专利名称：乳腺癌治疗方案的制作方法
乳腺癌治疗方案本发明涉朋于治疗乳腺癌的治疗方案，其中用雌激素拮抗剂(^#激素药)治疗后，在疾病进展前，用雌激素耗竭剂(d印letingagent)进fr治疗。在局部和远端部位诊断到乳腺癌后，尽管最初的手术、放射和药物治疗是有 帮助的，但是其仍会不确定舰续1^。乳腺癌的发病机制与雌激素密切相关， 在胂瘤呈激素受体阳性的患者中，通iW雌激素拮抗剂例如^*昔芬进#^台疗已 经实现了斜目当长的时间内剩氐疾病的狄。然而，用雌激素拮抗剂例如喊昔 芬进行术后治疗的约5年时间似乎是减少i^和死亡聘的最佳治疗期。W报 道称，继续^^雌激素拮抗剂进仟治疗没有产生进一步的益处，相反乳腺癌狄 的反常增加却与5年以上的雌激素拮抗剂治疗有关。才娥Phvsician's Desk Reference,第57紛2003)，雌激素,剂阿那曲，由 ASTRAZENECA以ARIMIDE^上市销售)和来曲唑(由NOVARTIS以 FEMAI^^上市销售)已被批准用于在他莫昔芬或糾激素药治疗后发生疾病进 展的绝经后妇女中治疗晚期乳腺癌。本发明所基于的理论是如^^激素拮抗剂治疗中止后、^疾病it^前施 用雌激素絲剂进fr治疗，可^i^防止疾病狄。通狄完成了五^^昔芬 辅助治疗的绝经后妇dH^I芳香酶抑制剂来曲哇进行治疗的效果进行临床研究 证实了该假说。令人惊奇的是，研究结果证明经过5年的錄昔芬治疗后，用芳 香鄰中制剂进^^一步治疗可錄减少乳腺癌1^械生原发性肿瘤。对于扭 界约一百万目前JE^接受他莫昔芬治疗的妇女来说，该发511#志着治疗选^上的 —个显著进步《本发明涉及在患者中预防或g激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌进 展的方法，其包括在雌激素拮抗剂治疗后，在疾病^#，用雌激素絲剂进行 后继治疗。本发明还涉及雌激素耗竭剂在制备用于在患者中预防或延i^素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌錄的药物组絲中的用途，其中所述的药物组絲在 雌激素拮抗剂治疗后施用。疾病ii!Ui旨原发性疾病(在乳腺、胸壁、结节或##部位)的^1或对侧乳 腺癌的纽。激素受体阳性或激素受体不明分别是指针对雌激素或孕酮受体是否存在的癌细^^测呈阳4线者这类受体的状态不明。癌细I^1否为激素受体P曰性;^1本 4页^/>知的方法测定的。雌激素拮抗剂， ^作^#激素药，是#^醇结合雌激素受体的竟争性抑制剂。用于治疗乳腺癌的雌激素拮抗剂及其施用是;^4页域技扯员^^的。已知的 雌激素拮抗剂包括他莫昔芬、氟维司群、M米芬和雷洛昔芬以及它们药学Ji^ 效的盐，尤其是他莫昔芬及其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸他莫昔芬。通常，^^雌激素拮抗剂进行的治疗是辅助治疗。雌激素耗竭剂降低患者血清#^醇水平。芳香斷雌激素合成酶辦制剂抑制 使^:素转化为雌激素的酶，是一类尤其重要的雌激素絲剂。才娥本发明有用 的芳香酶抑制剂包括甾族芳香酶抑制剂^^美司iE^依西美坦，和非甾族芳香酶 抑制剂如阿那曲嗤、伏罗唑、来曲《 ^氨鲁米特。^^^f^非甾族芳香酶抑制剂， 例如阿那曲-M来曲嗤。这类芳香酶抑制剂用于治疗激素敏感性乳腺癌的用法是 4^页域技术人员已知的，例如阿那曲唑以每天lmg的剂量施用，来曲唑以每天2.5mg的剂量施用。4而言，4^)雌、激素耗竭剂i^f于的治疗;l辅助治疗。才M^本发明，用雌激素拮抗剂进行的治疗是指^fU这类物质的标准治疗方 案，该方案进行一段时间，以便使得预计这类物质可有效预防疾病J^和/或死亡。 j而言，用雌激素拮抗剂进行的治疗機至多约6年，例如约6个月至约6年， 她约4.5年至约6年，最佳约5年。因此，用他莫昔芬进行的治疗"^lL指每 ^i用20-40mg M昔^(每^ife用30.4-60.8mg枸橼酸M昔芬)i^多约6年 的时间。