专利名称：用于联合给药的治疗方案的制作方法
背景技术：
本发明涉及用于给予联合疗法的给药方案。
联合疗法指的是给予两种或多种药物治疗疾病或病症或两种或多种共同存在的病态。尽管在某些情况中，联合用药中的每种成分彼此独立地起作用，但是在其它情况中，两种药物可以以组合的方式起作用，例如以协同方式起作用，从而产生通过以非重叠方式给予两种药物无法实现的效果。
尽管如此，但是属于后一种类型的联合疗法可以包括具有不同药代动力学特性的药物(例如不同的Tmax时间)。在这些情况中，尚未实现联合疗法的完全的有益作用。
因此，存在研发更好的联合疗法方法的需求。
发明概述本发明在第一个方面中的特征在于提高药物组合的效力的方法。该方法包括下列步骤i)以足以产生T1时间期限的第一种药物的有效血浆浓度的用量给予所述第一种药物；和ii)以足以产生至少70％T1时间的第二种药物的有效血浆浓度的方式给予所述第二种药物。理想的情况是，以足以产生至少75％、80％、85％或乃至90％T1时间的第二种药物的有效血浆浓度的方式给予所述第二种药物。任选地，配制用于缓释的第二种药物中的某些或全部和/或在T1时间过程中将所述的第二种药物给药一次以上。
本发明的特征还在于药物组合的给药方法。该方法包括下列步骤同时或彼此间隔30分钟内给予未配制成缓释的第一种药物和配制成缓释的第二种药物，其中a)所述的第一种药物在Tmax1时产生峰值血浆浓度；b)所述的第二种药物在Tmax2时产生峰值血浆浓度；且c)Tmax2等于或大于Tmax1，条件是如果未将所述的第二种药物配制成缓释，那么Tmax1＞Tmax2。
本发明的进一步特征在于药物组合物，它包括单位剂型，该单位剂型包括选自三环化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶类的第一种药物；和配制成缓释的第二种药物。
本发明的特征在于药盒，包括(a)未配制成缓释的第一种药物；(b)配制成缓释的第二种药物；和(c)用于同时或彼此间隔30分钟内给予所述的第一种药物和所述的第二种药物的说明书。
在上述方法、组合物和药盒中，所述的第一种药物或第二种药物理想的是三环化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗组胺药、皮质类固醇或四取代的嘧啶并嘧啶。
在任意上述方法、组合物和药盒中，任选地将所述的第一种药物和第二种药物共同配制在单位剂型中。例如，单位剂型包括双层片，该双层片具有包括未配制成缓释的所述第一种药物的第一层和包括配制成缓释的所述第二种药物的第二层。该单位剂型还可以为片剂，该片剂具有包括配制成缓释的所述第二种药物的内芯和包括未配制成缓释的所述第一种药物的外壳。此外，该单位剂型还可以为胶囊，该胶囊具有包括配制成缓释的所述第二种药物的珠和包括未配制成缓释的所述第一种药物的珠。
本文所述的任意单位剂型可以还包括未配制成缓释的第二种药物。
在任意上述方法、组合物和药盒中，所述的第一种药物可以为三环化合物且所述的第二种药物可以为皮质类固醇，诸如阿莫沙平与泼尼松龙的组合或去甲替林与布地奈德的组合；所述的第一种药物可以为SSRI且所述的第二种药物可以为皮质类固醇，诸如帕罗西汀与泼尼松龙的组合；所述的第一种药物可以为双嘧达莫且所述的第二种药物可以为皮质类固醇，诸如泼尼松龙；所述的第一种药物可以为NsIDI且所述的第二种药物可以为抗组胺药，诸如环孢素A与氯雷他定的组合；或所述的第一种药物可以为双嘧达莫且所述的第二种药物可以为抗组胺药，诸如氯雷他定。
