专利名称：2－萘基亚氨基－1,3－噻嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有大麻素受体激动活性的2-萘基亚氨基-1，3-噻嗪衍生物和它们的药学用途。
背景技术：
大麻素于1960年被揭露为大麻中包含的主要活性物质，并发现显示对中枢神经系统的作用(幻觉、欣快感、时间和空间的感觉混乱)以及对周围细胞体系的作用(免疫抑制活性、抗炎活性、止痛活性)。
在那之后，由含花生四烯酸的磷脂产生的花生四烯酸乙醇酰胺和2-花生四烯酰基甘油被发现为内源大麻素受体激动剂。这些内源激动剂已知显示出对中枢神经系统的活性和对周围细胞系统的活性。在非专利文献1中公开了花生四烯酸乙醇酰胺显示出对心血管系统的活性。
在1990年发现的大麻素1型受体被发现分布于中枢神经系统如脑中。此受体的激动剂被发现遏止神经递质释放，从而引起中枢作用如幻觉等等。于1993年发现的大麻素2型受体被发现分布于免疫组织如脾等等中。此受体的激动剂被发现遏止免疫细胞或浆细胞中细胞活化，从而显示出免疫抑制活性、抗炎活性和止痛活性(非专利文献2)。
在非专利文献3中公开了Δ9-四氢大麻酚等等显示出支气管扩张活性。此外，在专利文献1中公开了一种大麻素受体激动剂显示出抗瘙痒活性。
已知为具有大麻素受体激动活性的化合物有异二氢吲哚酮衍生物(专利文献2)、吡唑衍生物(专利文献3)、2-羟基喹啉衍生物(专利文献4和专利文献5)、吡啶酮衍生物(专利文献6)、噻嗪衍生物(专利文献7和专利文献8)等等。
专利文献1WO 03/035109专利文献2WO 97/29079专利文献3WO 98/41519专利文献4WO 99/02499
专利文献5WO 00/40562专利文献6WO 02/053543专利文献7WO 01/19807专利文献8WO 02/072562非专利文献1Hypertension(1997)29，1204-1210非专利文献2Nature，1993，365，61-65非专利文献3Journal of Cannabis Therapeutics 2002，2(1)，59071发明内容本发明提供一种具有大麻素受体激动活性的化合物以及包含其作为活性成分的药物组合物、止痛药、疼痛治疗剂、止痒剂或支气管扩张药。
本发明的发明人发现如下2-萘基亚氨基-1，3-噻嗪衍生物具有强大麻素受体激动活性并且包含其作为活性成分的药物组合物可用于止痛药、疼痛治疗剂、止痒剂或支气管扩张药。
本发明涉及1)式(I)所示化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R2和R3各自相同或不同，并且各自为C2-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、任选取代的氨基C1-C4烷基或C3-C6环烷基C1-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成任选取代的5至8元非芳族碳环或任选取代的5至8元非芳族杂环；R4为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、任选取代的氨基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；
A为下式基团 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基氧基、环烷基、卤素原子、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、氰基、氰基烷氧基或下式基团-C(＝O)-RH，其中RH为氢原子、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基团；W为可包含任选取代的杂原子的C2-C6亚烷基或可包含任选取代的杂原子的C2-C4亚烯基；n为0至7的整数，2)根据第1)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3与相邻碳原子合起来形成任选取代的5至6元碳环，3)根据第1)或2)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中W为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-N(CH3)CH2CH2CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-，4)式(II)化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、任选取代的氨基、卤素原子、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或烷氧基羰基烷氧基；R2和R3各自相同或不同，为C2-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成5至6元环烷烃；R4为C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；n为0至7的整数，5)根据第4)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R1为氟原子、氯原子、二甲基氨基、氰基、或叔丁氧基羰基甲氧基，6)根据第4)或5)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中n是0或1，7)式(III)化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、任选取代的氨基、卤素原子、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或烷氧基羰基烷氧基；R2和R3各自相同或不同，为C2-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成5至6元环烷烃；R4是C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；Z是-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-OCH2CH2O-；n是0至3的整数，8)根据第7)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中Z为-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，9)根据第7)项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中Z为-OCH2CH2O-，10)根据第7)至9)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中n为0，
11)根据第4)至10)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3与相邻碳原子合起来形成6元环烷烃，12)根据第1)至11)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3各自相同或不同，为C2-C3烷基，13)根据第1)至11)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R4为甲基或乙基，14)一种药物组合物，其包含根据第1)至13)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，15)一种药物组合物，其包含根据第1)至13)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，所述化合物具有大麻素受体激动活性，16)根据第14)或15)项中任何一项的药物组合物，其可用于止痛药，17)根据第14)或15)项中任何一项的药物组合物，其可用作疼痛治疗剂，18)根据第14)或15)项中任何一项的药物组合物，其可用于止痒剂，19)根据第14)或15)项中任何一项的药物组合物，其可用于支气管扩张药，20)治疗与大麻素受体相关的疾病的方法，包括给予根据第1)至13)项任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，21)根据第1)至13)项中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物在制造对与大麻素受体相关的疾病的治疗剂中的用途。
各术语的含义显示如下。在本说明书中各术语被单独采用或和其他的术语联合采用时，均用来表达相同的含义。
术语″卤素原子″意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
术语″杂原子″包括氮原子、氧原子和硫原子。
术语″烷基″包括直链或支链C1-C10烷基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。特别优选直链或支链C1-C4烷基。例如，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″烷基″。
术语″环烷基烷基″包括被一或多个下述″环烷基″取代的上述″烷基″。例如环丙基甲基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环己基丙基等等。
术语″羟基烷基″包括被一或多个羟基取代的上述″烷基″。例如2-羟基乙基、3-羟基丙基等等。
术语″烷氧基烷基″包括被一或多个下述″烷氧基″取代的上述″烷基″。例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基等等。
术语″烷硫基烷基″包括被一或多个下述″烷硫基″取代的上述″烷基″。例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基丙基等等。
术语″任选取代的氨基烷基″包括被一或多个下述″任选取代的氨基″取代的上述″烷基″。例如甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基等等。
术语″烷氧基亚氨基烷基″包括被一或多个被下述″烷氧基″取代的下述″亚氨基基团″取代的上述″烷基″。例如甲氧基亚氨基甲基、2-甲氧基亚氨基乙基、2-乙氧基亚氨基乙基、2-甲氧基亚氨基丙基等等。
术语″烯基″包括直链或支链C2-C8烯基，其为具有一或多个双键的上述″烷基″。例如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-戊烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等等。特别优选直链或支链C2-C4烯基。例如，优选烯丙基、异丙烯基和3-丁烯基。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″烯基″。
术语″炔基″包括直链或支链C2-C8炔基，其为具有一或多个三键的上述″烷基″。例如乙炔基、炔丙基等等。特别优选直链或支链C2-C4炔基。例如，优选炔丙基。
术语″卤代烷基″意指具有一或多个卤素原子的上述″烷基″。例如氯代甲基、二氯代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代乙基(例如2-氯代乙基)、二氯代乙基(例如，1，2-二氯代乙基、2，2-氯代乙基)、氯代丙基(例如，2-氯代丙基、3-氯代丙基)等等。优选卤代C1-C3烷基。
