，得到黑色固体产物(400mg，80.4％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.72-7.66(m，4H)，7.50(t，1H)，7.42(d，1H)，7.02(d，1H)，6.60(d，1H)，6.53(s，1H)，4.97(s，1H)，4.44(t，1H)，4.08(t，1H)，2.95-2.91(m，3H)，2.47(s，3H)，1.42(s，9H)。
步骤B制备7-[(2-(4-苯基)-苯基)-5-甲基-1，3-唑-4-基]甲氧基]色原烷-3-羧酸用实施例1，步骤D所述方法，将上述步骤得到的叔丁酯(250mg，0.5mmol)转化为游离酸(170mg，77％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.03(d，2H)，7.84(d，1H)，7.75(d，2H)，7.53(t，3H)，7.42(d，1H)，7.03(d，1H)，6.56(d，1H)，6.48(s，1H)，4.94(s，2H)，4.30(s，1H)，4.11(t，1H)，3.03-2.89(m，3H)，2.46(s，3H)。
质量m/z442.2(M+H)。
实施例12制备7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸甲酯 将搅拌的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(189.5mg，0.5mmol)溶液悬浮在MeOH(10ml)中。5分钟内逐滴加入SOCl2(0.5ml)。将所得溶液搅拌过夜。蒸发MeOH，将产物溶解在CH2Cl2(25ml)中。用饱和NaHCO3(10ml)洗涤溶液，干燥，蒸发，得到淡黄色固体的甲酯(139mg，71％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.46(t，3H)，6.98(d，1H)，6.49(d，1H)，6.41(s，1H)，4.43(t，1H)，4.23-4.11(m，3H)，3.76(s，3H)，3.04-2.95(m，5H)，2.40(s，3H)。
质量m/z394.3(M+H)实施例13制备7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酰胺 将7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(189.5mg，0.5mmol)溶解在CH2Cl2(5ml)中，N2下加入亚硫酰氯(0.109ml，1.5mmol)。搅拌所得悬浮液直到所有的酸溶解(2小时)。旋转蒸发除去溶剂酸，将残留物溶解在5ml THF中。加入NH3(水溶液，35％，5ml)，搅拌4小时。蒸发THF后，残留物分配在水(10ml)和EtOAc(20ml)中。有机层用5ml饱和NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥。蒸发EtOAC，得到白色固体产物(160mg，85％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，2H)，7.63-7.46(m，3H)，6.96(d，1H)，6.49(d，1H)，6.42(s，1H)，5.77(brs，1H)，5.44(brs，1H)，4.38-4.14(m，4H)，3.10-2.81(m，5H)，2.07(s，3H)。
质量m/z379(M+H)实施例14制备{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-色原烷-3-基}-乙酸 步骤A制备{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]色原烷-3-基}乙腈 在搅拌的7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]色原烷-3-羧酸(908mg，2.40mmol，1.0当量)的THF溶液中，-5℃逐滴加入硼烷-THF(1M的THF溶液，2.63ml，1.1当量)。4小时后，室温下反应混合液中再加入硼烷-THF(1M in THF，2.63ml，1.1当量)，搅拌过夜。反应混合液中加入甲醇(2ml)，真空蒸发溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液，再用盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到醇(884mg)。
质量m/z366.0(M+H)将搅拌的醇溶液(140mg，0.38mmol，1.0当量)溶解在MC(10ml)中，5℃下加入三乙胺(0.08ml，0.58mmol，1.5eq)，再加入甲磺酰氯(0.036ml，0.46mmol，1.2当量)。室温下搅拌1小时后，用水(5ml)终止反应，用MC(20ml×2)萃取反应混合液。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗的甲磺酸酯(180mg)。