可以配制用于任意给药途径的组合物。例如，可以配制吸入用的去甲替林与布地奈德的组合。理想的情况是，配制成口服给药用的该组合。
用于本发明的化合物包括本文所述的那些化合物的任意药物上可接受的形式，包括异构体，诸如其非对映体和对映体、盐、溶剂合物及其多晶形物以及本文所述化合物的外消旋混合物和纯异构体。
本发明的特征在于促进在公司进行或计划的有关本文所述的组合物或药盒的体内研究或公司销售或计划销售本文所述的组合物或药盒中所投资的方法。该方法包括下列步骤宣传有关政府批准该组合物或药盒的鉴定、治疗应用、毒性、效力或筹划日期的信息。
本发明的特征还在于促进在公司进行或计划有关本文所述的治疗方法的体内研究中的投资的方法。促进投资的方法包括下列步骤宣传有关政府批准该治疗方法的给药方案、毒性、效力或筹划日期的信息。
本文所用的“鉴定”指的是用于传送本文所述的组合物、药盒或方案的识别符。例如，该识别符可以包括结构、图、附图、化学名、常用名、商品名、通式、参考标记或将组合物、药盒或方案的识别符传送给人的任意其它识别符。
所谓“体内研究”是指将本发明的组合物、药盒或方案给予哺乳动物的任意研究，包括，但不限于非临床研究，例如采集有关毒性和效力的数据；以及临床研究。
所谓“政府批准的筹划日期”是指公司收到来自政府机构批准例如对患者、医生或医院销售本发明的组合物、药盒或方案的任何估计的日期。政府批准包括例如食品与药品管理局批准药物申请等。
所谓“SSRI”是指下列类型化合物中的任意成员(i)抑制中枢神经系统神经元吸收5-羟色胺的化合物；(ii)具有10nM或10nM以下抑制常数(Ki)的化合物；和(iii)对5-羟色胺的选择性超过去甲肾上腺素(即Ki(去甲肾上腺素)与Ki(5-羟色胺)之比)大于100。一般来说，SSRI在用作抗抑郁药时的给药剂量大于10mg/天。用于本发明的典型SSRI如本文所述。
所谓“皮质类固醇”是指特征在于氢化环戊烷多氢菲环系并具有免疫抑制和/或抗炎活性的任意天然存在或合成的化合物。天然存在的皮质类固醇一般由肾上腺皮质产生。合成的皮质类固醇可以被卤化。本文提供了皮质类固醇的实例。
所谓“非类固醇类的免疫结合蛋白依赖性免疫抑制剂”或“NsIDI”是指减少促炎细胞因子产生或分泌，结合亲免素或导致促炎反应减量调节的任意非类固醇类活性剂。NsIDI包括神经钙蛋白抑制剂，诸如环胞菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司和抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性的其它药物(肽类、肽片段、化学修饰的肽类或肽模拟物)。NsIDI还包括雷帕霉素(西罗莫司)和依维莫司，它们结合FK506-结合蛋白FKBP-12并且阻断抗原诱导的白细胞增殖和细胞因子分泌。
所谓“治疗”是指给予用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物或开据该药物组合物的处方。
所谓“患者”是指任意哺乳动物(例如人)。
所谓“有效血浆浓度”是指在本发明的组合中，药物在患者血浆中的浓度在以临床相关的方式治疗或预防疾病或病症所需的范围。用于实施本发明的治疗因例如免疫炎性疾病或导致免疫炎性疾病产生的病情的活性化合物的足量根据给药方式、患者年龄、体重和一般健康状况的不同而改变。最终，处方医师将决定合适的用量和剂量方案。另外，有效量可以为本发明组合物的化合物在治疗患有疾病或病症的患者中超过如调控当局(诸如美国食品与药品监督管理局)确定和批准的每种单独药物的安全性和有效性的用量。