术语″可包含任选取代的杂原子的C2-C6亚烷基″包括直链或支链C2-C6亚烷基，其可包含一至三个任选被烷基取代的杂原子。上述″烷基″、下述″芳烷基″、下述″芳基″、下述″杂芳基″、下述″酰基″和下述″烷氧基羰基″示例作为杂原子的取代基。例如-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-N(CH3)CH2CH2CH2-等等。优选-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2CH2O-、-OCH2O-和-N(CH3)CH2CH2CH2-。
术语″可包含任选取代的杂原子的C2-C4亚烯基″包括直链或支链C2-C4亚烯基，其可包含一至两个任选被烷基取代的杂原子。上述″烷基″、下述″芳烷基″、下述″芳基″、下述″杂芳基″、下述″酰基″、或下述″烷氧基羰基″示例作为杂原子的取代基。例如-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-NH-、-NH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝CH-等等。优选-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、和-N＝CH-CH＝CH-。
术语″环烷烃″包括C3-C10环烷烃。例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等等。优选C5-C8环烷烃。例如环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″环烷烃″。
术语″碳环″包括3至10元碳环，其可具有一或多个双键和/或三键。例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯、环辛烯等等。优选C5-C8环烷烃，例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环庚烷。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″碳环″。
术语″非芳族碳环″包括3至10元非芳族碳环，其可具有一或多个双键和/或三键。例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯、环辛烯等等。优选C5-C8环烷烃，例如示例性的环戊烷、环己烷、环庚烷和环庚烷。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″非芳族碳环″。
术语″环烷基″包括C3-C10环烷基。例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。优选C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″环烷基″。
术语″芳基″包括C6-C14芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等等。特别优选苯基和萘基。
术语″芳烷基″包括被上述″芳基″取代的上述″烷基″。例如苄基、苯基乙基(例如，1-苯基乙基、2-苯基乙基)、苯基丙基(例如，1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基)、萘基甲基(例如，1-萘基甲基、2-萘基甲基)等等。特别优选苄基和萘基甲基。
术语″杂芳基″包括具有一至四个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9杂芳基。例如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如，3-呋咱基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、二唑基(例如，1，3，4-二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并唑基、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如，1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(例如，2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如，1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如，1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等等。
术语″非芳族杂环基团″包括具有一至四个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9非芳族杂环基团。例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷代(pyrrolidino)、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基(piperazino)、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等等。特别优选吗啉代、吡咯烷代、哌啶子基和哌嗪子基。
术语″非芳族杂环″包括具有一至四个氮原子、氧原子和/或硫原子的C1-C9非芳族环。例如四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉等等。特别优选四氢噻吩和哌啶。
″烷氧基″的烷基部分定义为上述″烷基″。甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、正己基氧基、正庚基氧基、正辛基氧基等等示例作为″烷氧基″。优选C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。当指定碳原子数时，意指具有指定碳原子数的″烷氧基″。
术语″卤代烷氧基″意指被一或多个卤素取代的上述″烷氧基″。例如二氯代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、三氟代乙氧基(2，2，2-三氟代乙氧基)等等。特别优选二氟代甲氧基和三氟代甲氧基。
术语″芳氧基″包括被上述″芳基″取代的氧原子。例如苯氧基、萘氧基(例如，1-萘氧基、2-萘氧基)、蒽氧基(例如，1-蒽氧基、2-蒽氧基)、菲氧基(例如，1-菲氧基、2-菲氧基)等等。特别优选苯氧基和萘氧基。
术语″芳烷基氧基″包括被上述″芳烷基″取代的氧原子。例如苄基氧基、苯乙基氧基等等。特别优选苄基氧基。
术语″烷氧基烷氧基″包括被上述″烷氧基″取代的上述″烷氧基″。例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基、1-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基等等。特别优选1-甲氧基乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
术语″烷硫基烷氧基″包括被下述″烷硫基″取代的上述″烷氧基″。例如甲硫基甲氧基、乙基硫基甲氧基、正丙基硫基甲氧基、异丙基硫基甲氧基、1-甲硫基乙氧基、2-甲硫基乙氧基等等。特别优选1-甲硫基乙氧基和2-甲硫基乙氧基。
术语″羧基烷氧基″包括被一或多个″羧基″取代的上述″烷氧基″。例如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基等等。
术语″烷氧基羰基烷氧基″意指被下述″烷氧基羰基″取代的上述″烷氧基″。例如甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、正丙氧基羰基甲氧基、异丙氧基羰基甲氧基、正丁氧基羰基甲氧基、异丁氧基羰基甲氧基、仲丁氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-(叔丁氧基羰基)乙氧基、2-(正戊基氧基羰基)乙氧基、2-(正己基氧基羰基)乙氧基、正庚基氧基羰基甲氧基、正辛基氧基羰基甲氧基等等。特别优选叔丁氧基羰基甲氧基和2-(叔丁氧基羰基)乙氧基。
术语″氰基烷氧基″包括被一或多个″氰基″取代的上述″烷氧基″。例如氰基甲氧基、2-氰基乙氧基等等。
″烷硫基″的烷基部分定义为上述″烷基″。例如甲硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、正己基硫基等等。特别优选C1-C4直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基和叔丁基硫基。
未取代的氨基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、N-(C1-C4烷基)羰基-C1-C4烷基氨基、芳烷基氨基、C1-C4烷基磺酰基氨基、C2-C4烯基氧基羰基氨基、(C1-C4烷氧基)羰基氨基、C2-C4烯基氨基、芳基羰基氨基和杂芳基羰基氨基示例作为″任选取代的氨基″。特别优选未取代的氨基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4烷基)羰基氨基和(C1-C4烷氧基)羰基氨基。
甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丙基甲基氨基示例作为C1-C4烷基氨基。乙酰基氨基、甲酰基氨基和丙酰基氨基示例作为(C1-C4烷基)羰基氨基。苯甲酰基氨基示例作为芳基羰基氨基。N-乙酰基甲基氨基示例作为N-(C1-C4烷基)羰基-C1-C4烷基氨基。苄基氨基、1-苯基乙基氨基、2-苯基乙基氨基、1-苯基丙基氨基、2-苯基丙基氨基、3-苯基丙基氨基、1-萘基甲基氨基、2-萘基甲基氨基和二苄基氨基示例作为芳烷基氨基。甲烷磺酰基氨基和乙烷磺酰基氨基示例作为C1-C4烷基磺酰基氨基。乙烯基氧基羰基氨基和烯丙基氧基羰基氨基示例作为烯基氧基羰基氨基。甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基示例作为(C1-C4烷氧基)羰基氨基。乙烯基氨基或烯丙基氨基示例作为C2-C4烯基氨基。苯甲酰基氨基示例作为芳基羰基氨基。吡啶羰基氨基示例作为杂芳基羰基氨基。
术语″酰基″意指被除氢原子之外的基团取代的羰基。例如烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基)、烯基羰基(例如，丙烯酰基、异丁烯酰基)、环烷基羰基(例如，环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基)、芳基羰基(例如、苯甲酰基、萘甲酰基)，和杂芳基羰基(例如，吡啶羰基)。这些基团可能被烷基、卤素原子等等取代。示例为甲苯甲酰基(其是被烷基取代的芳基羰基的例子)和三氟代乙酰基(其是被卤素原子取代的烷基羰基的例子)。
术语″烷氧基羰基″意指被上述″烷氧基″取代的羰基。例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊基氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正己基氧基羰基、正庚基氧基羰基、正辛基氧基羰基等等。优选甲氧基羰基和乙氧基羰基等等。
烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)、酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基)等等示例作为″任选取代的氨甲酰基″的取代基。氨甲酰基基团的氮原子可被这些取代基单或双取代。优选氨甲酰基和N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基等等作为″任选取代的氨甲酰基″。