质量m/z444.0(M+H)将溶解在无水DMSO(5ml)中的甲磺酸酯(134mg，0.30mmol，1.0当量)与NaCN(103mg，7当量)混合，80℃搅拌3小时。用Et2O(50ml)稀释反应混合液，用盐水(50ml)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，真空浓缩。用柱色谱法纯化残留物(己烷∶EtOAc＝7∶3)，得到68mg(61％)产物。
质量m/z375(M+H)步骤B制备{{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-色原烷-3-基}-乙酸将搅拌的{7-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]色原烷-3-基}乙腈(68mg，0.18mmol，1.0当量)悬浮在3ml 10％NaOH溶液中，再加入NaOH(1g)。将该反应混合液回流过夜，用1N HCl酸化至pH＝5。用EtOAc萃取混合液，真空浓缩。用反相制备型液相色谱法(C-18柱，直径50mm×高150mm，CH3CN(0.1％TFA)10分钟内15-100％，25mL/分钟)纯化残留物。冻干含有羧酸化合物的组份，得到白色固体产物(9mg，23％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(m，2H)，7.45(d，2H)，6.90(d，1H)，6.40(m，4H)，4.35(m，3H)，3.90(m，1H)，3.00(m，3H)，2.50(m，7H)质量m/z394.1(M+H)实施例15生物学试验胰岛素耐受是II型糖尿病的基本病因。外周水平的胰岛素耐受状态可导致胰岛素利用受损，进一步与许多其它病理生理条件相关，例如上述高血糖症、高胰岛素血症、脂质紊乱、肥胖等。试验了通式I的化合物对葡萄糖的摄取(3T3-L1脂肪细胞)、血糖的降低(db/db)，口服葡萄糖耐受和胰岛素耐受(高脂饮食大鼠)的影响，如下所述。
a)葡萄糖转运试验接种3T3-L1成纤维细胞(American Type Culture Collection)，5％CO237℃下，在补充有10％FBS，10g/mL青霉素和链霉素的Dulbecco改良伊格尔氏培养基(DMEM；4,500mg/L葡萄糖，HyClone)中长至融合后培养2天。然后，用标准方法诱导脂肪细胞分化。48小时后，用补充有10％FBS的DMEM维持培养基代替分化培养基。每3天更换一次维持培养基，直到细胞用于实验。有或没有胰岛素的条件下，测定葡萄糖转运活性，可用Kletzien，RF等(1992)Molecular Pharmacology 41393-398改进的实验方案。简要地说，将分化的3T3-L1脂肪细胞与运载体(DMSO)、单用胰岛素(100nM)、单用试验化合物(50μM)以及胰岛素(100nM)+试验化合物(50μM)的组合孵育48小时。在化合物的存在下，每天换液两次。用2-脱氧-D-[1-3H]葡萄糖作为标记物，测定与每个化合物孵育90分钟后的葡萄糖摄取。50μM试验化合物和100nM胰岛素分别处理显示葡萄糖转运增加。然而，在100nM胰岛素存在下，加入50μM试验化合物可显著增加葡萄糖的转运活性，如图1所示，表明该化合物有协同作用。
表2通式I的化合物对分化的3T3-L1脂肪细胞的2-脱氧-D-葡萄糖摄取的影响。
*使用100nM的胰岛素及胰岛素对2-脱氧-D-葡萄糖摄取的影响小于4.0倍。
在一系列化合物中，用7-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基-乙氧基)-色原烷-3-羧酸(实施例1)获得了最佳结果之一。在100nM胰岛素存在下，该化合物在0-100μM范围内显示了剂量依赖性葡萄糖摄取(图2)。显然，实施例1的化合物本身不刺激3T3-L1脂肪细胞的基线葡萄糖摄取(对于0.1-100μM实施例1的化合物，此摄取为1,850-2,213cpm)，维持在类似于运载体对照的水平(1,841cpm)，显示该化合物的增敏活性。但在0.1-1,000nM胰岛素的存在下，实施例1的化合物(50μM)还以剂量依赖性方式提高了胰岛素的葡萄糖摄取(图3)，从而进一步评价该化合物在3T3-L1脂肪细胞中的胰岛素增敏作用。
b)血糖降低效力试验(db/db小鼠)本试验中使用的小鼠是由Jackson实验室(Bar Harbor，ME)提供的II型糖尿病标准模型。在标准实验室条件下，将雄性，8周龄db/db小鼠每六只一笼饲养在悬挂的金属丝底笼子中。小鼠可自由获得普通饲料(Purina RodentChow)和水。11-12周龄时，小鼠尾静脉取血用于组内葡萄糖匹配(n＝6/组)。然后，每组小鼠口服给予运载体(CMC)或通式I的化合物(30mg/kg/d)，持续7天。30mg/kg/d剂量的通式I的化合物以在0.5％CMC+0.2％吐温80中的水性混悬液的形式给予。制备新鲜的混悬液用于8天给药并保存在冰箱中。每天早晨口服灌胃给予此混悬液。对照组给予运载体(剂量10mL/kg)。在基线处、第4天和第8天给药后3小时，监测血糖浓度。将小鼠置于制动器上，从尾静脉缺口取血滴，作为血样。将该血滴置于葡萄糖测定仪的葡萄糖分析条带上，或用10μL血浆样品在YSI(Yellow Spring Instruments，OH)分析仪中测定血糖浓度(mg/dL)。结果表示为血糖浓度绝对值(mg/dL)和相对于运载体处理的对照组获得的下降百分比。试验采用血糖浓度高于300mg/dL的动物。得出与运载体处理动物相应样品相比具有统计学显著性(p＜0.05)。在第7天，小鼠禁食过夜18小时，尾静脉取血测定葡萄糖水平，然后给予试验化合物(30mg/kg/d)。2小时后，取血样，并口服给予小鼠10％葡萄糖水溶液(10ml/kg)，给药后15、30、60、90和120分钟监测血糖。离心血样，收集血浆样品，分析胰岛素、Tg和FFA。