用雌激素絲剂进行的治疗是指雌激素絲剂具有正雌的治疗期，例如没 有疾病#的时期。用雌激素耗竭剂进行的治疗应持续五年，并且肖辦续至疾病*或死亡。由上述讨论絲，对技"员来说明显的是，本发明进一步涉及提高激素受 体P曰性或激素受体不明的乳腺癌患者的无病存活率或^4活率可能1"生的方法， 其中所述的乳腺癌患者已经用M昔芬或其药学上可接受的盐进行必台疗，该方法包括在疾病i^^前用雌激素耗竭剂进行后继治疗。本发明还涉及雌激素耗竭剂 在制备用于提高激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌患者的无病存活率或整 ^活率可能性的药物组合物中的用途，其中所述的乳腺癌患者已经用他莫昔芬或其药学上可接受的盐进^itv'台疗，其中所述的药物组^在用M昔芬治疗后 施用。雌激素絲剂尤其是芳香酶抑制剂，例械美司坦、依西美坦、阿那曲哇、 伏罗唑、来曲哇和氨鲁米特，或它们药学上可接受的盐，或更特别的是非甾族芳 香酶抑制剂，尤其是阿那曲#来曲哇或它们药学上可接受的盐。本发明的方法 特别可用于治疗用他莫西芬或其药学上可接受的盐辅助治疗至多6年、特别是 4.5-6年的患者。本发明进一 步涉及用于治疗激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌患 者的芳香酶抑制剂的包装药物组合物，其中所述的患者先前已经用他莫西 芬或其药学上可接受的盐进行过治疗，该包装药物组合物包括在疾病* 前用芳香酶抑制剂进行后继治疗能提高无病存活率或整体存活率可能性的 信息，特别是其中的芳香酶抑制剂为阿那曲唑或来曲唑。方法研究设计本研究是在患有原发性乳腺癌并完成了五，莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女中进行的来曲唑的m期、随机、双盲、安慰剂对照研究。患者被指定每天一次经口接受来曲唑2.5mg或安慰剂达5年。随^4匕时的分层因素有肿瘤受#态 (P曰性、不明)、诊断时的淋巴节状态(阴性、阳4械不明)和先前的辅助化疗(是、 否)。主要目标是无病存活率(DFS)。次要终点包括g存活率(OS)(所有原因的 死亡率)、对侧乳腺癌发生率、生活质量以及长期临床和实验室务b性，特别关 注的是心血管发病率和死亡率以及骨折。#H NCI通用辜t勤示准(Na CommonToxicity Criteria) 2.0 ;^JMM古不良^。 SF-36和绝经期生存质量问巻表 (Menopause-Specific Quality of Life questionnaires)来评估生活质量。并行研究 (companion study)用于评估脂质特^骨密度变化。所有合格的患者在随^M匕时必须是绝^的，其如下确定在开始錄昔芬 辅助治疗时>50岁；<50岁，但开始錄昔芬辅助治疗Ni皮认为已绝经；在开始 他莫昔芬治疗时<50岁，^aii行了双侧卵巢切除术。开始用他莫昔芬治疗时<50 岁、但在辅助化疗期间或用他昔莫芬治疗期间停经并JL^他昔莫芬治疗的随后几 年中保持停经的绝经前妇^C^在绝^范围内具有LH/FSH 7jc平的妇女也是合 格的。其它合4Wt包括经组织学确认的浸润性乳腺癌、肿瘤受体阳性或不明 (ER和/或PgR P日性定义为肿瘤受体含量> 10fmol/mg蛋白，或者通过ERICA或 PgRICA显示受体阳性)；参加^f究前停用錄昔b个月；ECOG体力状态 0、 1或2并且预期寿命>5年。如果患者有异常的血液检查(bloodwork)或疾病症 状，在参加研究前必需被证明无#^多性疾病。不合^^t包括并行4狄微药； 在先或并行i^M癌或宫颈原位癌以外的恶性肿瘤。禁止参加研究的伴随用药 包括全身性激素替4N^法或SERMS(选棒^^激素受体调节剂)。阴道雌激素 的间断^^JA/ti午的。 研究鰣将所有研究参加者随才A4匕。在随机化的5个工作日内开始4^f究的药物治疗。 