″烷基亚磺酰基″的烷基部分定义为上述″烷基″。甲烷亚磺酰基、乙烷亚磺酰基等等示例作为″烷基亚磺酰基″。
″烷基磺酰基″的烷基部分定义为上述″烷基″。甲烷磺酰基、乙烷磺酰基等等示例作为″烷基磺酰基″。
″烷基磺酰基氧基″的烷基磺酰基部分定义为上述″烷基磺酰基″。甲烷磺酰基氧基和乙烷磺酰基氧基等等示例作为″烷基磺酰基氧基″。
当″任选取代的芳基″、″任选取代的杂芳基″、″任选取代的非芳族碳环″、″任选取代的非芳族杂环″、″任选取代的非芳族杂环基团″、″任选取代的芳氧基″或″任选取代的芳烷基氧基″具有取代基时，这些基团被一至四个可相同或不同的取代基在任何位置上取代。
示例作为它们的取代基的有羟基、羧基、卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)、卤代烷基(例如，CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代烷氧基、烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、烯基(例如，乙烯基)，甲酰基，酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、吡啶羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基)、炔基(例如，乙炔基)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、烷氧基羰基(例如、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、氧代、任选取代的氨基(例如，氨基、烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、甲酰基氨基、酰基氨基(例如，乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(例如，苄基氨基、三苯甲基氨基))、叠氮基、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、氰基、异氰基、异氰酸基、氰硫基、异氰硫基、巯基、烷硫基(例如，甲硫基、乙基硫基)、烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基、乙烷磺酰基)、芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)、任选取代的氨甲酰基、氨磺酰、甲酰基氧基、卤甲酰基、乙二酸一酰基、硫醛基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基和磺基、磺基氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、甲酰基氧基、硫代、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基等等。
下面的基团示例作为″R2和R3与相邻碳原子合起来形成任选取代的5至8元非芳族碳环″。
特别优选R2和R3与相邻碳原子合起来形成的5或6元环烷烃。
取代基(Ia)至(Ip)显示为式(I)所示化合物的(R1)n、R2至R4、X和W的优选取代基。
(R1)n(Ia)氢原子、卤素原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基，(Ib)氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基，(Ic)氢原子、卤素原子、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基。
R2(Id)C2-C4烷基或C2-C4烯基，(Ie)C2-C4烷基。
R3(If)C2-C4烷基或C2-C4烯基，(Ig)C2-C4烷基。
R4(Ih)C1-C8烷基或C1-C6烷氧基，(Ie)C1-C8烷基。
X(Ii)氧原子或硫原子。
W(Ik)C2-C6亚烷基可包含任选取代的杂原子或C2-C4亚烯基可包含任选取代的杂原子，(I1)C3-C6亚烷基或C3-C4亚烯基可包含杂原子，(Im)C3-C6亚烷基，(In)C3-C4亚烯基可包含杂原子。
R2和R3与相邻碳原子合起来形成(Io)5至8元碳环，(Ip)5至6元环烷烃。
式(I)所示化合物的优选基团的例子包含[(R1)n，R2，R3，R4，X，W]＝[Ia，Id，If，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Id，If，Ih，Ij，Il]，[Ia，Id，If，Ih，Ij，Im]，[Ia，Id，If，Ih，Ij，In]，[Ia，Id，If，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Id，If，Ii，Ij，Il]，[Ia，Id，If，Ii，Ij，Im]，[Ia，Id，lf，Ii，Ij，In]，[Ia，Id，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Id，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ia，Id，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ia，Id，Ig，Ih，Ij，In]，[Ia，Id，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Id，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ia，Id，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ia，Id，Ig，Ii，Ij，In]，[Ia，Ie，If，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Ie，If，Ih，Ij，Il]，[Ia，Ie，If，Ih，Ij，Im]，[Ia，Ie，If，Ih，Ij，In]，[Ia，Ie，If，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Ie，If，Ii，Ij，Il]，[Ia，Ie，If，Ii，Ij，Im]，[Ia，Ie，If，Ii，Ij，In]，[Ia，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Ie，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ia，Ie，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ia，Ie，Ig，Ih，Ij，In]，[Ia，Ie，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Ie，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ia，Ie，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ia，Ie，Ig，Ii，Ij，In]，[Ib，Id，If，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Id，If，Ih，Ij，Il]，[Ib，Id，If，Ih，Ij，Im]，[Ib，Id，If，Ih，Ij，In]，[Ib，Id，If，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Id，If，Ii，Ij，Il]，[Ib，Id，If，Ii，Ij，Im]，[Ib，Id，If，Ii，Ij，In]，[Ib，Id，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Id，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ib，Id，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ib，Id，Ig，Ih，Ij，In]，[Ib，Id，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Id，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ib，Id，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ib，Id，Ig，Ii，Ij，In]，[Ib，Ie，If，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Ie，If，Ih，Ij，Il]，[Ib，Ie，If，Ih，Ij，Im]，[lb，Ie，If，Ih，Ij，In]，[Ib，Ie，If，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Ie，If，Ii，Ij，Il]，[Ib，Ie，If，Ii，Ij，Im]，[Ib，Ie，If，Ii，Ij，In]，[Ib，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Ie，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ib，Ie，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ib，Ie，Ig，Ih，Ij，In]，[Ib，Ie，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Ie，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ib，Ie，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ib，Ie，Ig，Ii，Ij，In]，[Ic，Id，If，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Id，If，Ih，Ij，Il]，[Ic，Id，If，Ih，Ij，Im]，[Ic，Id，If，Ih，Ij，In]，[Ic，Id，If，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Id，If，Ii，Ij，Il]，[Ic，Id，If，Ii，Ij，Im]，[Ic，Id，If，Ii，Ij，In]，[Ic，Id，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Id，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ic，Id，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ic，Id，Ig，Ih，Ij，In]，[Ic，Id，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Id，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ic，Id，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ic，Id，Ig，Ii，Ij，In]，[Ic，Ie，If，