表3在db/db小鼠中，通式I的化合物的血糖降低效力
看来实施例1和2的化合物在0.5％CMC运载体中不溶。然而，实施例1化合物的微乳可提高db/db小鼠(血糖降低)效力114％(8天，5mg/kg)(数据未示出)。
c)口服葡萄糖耐受试验在db/db小鼠和高脂(HF)大鼠中，给予30mg/kg/d实施例1和2的化合物9天后，进行了口服葡萄糖耐受试验(OGTT)。喂养高脂(HF)饮食(60％卡路里脂肪)6周，准备好Sprague-Dawley大鼠，用于OGTT和ITT研究。试验前，根据匹配的血糖水平将动物分组。结果如表4所示。
表4用实施例1和2的化合物治疗后，OGTT中葡萄糖水平的AUC
d)胰岛素耐受试验(ITT)以与OGTT试验动物相同方式准备好的HF大鼠中，进行胰岛素耐受试验(ITT)。试验当天，口服给予大鼠试验化合物(30mg/kg)，2小时后，给予大鼠胰岛素(0.25U/kg，i.p.)的0.1％BSA盐水溶液。给予后15、30、60、120分钟测定大鼠血糖。
表5实施例1化合物治疗后，ITT中葡萄糖水平的AUC
检测到实施例1和2的化合物在STZ大鼠中具有降低血糖作用，但其本身不能降低血糖(数据未示出)，进一步证实实施例1和2的化合物作为胰岛素增敏剂而不是作为胰岛素类似物起作用。
权利要求
1.具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐 通式I式中，R1、R1’、R2、R3和R3’独立地选自H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基、-Ar和卤素，其中，烷基、链烯基和链炔基是直链或支链的且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代；Ar选自芳基、杂芳基和苯并杂环，其中芳基、杂芳基和苯并杂环各自任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代卤素、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb，其中各个基团中，每个烷基、链烯基和链炔基是直链或分支直链或支链的且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，其任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，其任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代；x选自1或2，芳基是碳环6-10元单芳环或双芳环系统，杂芳基是环的周边具有1-4个独立地选自N、S、O的杂原子的5或6元饱和或部分饱和的单环杂环，其中N任选地是NRa，S任选地是SO或SO2，苯并杂环包含饱和、部分饱和或芳香性的5或6元杂环以及苯环，其中所述杂环包含1-3个位于环周边的独立地选自O、S和N的杂原子，其中N任选地是NRa，S任选地是SO或SO2；Ra和Rb独立地选自H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、卤素和苯基，其中各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的和-OC1-3烷基C1-5烷基的基团取代，其中，卤素选自氟、氯、溴和碘；m和n独立地选自0或1-6的整数；R4和R5独立地选自H、卤素、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基、-OH、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、-C(O)OC1-5烷基、-C(O)OC2-5链烯基、-C(O)OC2-5链炔基、Ar、-OAr、-C(O)Ar、-C3-8环烷基、-OC3-8环烷基、SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOxAr和-CONRaRb，各个基团中，每个烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-5个卤原子和/或(b)1-2个独立地选自直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基的基团；Y选自-O、-CRaRb、-NRa、-SO和-SO2，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-C(O)C1-5烷基、-C(O)C2-5链烯基、-C(O)C2-5链炔基、SO1-2C1-5烷基、SO1-2苯基、卤素和苯基，各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，其任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