在第一年中，每六个月进行一次临床评估、常触液检查、毒l^H古和乳^t影 (每^^一次)，It^每年进行一次。在24小时内报告严重的辜I"沐死亡。出现以 下情况可以停止治疗严重的间发疾病、不可接受的毒I"生、疾病Jjl和患者提出 要求。在每次i^L时由一个患者亚组完成SF-36和Menqol问巻表。在骨和脂质 并行研究的参加者亚组中进行禁食脂质样#骨矿物质密度评估。疾病l^j逸过 组织学、细胞学方法来定:UUr通过临店禾/或;^J"学疑似来定义，通过首次检出 的时间确定日期。复发癌症的处理由治疗医师决定。发生非黑素瘤M癌或宫颈 原位癌以外的^^可第J^ft恶性肿瘤的患者必需中断研究治疗。监督委员鄉SMC)，该委员会由临床医师、患者^R^4^每年考察该研究两次的统计学家组成。 统计分析无病存活率是研究的主要终点，^W歧义为^i;M匕J^发性疾病(在乳腺、 胸壁、结节或转移部位)u或发生对侧乳腺癌的时间。样本量计算假设安慰剂组患者的4年无病存活率为88。/。，危险比(hazardratio)为1.28，这^t^4年无病 存活率从88%至90.5%提高了 2.5%。这需要在4年期间获得4800名患者并随 访至少2年，以便^i^ffiif^析之前M^到515个结果。因为在最初招募4800 名患者后允许有另外的患者i^^研究以完成骨子研究的患者招募，所以研究于 2002年9月关闭，有5187名患者被随机化。两次中期分析分别安排在获得171个结果和342个结果时。如果分层log-rank 检验的p值小于额^^7K平，则考虑中期分析时早期终ii^f究，其中所述的额 ^J^K平U于中期分析时M^到的结果数并从具有O'Brien-Fleming型边界 的Lan-DeMets a消耗函数计，到的，以便将研究的^^*水平〗^#^^侧 0.05水平上。在2003年3月，JL^到第一次中期分析所需要的最小结果鄉171)。 DFS和整 絲活率(OS)是中期分析的两个有效性终点，^f议义为从随^Mt至由^f可原因 导致的死亡的时间。分层log-rank检验用于比较治疗组的DFS和OS。卡方检验用于比较两个la的务lt。结果患者群从1998年8月至2002年9月总共有5187名患;lNW^Mt^研究中，来曲 哇组2593名，安慰剂组2594名。在数据库锁定时未^'沐^9f究表的三十名 患者(来曲哇组18名，安慰剂组12名^CA分析中排除。三十九名患者(来曲哇组 19名，安慰剂组20名)由于以下原因而被iM;是不合格的不适当的开始或结束 时间、在先絲昔芬治疗、绝经状态、在先狄、在先或并行纽的恶性肿瘤、 不充分的初始手术、受体阴性肿瘤、不充分的1^9f究或同时存在激素治疗。在各组之间平##准1^预后变量^^;^在的骨折、骨质it^^心血管疾病。患者的平均年龄是62岁，并且90。/o患者的体力状态ECOG为0。在每个組内，在 先进行过享L^刀除^Ml肿块切除术、放疗和化疗的患者和患有结节阴'fM阳性疾 病的患者是平衡的。98%的患者具有已知的受体阳性肺瘤。患者结果在第一次分析时，已经获得了 207个结^(最^^析所需结果的40%)。基于 具有O'Brian-Fleming边界的Lan-DeMets a消耗函数，如果DFS的分层log-rank 检验的p值小于0.00079，则^r将被停止。扭次分析时，1048名患者中断了 ^i^案治疗。中断研究的原因包括拒绝治疗(256对254)、毒性(115对93)、 疾病ii^(44对85)和其它(98对103)，前者为来曲哇，后者为安慰剂。在207个 结果中，来曲哇组的59名妇#安慰剂组的105名妇女M转移性疾病复发， 来曲^l且的14名妇#安慰剂组的26名妇女^^了对侧乳腺癌，来曲^B且的 2名妇#安慰剂组的1名妇女发生了对侧專L腺癌和转移性疾病。来曲哇组患者和安慰剂组患者的4年DFS分别为93%(95%置信区间为90% 至95%)和87%(95%置信区间为84%至卯％)。安慰剂对来曲唑的危险比为1.76, 其95%置信区间为1.33至234。