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Ie，If，Ih，Ij，Il]，[Ic，Ie，If，Ih，Ij，Im]，[Ic，Ie，If，Ih，Ij，In]，[Ic，Ie，If，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Ie，If，Ii，Ij，Il]，[Ic，Ie，If，Ii，Ij，Im]，[Ic，Ie，If，Ii，Ij，In]，[Ic，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Ie，Ig，Ih，Ij，Il]，[Ic，Ie，Ig，Ih，Ij，Im]，[Ic，Ie，Ig，Ih，Ij，In]，[Ic，Ie，Ig，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Ie，Ig，Ii，Ij，Il]，[Ic，Ie，Ig，Ii，Ij，Im]，[Ic，Ie，Ig，Ii，Ij，In]，或[(R1)n，R2-R3，R4，X，W]＝[Ia，Io，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Io，Ih，Ij，Il]，[Ia，Io，Ih，Ij，Im]，[Ia，Io，Ih，Ij，In]，[Ia，Io，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Io，Ii，Ij，Il]，[Ia，Io，Ii，Ij，Im]，[Ia，Io，Ii，Ij，In]，[Ia，Ip，Ih，Ij，Ik]，[Ia，Ip，Ih，Ij，Il]，[Ia，Ip，Ih，Ij，Im]，[Ia，Ip，Ih，Ij，In]，[Ia，Ip，Ii，Ij，Ik]，[Ia，Ip，Ii，Ij，Il]，[Ia，Ip，Ii，Ij，Im]，[Ia，Ip，Ii，Ij，In]，[Ib，Io，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Io，Ih，Ij，Il]，[Ib，Io，Ih，Ij，Im]，[Ib，Io，Ih，Ij，In]，[Ib，Io，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Io，Ii，Ij，Il]，[Ib，Io，Ii，Ij，Im]，[Ib，Io，Ii，Ij，In]，[Ib，Ip，Ih，Ij，Ik]，[Ib，Ip，Ih，Ij，Il]，[Ib，Ip，Ih，Ij，Im]，[Ib，Ip，Ih，Ij，In]，[Ib，Ip，Ii，Ij，Ik]，[Ib，Ip，Ii，Ij，Il]，[Ib，Ip，Ii，Ij，Im]，[Ib，Ip，Ii，Ij，In]，[Ic，Io，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Io，Ih，Ij，Il]，[Ic，Io，Ih，Ij，Im]，[Ic，Io，Ih，Ij，In]，[Ic，Io，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Io，Ii，Ij，Il]，[Ic，Io，Ii，Ij，Im]，[Ic，Io，Ii，Ij，In]，[Ic，Ip，Ih，Ij，Ik]，[Ic，Ip，Ih，Ij，Il]，[Ic，Ip，Ih，Ij，Im]，[Ic，Ip，Ih，Ij，In]，[Ic，Ip，Ii，Ij，Ik]，[Ic，Ip，Ii，Ij，Il]，[Ic，Ip，Ii，Ij，Im]，[Ic，Ip，Ii，Ij，In]。
取代基(IIa)至(IIk)显示为式(II)所示化合物的(R1)n、R2至R4和X的优选取代基。
(R1)n(IIa)氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基，(IIb)氢原子、卤素原子、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基。
R2(IIc)C2-C4烷基。
R3(IId)C2-C4烷基。
R4(IIe)C1-C6烷基，(IIf)C1-C2烷基。
X(IIg)氧原子或硫原子，(IIh)氧原子，(IIi)硫原子。
或，R2和R3与相邻碳原子合起来形成(IIj)5至6元碳环，(IIk)6元环烷烃。
式(II)所示化合物的优选基团的例子包含[(R1)n，R2，R3，R4，X]＝[IIa，IIc，IId，IIe IIg]，[IIa，IIc，IId，IIe IIh]，[IIa，IIc，IId，IIe IIi]，[IIa，IIc，IId，IIf IIg]，[IIa，IIc，IId，IIf IIh]，[IIa，IIc，IId，IIf IIi]，[IIb，IIc，IId，IIeIIg]，[IIb，IIc，IId，IIe IIh]，[IIb，IIc，IId，IIe IIi]，[IIb，IIc，IId，IIf IIg]，[IIb，IIc，IId，IIfIIh]，[IIb，IIc，IId，IIf IIi]，或[(R1)n，R2-R3，R4，X]＝[IIa，IIj，IIe，IIg]，[IIa，IIj，IIe，IIh]，[IIa，IIj，IIe，IIi]，[IIa，IIj，IIf，IIg]，[IIa，IIj，IIf，IIh]，[IIa，IIj，IIf，IIi]，[IIa，IIk，IIe，IIg]，[IIa，IIk，IIe，IIh]，[IIa，IIk，IIe，IIi]，[IIa，IIk，IIf，IIg]，[IIa，IIk，IIf，IIh]，[IIa，IIk，IIf，IIi]，[IIb，IIj，IIe，IIg]，[IIb，IIj，IIe，IIh]，[IIb，IIj，IIe，IIi]，[IIb，IIj，IIf，IIg]，[IIb，IIj，IIf，IIh]，[IIb，IIj，IIf，IIi]，[IIb，IIk，IIe，IIg]，[IIb，IIk，IIe，IIh]，[IIb，IIk，IIe，IIi]，[IIb，IIk，IIf，IIg]，[IIb，IIk，IIf，IIh]，[IIb，IIk，IIf，IIi]。
取代基(IIIa)至(IIIn)显示为式(III)所示化合物的(R1)n、R2至R4和X的优选取代基。
(R1)n(IIIa)氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基、(IIIb)氢原子、卤素原子、任选取代的氨基、氰基或烷氧基羰基。
R2(IIIc)C2-C4烷基。
R3(IIId)C2-C4烷基。
R4(IIIe)C1-C6烷基，(IIIf)C1-C2烷基。
X(IIg)氧原子或硫原子，(IIIh)氧原子，(IIIi)硫原子。
R2和R3与相邻碳原子合起来形成(IIIj)5至6元环烷烃，(IIIk)6元环烷烃。
或，Z(III1)-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，(IIIm)-CH2CH2CH2CH2-，(IIIn)-OCH2CH2O-。
式(III)所示化合物的优选基团的例子包含 ＝[IIIa，IIIc，IIId，IIIe IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIII]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIII]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIc，IIId，IIIf，IIIi，IIIn]，或[(R1)n，R2-R3，R4，X，Z]＝[IIIa，IIIj，IIIe，IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIh，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIi，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIj，IIIf，IIIi，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIh，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIi，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIa，IIIk，IIIf，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIj，IIIf，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIe，IIIi，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIg，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIg，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIg，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIh，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIh，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIh，IIIn]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIi，IIIl]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIi，IIIm]，[IIIb，IIIk，IIIf，IIIi，IIIn]。
实施本发明的最佳方式本发明化合物可通过如下路线合成
其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基氧基、环烷基、卤素原子、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、氰基、氰基烷氧基或下式基团-C(＝O)-RH，其中RH为氢原子、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基团；R2和R3相同或不同，并且各自为C2-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、任选取代的氨基C1-C4烷基或C3-C6环烷基C1-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来可形成任选取代的5至8元非芳族碳环或任选取代的5至8元非芳族杂环；R4为C1-C6烷基、可经保护基保护的羟基烷基、任选取代的氨基烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；R5相同或不同，为烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的可经保护基保护的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基氧基、环烷基、卤素原子、经保护基保护的羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨甲酰基、经保护基保护的羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、氰基、氰基烷氧基或下式基团-C(＝O)-RH，其中RH为氢原子、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基团；X为氧原子或硫原子；W为包含任选取代的杂原子的C2-C6亚烷基或包含任选取代的杂原子的C2-C4亚烯基；n为0至7的整数.