，其任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基基团取代；R6和R7独立地选自H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7链炔基和Ar，各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-5个卤原子和/或(b)1-2个独立地选自直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基的基团取代，和Ar选自芳基、杂芳基和苯并杂环，其中芳基、杂芳基和苯并杂环各自任选地被1-5个独立地选自卤素、C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、-OC1-5烷基、-OC2-5链烯基、-OC2-5链炔基、-SOxC1-5烷基、-SOxNRaRb、-SOx苯基、-C(O)C1-3烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，各个基团中，烷基、链烯基和链炔基为直链或分支的直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，其任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，其任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代，Ra和Rb如上所述，X选自1-2的整数；和W选自-ORa、-NRaRb、-NRaSO2Rb，其中，Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基和芳基，各个基团中，烷基为直链或支链且任选地被以下基团取代(a)1-7个卤原子和/或(b)1-3个独立地选自以下的基团(i)-OC1-3烷基，其任选地被1-5个卤原子取代，和(ii)苯基，其任选地被1-3个独立地选自卤素、含直链或支链且任选地被1-5个卤素取代的-OC1-3烷基和C1-5烷基的基团取代。
2.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，C3构型为(S)、(R)或(S)/(R)的混合。
3.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5独立地选自H、Cl、Br、F、-OC1-4和C1-4烷基，其中所述烷基为直链或支链且任选地被1-3个卤素取代。
4.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氢。
5.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，n是0、1或2。
6.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，Y是O或SO2。
7.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，m是1、2、3或4。
8.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，R6选自H、Me和Ph。
9.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中R7选自H、Me、Et、Ph、2-苯硫基、联苯基，其中所述Ph、苯硫基和联苯基被1-3个卤素取代。
10.如权利要求1所述的具有通式I的化合物，其中，哺乳动物患者给药期间或给药后的生理条件下可容易地除去W基团而产生羧基，其中所述W选自-ORa、-NRaRb，其中Ra和Rb是Me和Et。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，色原烷环C3位置处的立体化学构型是R。
12.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，色原烷环C3位置处的立体化学构型是S。
13.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，通式I的化合物选自以下结构
14.如权利要求13所述的化合物，其中，色原烷环C3位置处的立体化学构型是R。
15.如权利要求13所述的化合物，其中，色原烷环C3位置处的立体化学构型是S。
16.如权利要求13所述的化合物，其中，C3构型是(S)/(R)的混合。
17.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氢，R6是甲基，R7是苯基，m是2，n是0，W是-OH，色原烷环C3位置是R，如下式所示
18.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，R1、R1’、R2、R3、R3’、R4和R5都是氢，R6是甲基，R7是苯基，m是2，n是0，W是-OH，色原烷环C3位置是S，如下式所示
19.如权利要求13所述的化合物，其中，羧基以带有多种反离子的阴离子的形式存在，以使分子成为药学上可接受的盐，其中反离子选自Na、K、双胍、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