所谓“促进”或“提高”是指治疗与使用相同活性组分，但不使用本发明的组合物或方法相比表现出更大的效力或更低的毒性或更大的安全性。本领域技术人员可以使用适合于指定适应征的任意标准方法测定效力。
术语“免疫炎性疾病”包括各种疾病，包括自身免疫病、增殖性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性疾病导致通过炎症过程破坏健康组织、使免疫系统失调和不需要的细胞增殖。免疫炎性疾病的实例为寻常痤疮；急性呼吸窘迫综合征；阿狄森病；过敏性鼻炎；过敏性眼内炎性疾病、ANCA-相关的小血管炎性疾病；强直性脊柱炎；关节炎、哮喘；动脉粥样硬化；特应性皮炎；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；贝切特病；贝耳麻痹；大疱性类天疱疮；脑缺血；肝硬化；慢性阻塞性肺疾患；寇甘综合征；接触性皮炎；COPD；克罗恩病；柯兴综合征；皮肌炎；糖尿病；盘状红斑狼疮；嗜酸细胞性筋膜炎；结节性红斑；剥脱性皮炎；纤维肌痛；局灶性肾小球硬化症；巨细胞动脉炎；痛风；痛风性关节炎；移植物抗宿主病；手部湿疹；亨诺-许兰紫癜；妊娠疱疹；多毛症；特发性角膜-巩膜炎；特发性肺纤维变性；特发性血小板减少性紫癜；炎症性肠病或胃肠道病症、炎性皮肤病；扁平苔癣；狼疮性肾炎；淋巴瘤性气管、支气管炎；黄斑水肿；多发性硬化；重症肌无力；肌炎；骨关节炎；胰腺炎；妊娠性类天疱疮；寻常天疱疮；结节性多动脉炎；风湿性多肌病；阴囊瘙痒；搔痒症/炎症、银屑病；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；复发性多发软骨炎；结节病导致的酒渣鼻；硬皮病导致的酒渣鼻；斯威特综合征导致的酒渣鼻；系统性红斑狼疮导致的酒渣鼻；荨麻疹导致的酒渣鼻；与带状疱疹相关的疼痛导致的酒渣鼻；结节病；硬皮病；节段性肾小球硬化；脓毒性休克综合征；肩腱炎或粘液囊炎；斯耶格伦综合征；斯提耳病；中风诱发的脑细胞死亡；Sweet′s病；系统性红斑狼疮；全身性硬皮病；高安动脉炎；颞动脉炎；中毒性表皮坏死性松解；结核；1型糖尿病；溃疡性结肠炎；葡萄膜炎；血管炎；和韦格纳肉芽肿。
“非皮肤炎性疾病”包括例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、哮喘和慢性阻塞性肺疾患。
“皮肤炎性疾病”或“炎性皮肤病”包括例如银屑病、急性热性嗜中性白细胞皮肤病、湿疹(例如干性湿疹、汗疱、掌跖水疱性湿疹)、浆细胞性局限性龟头炎、龟头包皮炎、贝切特病、离心性环形红斑、持久性皮肤变色性红斑、多形性红斑、环形肉芽肿、光泽苔癣、扁平苔癣、硬化萎缩苔癣、单纯慢性苔癣、小棘苔癣、钱币状皮炎、坏疽性脓皮症、结节病、角质层下脓疱皮肤病、荨麻疹和一时性棘层松解性皮肤病。
所谓“增殖性皮肤病”是指特征在于表皮或真皮中细胞分裂加速的良性或恶性病。增殖性皮肤病的实例为银屑病、特应性皮炎、非特异性皮炎、原发刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤基底和鳞状细胞癌、片层状鱼鳞癣、表皮松解性角化过度、恶化前角化病、痤疮和脂溢性皮炎。
正如本领域技术人员可以理解的，可以将特定的疾病、病症或病情表征为增殖性皮肤病和炎性皮肤病。这类疾病的实例为银屑病。
所谓“缓释”是指配制以受控速率释放的药物，使得在对人给药时，将药物的有效血浆浓度维持一定时间期限，该时间期限大于在给予未配制成缓释的相同药物，否则就是在相同条件下给药时维持有效血浆浓度的时间的150％，200％，300％，400％乃至500％。