步骤1
此为产生式(V)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物的氨基转化成异硫氰酸的酯(异硫氰酸酯)。
将氨基转化成异硫氰酸的酯(异硫氰酸酯)的方法包括如下方法(1)一种方法，包括使原料化合物与二硫化碳在碱诸如氨(NH3、NH4OH)、三乙基胺(Et3N)存在下反应，以及使获得的二硫代氨基甲酸盐与氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)和三乙基胺(Et3N)反应，(2)一种方法，包括使上述二硫代氨基甲酸盐与酸金属化物诸如硝酸铅等等反应，(3)一种与硫光气(CSCl2)反应的方法，以及(4)一种与硫代羰基二咪唑反应的方法等等。
在上述(1)中，将碱(1.0至1.5摩尔当量)和二硫化碳(1.0至1.5摩尔当量)加入式(III)化合物在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中的溶液，并将混合物搅拌0.5至10小时。然后，向其中加入氯代甲酸乙酯(1.0至1.5摩尔当量)和三乙基胺(1.0至1.5摩尔当量)，并将混合物在相同溶剂中搅拌0.5至10小时。反应温度优选为0至100℃，尤其为0℃至室温。
在上述(3)中，将硫光气(1.0至1.5摩尔当量)加入式(IV)化合物在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中的溶液，并搅拌0.5至10小时。反应温度优选为0至100℃，尤其为0℃至室温。
在上述(4)中，将硫代羰基二咪唑(1.0至1.5摩尔当量)加入式(IV)化合物在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中的溶液，并搅拌0.5至10小时。反应温度优选为0至100℃，尤其为0℃至室温。
示例作为式(IV)化合物的有1-氨基萘、1-氨基-2-氟代萘、1-氨基-3-氟代萘、1-氨基-4-氟代萘、1-氨基-5-氟代萘、1-氨基-6-氟代萘、1-氨基-7-氟代萘、1-氨基-8-氟代萘、1-氨基-2-氯代萘、1-氨基-3-氯代萘、1-氨基-4-氯代萘、1-氨基-5-氯代萘、1-氨基-6-氯代萘、1-氨基-7-氯代萘、1-氨基-8-氯代萘、1-氨基-2-溴代萘、1-氨基-3-溴代萘、1-氨基-4-溴代萘、1-氨基-5-溴代萘、1-氨基-6-溴代萘、1-氨基-7-溴代萘、1-氨基-8-溴代萘、1-氨基-2-甲基萘、1-氨基-3-甲基萘、1-氨基-4-甲基萘、1-氨基-5-甲基萘、1-氨基-6-甲基萘、1-氨基-7-甲基萘、1-氨基-8-甲基萘、1-氨基-2-甲氧基萘、1-氨基-3-甲氧基萘、1-氨基-4-甲氧基萘、1-氨基-5-甲氧基萘、1-氨基-6-甲氧基萘、1-氨基-7-甲氧基萘、1-氨基-8-甲氧基萘，1-氨基-2-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-3-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-4-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-5-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-6-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-7-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-8-N，N-二甲基氨基萘、1-氨基-2-苄基氧基萘、1-氨基-3-苄基氧基萘、1-氨基-4-苄基氧基萘、1-氨基-5-苄基氧基萘、1-氨基-6-苄基氧基萘、1-氨基-7-苄基氧基萘、1-氨基-8-苄基氧基萘、1-氨基-4-(2-吡啶基)萘、1-氨基-2-三氟代甲基萘、1-氨基-3-三氟代甲基萘、1-氨基-4-三氟代甲基萘、1-氨基-5-三氟代甲基萘、1-氨基-6-三氟代甲基萘、1-氨基-7-三氟代甲基萘、1-氨基-8-三氟代甲基萘、1-氨基-2-三氟代甲氧基萘、1-氨基-3-三氟代甲氧基萘、1-氨基-4-三氟代甲氧基萘、1-氨基-5-三氟代甲氧基萘、1-氨基-6-三氟代甲氧基萘、1-氨基-7-三氟代甲氧基萘、1-氨基-8-三氟代甲氧基萘、1-氨基-2-氰基萘、1-氨基-3-氰基萘、1-氨基-4-氰基萘、1-氨基-5-氰基萘、1-氨基-6-氰基萘、1-氨基-7-氰基萘、1-氨基-8-氰基萘等等。
步骤2此为产生式(VI)化合物的方法，其包括使式(V)化合物异硫氰酸酯与NH2-CH2C(R2R3)CH2-OH反应，其中R2和R3如上定义。
此方法可在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中进行。
反应温度优选为0至100℃，尤其为0℃至室温。反应时间为0.5至10小时。
NH2-CH2C(R2R3)CH2-OH的量相对于式(IV)化合物为1.0至1.5摩尔当量。
3-氨基-2，2-二乙基丙醇、3-氨基-2，2-二(正丙基)丙醇、3-氨基-2，2-二异丙基丙醇、3-氨基-2，2-二(正丁基)丙醇、(1-氨基甲基-1-环戊基)甲醇、(1-氨基甲基-1-环己基)甲醇、(1-氨基甲基-1-环庚基)甲醇、(1-氨基甲基-1-环辛基)甲醇、(4-氨基甲基-4-四吡喃基)甲醇、(4-氨基甲基-N-甲基-4-哌啶基)甲醇等等示例作为NH2-CH2C(R2R3)CH2-OH。
步骤3此为产生式(VII)化合物的方法，其包括式(VI)化合物的环化。
环化方法包括(1)一种包括与四氯化碳和三苯膦(Ph3P)反应、然后与碳酸钾反应的方法，(2)一种包括与氢氯酸反应的方法。
在上述(1)中，反应可在0℃至室温下在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中进行，同时搅拌0.5至5小时。四氯化碳和三苯膦(Ph3P)的量相对于化合物(V)为1.0至1.5摩尔当量。
在上述(2)中，反应可在浓盐酸中进行，同时回流0.5至10小时。
步骤4此为产生式(Ib)化合物的方法，其包括将-C(＝X)-SR4引入式(Ib)化合物。
此方法可通过在碱(例如，三乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶)存在下与式Hal-C(＝X)-SR4化合物反应进行，其中R4和X如上定义且Hal为卤素原子。此方法可在普遍已知的N-酰化条件下进行。例如，反应可在0℃至100℃下在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中进行，同时搅拌0.5至10小时。
此外，它可通过与二氧化碳(CS2)在碱(例如，氢化钠)的存在下反应以及与烷基卤化物(例如，甲基碘、乙基碘)或烷氧基烷基卤化物(例如，氯代甲基·甲基醚)反应制备。反应可在0℃至室温下在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中进行，同时搅拌。
步骤5此为产生式(Ia)化合物的方法，其包括a)脱保护或b)脱保护以及烷基化，其中R5具有被保护基保护的基团。
脱保护可通过在下述文献中记述的方法进行Protective Groupsin Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等等。
烷基化可通过在碱(例如，氢化钠)的存在下与烷基卤化物(例如，甲基碘、乙基碘)或(烷氧基羰基)烷基卤化物(例如，叔丁氧基羰基甲基溴)反应进行。反应可在0℃至室温下在非质子溶剂(例如，乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿)中进行，同时搅拌。
当式(I)中A为苯并噻唑-4-基时，它可通过如下步骤合成。各步骤可通过上述由式(IV)制备式(Ib)的各步骤的类似方法进行。
其中R2、R3、R4、R5和n如上定义。
前体药物为在生理条件下转化成本发明药学活性化合物的一种衍生物。适宜的前体药物衍生物的选择方法和制备方法如下列文献所述诸如Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam 1985。
可通过向环A上可取代的取代基(例如，氨基、羟基)引入离去基团而制备本发明的前体药物。自具有氨基的化合物衍生的前体药物的例子包括氨基甲酸酯衍生物(例如，甲基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯)、酰胺衍生物(例如，甲酰胺、乙酰胺)、N-烷基衍生物(例如，N-烯丙基胺、N-甲氧基甲基胺)等等。自具有羟基的化合物衍生的前体药物的例子包括醚衍生物(甲氧基甲基醚、甲氧基乙氧基甲基醚)、酯衍生物(例如，乙酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯)等等。