20.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1-10中任一项所述通式I的化合物或其前药以及药学上可接受的载体。
21.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求13-16中任一项所述的化合物或其前药以及药学上可接受的载体。
22.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求17-18中任一项所述的化合物或其前药以及药学上可接受的载体。
23.一种在需要治疗、控制或预防非胰岛素依赖性(II型)糖尿病的哺乳动物患者中治疗、控制或预防非胰岛素依赖性(II型)糖尿病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
24.一种在需要治疗、控制或预防高血糖症的哺乳动物患者中治疗、控制或预防高血糖症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
25.一种在需要治疗、控制或预防脂质紊乱、高脂血症或低HDL的哺乳动物患者中治疗、控制或预防脂质紊乱、高脂血症或低HDL的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
26.一种在需要治疗、控制或预防肥胖的哺乳动物患者中治疗、控制或预防肥胖的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
27.一种在需要治疗、控制或预防高胆固醇血症的哺乳动物患者中治疗、控制或预防高胆固醇血症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
28.一种在需要治疗、控制或预防高甘油三酯血症的哺乳动物患者中治疗、控制或预防高甘油三酯血症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
29.一种在需要治疗、控制或预防血脂障碍和/或低HDL胆固醇的哺乳动物患者中治疗、控制或预防血脂障碍和/或低HDL胆固醇的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
30.一种在需要治疗、控制或预防动脉粥样硬化的哺乳动物患者中治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
31.一种治疗、控制或预防一种或多种选自下组的疾病、紊乱或病症的方法(1)非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖症、(3)葡萄糖耐量降低、(4)胰岛素耐受性、(5)肥胖、(6)脂质紊乱、(7)血脂障碍、(8)高脂血脂、(9)高甘油三酯血症、(10)高胆固醇血症、(11)低HDL水平、(12)高LDL水平、(13)动脉粥样硬化、(14)视网膜病变、(15)神经病变、(16)肾病、(17)X综合征，以及包含胰岛素耐受性的其它疾病，所述方法包括给予有效量的权利要求1所述的化合物。
32.一种治疗、控制或预防一种或多种权利要求31所述的疾病、紊乱或病症的方法，所述疾病、紊乱或病症中包含胰岛素耐受性，所述方法包括给予有效量的权利要求1所述的化合物和有效量的一种或多种选自以下的化合物(a)胰岛素增敏剂，包括(i)诸如二甲双胍和苯乙双胍的双胍类，(ii)诸如吡格列酮、罗格列酮和恩格列酮的PPARγ激动剂，(iii)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，和(iv)二肽基肽酶IV抑制剂；(b)胰岛素或胰岛素类似物；(c)诸如甲苯磺丁脲和格列本脲的磺脲类；(d)α-糖苷酶抑制剂；(e)诸如HMG-CoA还原酶抑制剂的降胆固醇药物；(f)诸如芬氟拉明和右芬氟拉明的减肥化合物；(g)诸如MBX-102的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂；和(h)诸如奥利司他的脂酶抑制剂。
33.一种在需要治疗、预防或控制动脉粥样硬化的哺乳动物患者中治疗、预防或控制动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的权利要求1所述的化合物和有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类药物。
35.如权利要求33所述的方法，其中，所述他汀类药物选自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀和利伐他汀。
全文摘要
本发明涉及3－色原烷羧酸衍生物，其药学上可接受的盐及前药，用于治疗和控制非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)及其相关血管疾病以及肥胖和脂质紊乱。
文档编号A61K31/422GK1863799SQ200480028826
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年8月27日
发明者崔容汶, 新宪雨, P·伊兰库马拉, 金弘彧 申请人:Sk 株式会社