专利名称：作为抗糖尿病化合物的三唑β-咔啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的β-咔啉衍生物，其是生长激素抑制素受体亚型3 (SSTRiB)的选择性拮抗剂，其可用于治疗2型糖尿病以及常与该疾病有关的病症(包括高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱和高血压)。该化合物也可用于抑郁症和焦虑症的治疗。
背景技术：
糖尿病是由多个致病因素所引起的疾病，其特征为在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间服用葡萄糖之后血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。糖尿病有两种公认的形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素或者不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) 中，胰岛素仍然由胰腺中的胰岛细胞产生。患有2型糖尿病的患者对胰岛素在主要胰岛素敏感组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂质代谢的效果有抵抗性。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并且会有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)，这是因为他们通过分泌增加量的胰岛素来补偿降低的胰岛素效果(Polonsky，//^^；你μ. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl ^:S29-31, 2000年)。胰岛内的β细胞最初是通过增加胰岛素输出来对胰岛素抵抗进行补偿。胰岛素抵抗主要不是由减小量的胰岛素受体而是由胰岛素受体结合后缺陷(尚未完全了解)所引起。这种对胰岛素的反应性的缺乏导致了不充分的胰岛素介导的在肌肉中对葡萄糖的摄取、氧化和贮积的激活，以及不充分的胰岛素介导的在脂肪组织中对脂解作用的抑制以及在肝脏中对葡萄糖生成和分泌的抑制。最终，患者会由于不能适当地对胰岛素抵抗进行补偿而患上糖尿病。在人体中，由β细胞群中的不充分增加(或者实际下降)所导致的2型糖尿病发病，显然是由于与非糖尿病型胰岛素抵抗个体有关的β细胞凋亡增加而造成的(Butler等人，^ia知:102-110页，2003 年)。伴随糖尿病的持续的或未控制的高血糖症与发病率及致死率的增加和提前有关。 异常的血糖稳态常常直接或间接地与肥胖症、高血压及脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢和血液动力学疾病有关。患有2型糖尿的病患者发生大血管病变和微血管并发症(包括动脉粥样硬化、 冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病、和视网膜病变)的风险性显著增加。因此，有效地治疗控制血糖稳态、脂质代谢、肥胖症和高血压，在糖尿病的临床管理和治疗中是十分重要的。具有胰岛素抵抗的患者通常表现出数种症状，统称为X综合症或者代谢综合征。 根据一个广泛被采用的定义，患代谢综合征患者的特征为具有从以下5种症状中选出的3 种或更多种症状(1)腹部肥胖症、( 高甘油三酯血症、( 低水平的高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、(4)高血压和( 空腹血糖水平高，如果患者也患有糖尿病那么这些症状是在 2型糖尿病的范围特征内。在国家胆固醇教育方案专家小组关于成人高血胆固醇的检测、 评估和治疗第三次报告中(成人治疗专门小组III，或者ATP III) (Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III))中，就临床意义而言对这些症状中各自进行了定义，美国国立卫生研究院， 2001 年，NIH Publication No. 01-3670 ( National Institutes of Health, 2001，NIH Publication No. 01-3670)。患有代谢综合征的患者，不管他们是否患有糖尿病或者是否发展成为明显的糖尿病，发展成与2型糖尿病同时发生的大血管病变和微血管并发症(如动脉粥样硬化和冠心病)的风险性均会增加。现有数种2型糖尿病的有效治疗方法，但各方法均具有其自身的限制和潜在风险。体育锻炼及降低饮食中的热量摄入通常会显著改善糖尿病病情，并且是通常推荐的2 型糖尿病及与胰岛素抵抗有关的前期糖尿病的一线治疗方法。由于不易改变的久坐不动的生活方式及过多的摄食(尤其是含有大量脂肪和碳水化合物的食物)，因而此治疗方法的顺应性通常非常差。以往的药物治疗主要集中于三个病理生理学方面(1)肝脏葡萄糖生成(双胍类)、(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂)、(3)胰岛素分泌(磺酰脲类)；⑷肠降血糖素模拟物(GLP-I衍生物及类似物，如依森泰德(exenatide)和利拉鲁肽(Iuraglitide))； 以及( 肠降血糖素降解抑制剂(DPP-4抑制剂)。双胍类属于广泛用于治疗2型糖尿病的一类药物。苯乙双胍和二甲双胍是两个最有名的双胍类，并且确实在一定程度上缓解高血糖症。双胍类主要是通过抑制肝脏葡萄糖生成而发挥作用，也有人认为它们可适度提高胰岛素敏感性。双胍类可以用作单药治疗或者与其它抗糖尿病药物(如胰岛素或胰岛素促分泌素)联合用药，不增加发生低血糖症的风险。然而，苯乙双胍和二甲双胍可以引起乳酸性酸中毒、恶心/呕吐、和腹泻。二甲双胍的副作用的风险低于苯乙双胍，并且二甲双胍广泛用于2型糖尿病的治疗。格列酮类(glitazones)(例如，5_苄基噻唑烷_2，4_ 二酮类)是一类可以改善高血糖症和2型糖尿病的其它症状的化合物。目前市场销售的格列酮类(罗格列酮 (rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))是过氧化物酶增殖因子激活的受体(PPAR) Y亚型的激动剂。在数个2型糖尿病的动物模型中，该PPAR-γ激动剂可显著增加肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，因而导致在不发生低血糖症的情况下部分或完全纠正升高的血浆葡萄糖水平。PPAR-Y的激动作用被认为是在用格列酮类治疗的人类患者中所观察到的胰岛素敏感性改善的原因。目前正在开发新的PPAR激动剂。许多更新的PPAR化合物是PPAR α、γ和δ亚型中的一种或更多种的激动剂。目前市场上销售的PPAR-γ激动剂能够适度地降低血糖和血红蛋白A1C。目前市场上销售的化合物并不能很大程度地改善脂质代谢，并且实际上对血脂变化特征可能具有负面影响。因此，该PPAR化合物代表了糖尿病治疗中的一个重要进展。另一种广泛采用的药物治疗方法涉及胰岛素促分泌素的给药，如磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列吡嗪、和格列美脲)。