可药用盐的例子包括碱式盐(例如，碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；铵盐；脂族胺的盐如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因的盐；芳烷基胺的盐如N，N-二苄基乙二胺盐；杂环芳族胺的盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸的盐如精氨酸盐或赖氨酸盐)。酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲烷磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；和酸性氨基酸的盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
溶剂化物包括式(I)、(II)或(III)化合物、其前体药物或其可药用盐的溶剂化物，例如，一溶剂化物、二溶剂化物、一水合物、二水合物等等。
本发明化合物可用于治疗或预防与大麻素受体激动剂相关的疾病。例如，在Nature 1993，3(65)，61-65中公开了一种大麻素受体激动剂具有抗炎活性和止痛活性，在Journal of Cannabis Therapeutics 2000，2(1)，59-71公开了一种大麻素受体激动剂具有支气管扩张活性，在WO 03/035109中公开了一种大麻素受体激动剂具有止痒活性。
因此，本发明化合物能用作抗炎药、抗过敏药、止痛药、疼痛治疗剂(例如，伤害感受性疼痛治疗剂、神经原性疼痛治疗剂、精神性疼痛治疗剂、急性疼痛治疗剂、慢性疼痛治疗剂)、免疫缺陷病治疗剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、自身免疫疾病治疗剂、慢性类风湿性关节炎治疗剂、多发性硬化治疗剂、呼吸道中炎性细胞浸润的抑制剂、呼吸道中高应激性的抑制剂、分泌粘液的抑制剂、支气管扩张药、止痒药等等。
当本发明化合物用于治疗时，可将其配制成普通的口服制剂和肠胃外给药制剂。含本发明化合物的药物组合物可为口服和肠胃外给药的形式。具体地说，它可配制成口服给药制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂等等，肠胃外给药制剂如用于静脉注射、肌肉注射或皮下注射的注射溶液或悬浮液，吸入剂，滴眼剂，滴鼻剂，栓剂，或经皮制剂如软膏剂。
在制剂制备中，可使用本领域普通技术人员已知的载体、赋形剂、溶剂和基质。片剂是通过将活性成分和辅助组分一起压制或配制制备。可用的辅助组分的例子包括可药用赋形剂如粘结剂(例如，玉米淀粉)、填料(例如，乳糖、微晶纤维素)、崩解剂(例如，乙醇酸淀粉钠)或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。片剂可适当地包衣。在液体制剂如糖浆剂、溶液或悬浮液情况下，它们可包含悬浮剂(例如，甲基纤维素)、乳化剂(例如，卵磷脂)、防腐剂等等。在注射制剂情况下，它可为溶液或悬浮液形式，或油性或水性乳液形式，其可包含悬浮稳定剂或分散剂等等。在吸入剂情况下，它配制成适用于吸入器的液体制剂。在滴眼剂情况下，它配制成溶液或悬浮液。
尽管本发明化合物的合适剂量据给药途经，患者的年龄、体重、性别或病况，以及一起使用的药物的种类(如果存在)而有不同并应由医师最后决定，但在口服情况下，日剂量通常可为每公斤体重约0.01-100mg，优选约0.01-10mg，更优选约0.1-10mg。在肠胃外给药情况下，日剂量通常可为每公斤体重约0.001-100mg，优选约0.001-1mg，更优选约0.01-1mg。日剂量可分1-4次给药。
以下实施例提供用于本发明的进一步举例说明而不应理解为限制本发明的范围。
各缩写的含义显示如下。
Me甲基，Et乙基，Pr丙基，i-Pr异丙基，t-Bu叔丁基，Ph苯基，Bn苄基，DMFN，N-二甲基甲酰胺。
实施例实施例1合成3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-23) 在30分钟内在低于20℃向1-萘基胺(21.48g)、三乙基胺(33.39g)和二氯甲烷(250mL)的混合物中加入硫光气(18.97g)的二氯甲烷(50mL)溶液，混合物在室温下搅拌。反应混合物加入冰水(1000mL)中，用乙醚(1000mL)提取。提取液用盐水(1000mL)洗两次，无水硫酸镁干燥，减压下蒸发，得到粗制的异硫氰酸(1-萘基)酯。
在冰冷却下向得到的粗制异硫氰酸(1-萘基)酯的二氯甲烷(100mL)溶液中加入3-氨基-2，2-五亚甲基丙醇(27.93g)的二氯甲烷(50mL)溶液，混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水(1000mL)，反应混合物用二氯甲烷(400mL)提取。提取液用盐水(500mL)洗，无水硫酸镁干燥，减压下蒸发，得到粗制的N-(1-萘基)-N′-(3-羟基-2，2-五亚甲基丙基)硫脲。
在冰冷却下在20分钟内向得到的粗制N-(1-萘基)-N′-(3-羟基-2，2-五亚甲基丙基)硫脲、三苯膦(59.02g)和乙腈(300mL)的混合物中加入四氯化碳(69.22g)。反应混合物在室温下搅拌1小时后，在冰冷却下将碳酸钾(31.10g)加入该反应混合物中，反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水(400mL)和乙酸乙酯(300mL)，使反应混合物结晶。所得结晶过滤得到2-(1-萘基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(33.61g，72％)，为无色晶体。1H-NMR(δppmTMS/CDCl3)1.40-1.64(10H，m)，2.71(2H，s)，3.17(2H，s)，5.73(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝6.9)，7.35-7.47(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.3)，7.81(1H，m)，8.01(1H，m)。
在冰冷却下在5分钟内向2-(1-萘基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(33.61g)、二硫化碳(11.42g)和DMF(200mL)的混合物中加入60％氢化钠(6.0g)。反应混合物在0℃搅拌30分钟后，在冰冷却下在20分钟内将甲基碘(21.29g)加入该反应混合物中，反应混合物在0℃搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水(800mL)，反应混合物用乙醚(500mL)提取。提取液用盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸发。得到的粗品从丙酮/2-丙醇重结晶，得到3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(1-萘基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-2326.13g，65％)，为黄色晶体。
实施例2合成3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-羟基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-62) 在冰冷却下向3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-苄基氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-610.91g)的苯甲醚(9mL)溶液中加入氯化铝(0.36g)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中，反应物用乙醚(150mL)提取。提取液用盐水(150mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸发。得到的残留物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，从二异丙基醚/己烷重结晶，得到3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-羟基-1-萘基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-620.31g，41％)，为黄色晶体。