在随才;M匕时按照分层因素(受躲态、结节状态 和在先辅助化疗)分层的双侧log-rank检验的p值为0.000077。在数据截止时共有72名患者死亡(来曲嗤组30名，安慰剂组42名)。来曲唑 组患者和安慰剂组患者的4年OS分别为96%(95%置信区间为94%至98%)和 94%(95%置信区间为91%至96%)。安慰剂组患者对来曲喳組患者的危险比为 136，其95%置信区间为0.85至2.17。在随^N匕时按照分层因素(受棘态、结 节状态和在先辅助化疗)分层的双侧log-rank检验的p值为0.20。基于DFS的大幅度下斷其大^逸出预，t的停止MJ'J)、所XC^到的死亡 率的下降以絲曲唑的非常良好的毒I"生特性，DSMC、研究i^^i^委员— 致,对所有研究参加者揭盲#知％^、似门的医师，并且一致^^Hf这些 发现。
权利要求
1.在患者中预防或延迟激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌进展的方法，其包括在雌激素拮抗剂治疗后，在疾病进展前，用雌激素耗竭剂进行后继治疗。
2. 权利要求l的方法，其中雌激素拮抗剂选自他莫昔芬、氟维司群、絲米 芬和雷洛昔芬，或它们药学上可接受的盐。
3. 权利要求2的方法，其中雌激素拮抗剂是他莫昔芬或其药学上可接受的盐。
4. 权利要求2的方法，其中雌激素耗竭剂是芳香酶抑制剂。
5. 权利要求3的方法，其中雌激素耗竭剂是芳香斷中制剂。
6. ^L利J^求4的方法，其中雌激素耗竭剂^L选自福美司坦、依西美坦、阿那 曲唑、伏罗唑、来曲嗤和氨鲁米特或它们药学上可接受的盐的芳香酶抑制剂。
7. 权利要求6的方法，其中雌激素絲剂是非甾族芳香酶抑制剂。
8. 权利要求7的方法，其中雌激素耗竭剂是选自阿那曲哇和来曲哇或它们药 学上可接受的盐的非甾族芳香酶抑制剂。
9. 权利要求5的方法，其中雌激素耗竭剂^1选自福美司坦、依西美坦、阿那 曲唑、伏罗唑、来曲喳和氨鲁米特或它们药学上可接受的盐的芳香酶抑制剂。
10. 权利要求9的方法，其中雌激素,剂是非甾族芳香酶抑制剂。
11. 权利要求10的方法，其中J^L素耗竭剂是选自阿那曲喳和来曲哇或它们 药学上可接受的盐的非甾族芳香酶抑制剂。
12. 提高激素受体P曰'I^激素受体不明的乳腺癌患者的无病存活率或^4 活率可能性的方法，其中所述的患者已经用他莫昔芬或其药学上可接受的盐进行 过治疗，该方法包括在疾病i^^前用雌激素耗竭剂进行后继治疗。
13. 权利要求12的方法，其中雌激素絲剂是芳香酶抑制剂。
14. 权利要求13的方法，其中雌激素,剂是选自福美司坦、依西美坦、阿 那曲唑、伏罗唑、来曲峻和氨鲁米特或它们药学上可接受的盐的芳香酶抑制剂。
15. 权利要求14的方法，其中雌激素,剂是非甾族芳香酶抑制剂。
16. 权利要求15的方法，其中雌激素耗竭剂是选自阿那曲喳和来曲^它们药学上可接受的盐的非甾族芳香斷中制剂。
17. 权矛决求16的方法，其中患者用M昔芬或其药学上可接受的盐进行辅 助治疗itJ^多6年的时间。
18. 权利要求17的方法，其中时间为4.5至6年。
19. 用于治疗激素受体P曰'^^激素受体不明的乳腺癌患者的芳香酶抑制剂的 包装药物组#,其中所述的患者先前已经用他莫昔芬或其药学上可接受的盐进 #^'台疗，该包絲物组^包括在疾病i^^前用芳香酶抑制剂进行后继治疗能 提高无病存活率或，存活率可能性的信息。
20. 权利要求19的方法，其中芳香酶抑制剂选自阿那曲#来曲*它们药 学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及用于治疗乳腺癌的治疗方案，其中在雌激素拮抗剂治疗后，在疾病进展前用雌激素耗竭剂进行治疗。
文档编号A61K31/445GK101404988SQ200480029324
公开日2009年4月8日 申请日期2004年10月8日 优先权日2003年10月9日
发明者P·E·高斯 申请人:诺瓦提斯公司