这些药物通过刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素来增加胰岛素的血浆浓度。胰岛β细胞中的胰岛素分泌受到葡萄糖以及一系列代谢信号、 神经信号和激素信号的严格调控。葡萄糖通过其代谢产生ATP和其它信号分子来刺激胰岛素的产生和分泌，但是其它细胞外信号是通过存在于质膜上的GPCR而发挥胰岛素分泌的增效剂或抑制剂的作用。磺酰脲类和相关的胰岛素促分泌素是通过阻滞β细胞中的ATP 依赖性K+通道而起作用，从而造成细胞的去极化并且使电压依赖性Ca2+通道的开放，同时刺激胰岛素释放。该机制是非葡萄糖依赖性的，因此无论周围葡萄糖水平如何都可以发生胰岛素分泌。甚至在葡萄糖水平低的情况下也可以引起胰岛素分泌，从而导致低血糖症，低血糖在严重的情况下是致命的。因此，必须认真仔细地控制胰岛素促分泌素的给药。该胰岛素促分泌素经常被用作2型糖尿病的一线治疗药物。二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀(sitagl iptin )、维格列汀 (vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和阿格列汀(alogliptin))提供一种根据进食而增加胰岛素分泌的新途径。进食后胰高血糖素样肽-1 (GLP-I)水平会根据当前葡萄糖的提高而提高，并且胰高血糖素刺激胰岛素的生成。存在于许多细胞表面的丝氨酸蛋白酶 DPP-4使GLP-I发生降解。DPP-4抑制剂可减小GLP-I的降解，因而增强其作用，并且允许根据通过进食增加的葡萄糖而产生更多的胰岛素。现在注意力又重新集中到由葡萄糖依赖性胰岛素分泌所控制的基于胰岛的胰岛素分泌。此方法具有使β细胞功能变稳定和恢复的可能性。在这方面，本申请要求保护的化合物是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR!3)的拮抗剂，该化合物通过根据由进食所导致葡萄糖的升高而增加胰岛素分泌的方式。这些化合物也可用作用于用以评价β细胞群和胰岛功能的影像(例如，PET、SPECT)的配体。就特定患者而言，可以确定β细胞群随时间的推移而减少。
发明内容
本发明涉及结构式I的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1. 一种结构式I的化合物或者其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R3>R4> R6> R8> R9和Rki 各自是氢。
3.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5是芳基，其中芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
4.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5是苯基，其中苯基是未取代的或者被独立地选自卤素中的1至3个取代基取代。
5.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R5选自(1)苯基，(2)对氟苯基，和(3)间氟苯基。
6.如权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，各R7独立地选自(1)氢，(2)卤素，和(3)-CN。
7.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，η为0或1。
8.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R1选自(1)C1-10焼基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
9.如权利要求8所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R1是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
10.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R2选自(1)氢，(2)C1 -10焼基，(3)C3_1Q环烷基，(4)C2_1Q环杂烷基，(5)芳基，和(6)杂芳基，其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R2选自(1)C1-10焼基，(2)C2_6环杂烷基，(3)芳基，和(4)杂芳基，其中，烷基是未取代的或者被独立地选自Ra中的1至3个取代基取代，并且环杂烷基、 芳基和杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代。
12.如权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，R1是杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被独立地选自Rb中的1至3个取代基取代；R2选自
13.如权利要求12所述的化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物选自
14.一种药物组合物，其包含根据权利1所述的化合物与药学上可接受的载体的组合。
15.根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗对需要其的哺乳动物中的生长激素抑制素受体亚型3的拮抗作用响应的失调、病症或疾病。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所述失调、病症或者疾病选自2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症、脂质紊乱、代谢综合征和高血压。
17.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐在制造用于治疗需要其的哺乳动物中的2型糖尿病、高血糖症、胰岛素抵抗、脂质紊乱、肥胖症、代谢综合征和高血压的药物中的应用。8
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的β-咔啉衍生物，其是生长激素抑制素受体亚型3(SSTR3)的选择性拮抗剂，可用于治疗2型糖尿病和通常与该疾病关联的病症，包括高血糖症、胰岛素抵抗、肥胖症、脂质紊乱和高血压。该化合物还可用于治疗抑郁症和焦虑症。
文档编号A01N43/42GK102202507SQ200980143344
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月19日 优先权日2008年10月29日
发明者佩斯特纳克 A., 刘 J., 杨 L., 郭 L., P. 纳甘 R., 叶 Z. 申请人:默沙东公司