实施例3合成3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-叔丁氧基羰基甲氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-89) 向3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-羟基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-620.21g)、碳酸钾(0.14g)和DMF(2mL)的悬浮液中加入溴代乙酸叔丁基酯(0.20g)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物倾入冰水(80mL)中，反应物用乙醚(100mL)提取。提取液用盐水(80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压下蒸发。得到的残留物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-叔丁氧基羰基甲氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-890.22g，83％)，为黄色晶体。
实施例4合成3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-羧基甲氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-90) 在冰冷却下向3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(叔丁氧基羰基甲氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-890.21g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟代乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲苯(5mL)，混合物在减压下蒸发。得到的残留物从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶，得到3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(7-羧基甲氧基-1-萘基亚氨基)-5，5-五亚甲基-1，3-噻嗪(I-900.12g，63％)，为黄色晶体。
实施例5合成3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(4-二甲基氨基-1-萘基亚氨基)-5，5-二异丙基-1，3-噻嗪盐酸盐(I-152) 向3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(4-二甲基氨基-1-萘基亚氨基)-5，5-二异丙基-1，3-噻嗪(I-430.15g)的乙醚(5mL)溶液中加入4N氢氯酸的二氧六环溶液(0.23mL)，反应混合物在室温下搅拌0.5小时。所得晶体过滤，得到3-[(甲硫基)硫代羰基]-2-(4-二甲基氨基-1-萘基亚氨基)-5，5-二异丙基-1，3-噻嗪盐酸盐(I-1520.14g，94％)，为黄色晶体。
化合物I-1至I-22、I-24至I-61、I-63至I-88、和I-91至I-151通过上述类似方法合成。化合物I-1至I-151的结构和物理数据示于表1至16中。
在这些试验中，与未处理对照相比，化合物66、78和79显示出100％的死亡率。
b)如实施例a)中所述进行试验。将根据EP 33984的下列化合物I和II用作对比例。6天后观察蚁的死亡率。结果示于表3中。
对比例I对比例II表3对阿根廷蚁(Linepithema humile)的生物活性
1)活性成分百分数2)各自基于45只蚁(3次重复/处理)。
<p>[表2]
合成并用于质粒构建的寡核苷酸列表#1.AccIII-TAA-4CpG-erbB2有义71nt5’CCGGAAGTAAATAATCGACGTTCAAATAATCGACGTTCAAATAATCGACGTTCAAATAATCGACGTTCAAT3’#2.XbaI-TAA-4CpG-erbB2反义71nt
将下列组分紧密混和并装入硬壳胶囊。
实施例2关于CBR介导的cAMP合成遏制的抑制实验将表达人CB1R或CB2R的CHO细胞用测试化合物培养15分钟。培养后，加入4μM毛喉素(Sigma)，细胞培养20分钟。通过加入1N HCl中止反应，使用环AMP试剂盒(CIS bio international)按照制造商的方案测量细胞上清液中的cAMP量。与毛喉素不存在时相比由毛喉素增加的cAMP量定义为100％，各测试化合物IC50值作为抑制50％由毛喉素刺激的cAMP合成时的浓度得以测定。
n.t.未测实施例3在ICR小鼠中对福尔马林诱发痛觉过敏的抑制效果在雄性ICR小鼠(5W)中检测本发明化合物对福尔马林诱发痛觉过敏的抑制效果。将测试化合物溶于芝麻油和口服施用2h，然后对右后爪进行皮下福尔马林注射(2％20μL)。在此实验中，观察期设为30分钟并分成两部分，即紧接福尔马林注射后的最初5分钟(第一期)和福尔马林注射后10至30分钟(第二期)。痛觉强度通过舔和咬行为总时间评价。评价测试化合物对这种行为的抑制效果并计算ED50值。
口服
实验实施例4在ICR品系小鼠中对化合物48/80诱发瘙痒的抑制效果实验通过经改进的Inagaki等人的方法(Eur J Pharmacol 1999；367361-371)进行。简言之，夹住雌性ICR品系小鼠的背部，将化合物48/80(3μg/50μL/位点)皮内注射以引发应答。注射后立即观察用后爪抓挠注射部位行为的数目并计数30分钟。溶于芝麻油的测试化合物口服给药一次。在预定时间注射化合物48/80后，获得达到所述化合物最大血浆浓度的时间。通过比较化合物给药组与介质给药组中抓挠数目评价对瘙痒的抑制效果，然后计算ED50值。
I-23表现出有效的抗瘙痒效果，ED50值为0.54mg/kg。
实验实施例5在豚鼠中的支气管扩张效果借助氨基甲酸酯麻醉(1.4g/kg，i.p.)，对豚鼠静脉注射乙酰胆碱(ACh)，每5分钟增ACh剂量，然后通过改进的Konzett &Rssler方法测量每次ACh注射后立即观察到的支气管收缩药应答。简言之，切开豚鼠气管，将一插管连于肺侧。将人工呼吸器(SN-480-7，Shinano)与插管连接，然后连续地吹入定量空气(潮气量4mL，通气频率60次/分钟)以维持呼吸。通过压力传感器(TP-400T，NihonKohden)监测由吸气管溢出的吹气压力，并经由载波放大器(AP-601G，Nihon Kohden)用记录仪(WT-645G，Nihon Kohden)记录。在ACh注射前1小时测试化合物被口服给药，然后检测对ACh剂量应答曲线的影响。分析豚鼠中支气管扩张效果的统计显著性。
制剂实施例以下制剂实施例1至8提供用于制剂实施例的进一步举例说明而不应理解为限制本发明的范围。术语″活性成分″意指本发明化合物，其互变异构体、前体药物、可药用盐或溶剂化物。
制剂实施例1硬明胶胶囊使用如下成分制备。
剂量(mg/胶囊)成分 活性成分 250淀粉(干) 200硬脂酸镁10总计 460mg
制剂2片剂使用如下成分制备。
剂量(mg/片)成分 活性成分250纤维素(微晶)400二氧化硅(煅制) 10硬脂酸5总计665mg将这些成分混合并压缩以制备665mg的片。
制剂3气雾剂溶液使用如下成分制备。
重量成分 活性成分 0.25乙醇 25.75Properanto 22(氯代二氟代甲烷)74.00总计 100.00将活性成分和乙醇混合，并将混合物加入部分Properanto 22中，在-30℃冷却，转移至包装设备。将所需量供入不锈钢容器，用剩余的Properanto 22稀释。给容器安装鼓泡部件。
制剂4含60mg活性成分的片剂按如下制备。
成分 活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧基甲基淀粉钠盐 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石1mg150mg
使活性成分、淀粉和纤维素通过45号筛目的美国筛网，然后充分地混合。所得混合物与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合，使之通过14号筛目的美国筛网。得到的颗粒在50℃干燥，使之通过18号筛目的美国筛网。向所述颗粒加入羧基甲基淀粉钠、硬脂酸镁和已通过60号筛目的美国筛网的滑石，对所述混合物进行混合。混合粉末通过制片设备压制，得到150mg的片。
制剂5含80mg活性成分的胶囊按如下制备。
成分活性成分 80mg淀粉 59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁2mg总计 200mg混合活性成分、淀粉、纤维素和硬脂酸镁，通过45号筛目的美国筛网，然后以200mg/胶囊的量包装成硬明胶胶囊。
制剂6含225mg活性成分的栓剂按如下制备。
成分 活性成分225mg饱和脂肪酸甘油酯2000mg总计2225mg使活性成分通过60号筛目的美国筛网，悬浮于通过尽可能小程度加热溶解的饱和脂肪酸甘油酯中。混合物在2mg模具中冷却。
制剂7含50mg活性成分的悬液剂按如下制备。
成分 活性成分50mg羧基甲基纤维素钠盐 50mg糖浆1.25mL苯甲酸溶液 0.10mL
合成香料 适量色素 适量水总计 5mL使活性成分通过60号筛目的美国筛网，与羧基甲基纤维素钠盐混合以调匀制备糊状物。向混合物中加入苯甲酸溶液和用一部分水稀释的糖浆，搅拌混合物。向混合物中加入剩余的水以达到所需体积。
制剂8静脉注射制剂按如下制备。
成分 活性成分 100mg饱和脂肪酸甘油酯 1000ml通常，上述成分的溶液按1ml/min的速度静脉内给予患者。
工业实用性已发现具有大麻素受体激动活性的2-萘基亚氨基-1，3-噻嗪衍生物表现出止痛药、疼痛治疗剂、止痒剂或支气管扩张药的效果。
权利要求
1.式(I)化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R2和R3相同或不同，并且各自为C2-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、任选取代的氨基C1-C4烷基或C3-C6环烷基C1-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成任选取代的5至8元非芳族碳环或任选取代的5至8元非芳族杂环；R4为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、任选取代的氨基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；A为下式基团 或 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、烷硫基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳烷基氧基、环烷基、卤素原子、羟基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、任选取代的氨甲酰基、羧基、烷氧基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、任选取代的氨基烷基、烷氧基亚氨基烷基、烷氧基烷氧基、烷硫基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、羧基烷氧基、烷基磺酰基氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的非芳族杂环基团、氰基、氰基烷氧基或下式基团-C(＝O)-RH，其中RH为氢原子、烷基、任选取代的芳基或任选取代的非芳族杂环基团；W为可包含任选取代的杂原子的C2-C6亚烷基或可包含任选取代的杂原子的C2-C4亚烯基；n为0至7的整数。
2.根据权利要求1的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3与相邻碳原子合起来形成任选取代的5至6元碳环。
3.根据权利要求1或2的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中W为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-OCH2O-、-OCH2CH2O-、-N(CH3)CH2CH2CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-。
4.式(II)化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、任选取代的氨基、卤素原子、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或烷氧基羰基烷氧基；R2和R3各自相同或不同，为C2-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成5至6元环烷烃；R4为C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；n为0至7的整数。
5.根据权利要求4的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R1为氟原子、氯原子、二甲基氨基、氰基、或叔丁氧基羰基甲氧基。
6.根据权利要求4或5的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中n是0或1。
7.式(II)化合物、其可药用盐或溶剂化物 其中R1相同或不同，为烷基、烷氧基、任选取代的氨基、卤素原子、羟基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或烷氧基羰基烷氧基；R2和R3各自相同或不同，为C2-C4烷基；或R2和R3与相邻碳原子合起来形成5至6元环烷烃；R4为C1-C6烷基；X为氧原子或硫原子；Z为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-OCH2CH2O-；n为0至3的整数。
8.根据权利要求7的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中Z为-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
9.根据权利要求7的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中Z为-OCH2CH2O-。
10.根据权利要求7任何一个的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中n为0。
11.根据权利要求4或7中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3与相邻碳原子合起来形成6元环烷烃。
12.根据权利要求1和3-10中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R2和R3各自相同或不同，为C2-C3烷基。
13.根据权利要求1-11中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R4为甲基或乙基。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物作为活性成分。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物作为活性成分，所述化合物具有大麻素受体激动活性。
16.根据权利要求14或15中任何一项的药物组合物，其可用于止痛药。
17.根据权利要求14或15中任何一项的药物组合物，其可用作疼痛治疗剂。
18.根据权利要求14或15中任何一项的药物组合物，其可用于止痒剂。
19.根据权利要求14或15中任何一项的药物组合物，其可用于支气管扩张药。
20.治疗与大麻素受体相关的疾病的方法，包括给予根据权利要求1-13中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物。
21.根据权利要求1-13中任何一项的化合物、其可药用盐或溶剂化物在制造对与大麻素受体相关的疾病的治疗剂中的用途。
全文摘要
式(I)化合物、其可药用盐或溶剂化物，其中R
文档编号A61P11/08GK1863784SQ20048002915
公开日2006年11月15日 申请日期2004年8月24日 优先权日2003年8月26日
发明者甲斐浩幸, 森冈靖英, 小池胜己 申请人:盐野义制药株式会社