所谓“未配制成缓释”指的是除去存在于制剂中赋形剂的任意一种未能改变达50％以上的对人体给药时维持药物有效血浆浓度的时间长度的任意制剂。
所谓“Cmax”指的是为给药测定的最大血浆浓度。
所谓“Tmax”指的是在时间＝0时给药后Cmax出现的时间。
本文所用的“T1时间期限”指的是药物具有有效血浆浓度的时间长度。随给药量、特定药物的生物利用度和消除半衰期的不同，时间T1可以短至30分钟或长达7天。一般来说，时间T1在30分钟-24小时。
本文所用的“按照充分的方式给药”′指的是药物的给药量、给药方案或制剂的改变以更接近地与给予的另一种药物的药动学特性相匹配。
本发明的组合物和方法用于促进药物组合的效力，其中组合中的药物具有极差的重叠药动学特性。设计本发明的方法和组合物是为了增加时间长度，在该时间长度内，用于联合疗法的药物各自以赋予两种药物彼此更具治疗有效性的量同时存在于受试者血浆中。
本发明的其它特征和优点从下面的详细描述和权利要求中显而易见。
附图简述附
图1是描绘对人口服给予泼尼松龙和阿莫沙平的药动学特性的示意图。数据表明两种药物的药动学曲线相配性很差。
附图2是描绘对人口服给予泼尼松龙和帕罗西汀的药动学特性的示意图。数据表明两种药物的药动学曲线相配性很差。
详细描述本发明提供了用于促进药物组合的效力的方法、组合物和药盒。给予药物组合是有用的，其中将药物之一配制成缓释或将其反复给予，其中必须改变各药物的药动学特性以便改善该组合的效力。在本发明的制剂中，例如，改变药动学特性，以便增加时间长度，在该时间长度内，药物各自以赋予两种药物彼此比单独给予各药物更具治疗有效性的量同时存在于受试者血浆中。可以将缓释制剂用于避免为了将两种药物的血浆水平维持在治疗水平上所需的频繁给药。
例如，可以配制SSRI/类固醇组合的双层片，其中对该组合中的每种药物制备不同定制的颗粒并且将两种药物在双层压片机上压制成单一片剂。例如，可以将为使帕罗西汀t1/2为15-20小时配制的缓释12.5mg，25mg，37.5mg或50mg的帕罗西汀与为使t1/2近似为帕罗西汀的t1/2而配制的3mg泼尼松龙合并在同一片剂中。帕罗西汀延长释放制剂的实例，包括那些双层片中所用的帕罗西汀延长释放制剂可以在美国专利US6,548,084中找到。除控制泼尼松龙(predsnisolone)体内释放速率外，还可以包括肠溶或延缓释放包衣层，它可以使得药物开始释放延缓，从而使得泼尼松龙(predsnisolone)的Tmax近似为帕罗西汀的Tmax(即5-10小时)。
下文更详细地描述本发明。
联合疗法SSRI或SNRI与皮质类固醇的组合可以将选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)与皮质类固醇联合给药以便治疗免疫炎性疾病，正如2003年9月24日提交的U.S.S.N.10/670,488中所述，其发明名称为“用于治疗与促炎细胞因子水平增加相关的疾病和障碍的方法和试剂”。将该申请的完整内容引入本文作为参考。
NsIDI与抗组胺药的组合可以将非类固醇类免疫结合蛋白-依赖性免疫抑制剂(NsIDI)与抗组胺药联合给药以便治疗免疫炎性疾病，正如2004年2月12日提交的U.S.S.N.10/777,518中所述，其发明名称为“用于治疗免疫炎性疾病的联合疗法”。将该申请的完整内容引入本文作为参考。
三环化合物与皮质类固醇的组合可以将三环化合物与皮质类固醇联合给药以便治疗免疫炎性疾病，正如2003年11月13日提交的临时专利申请60/520,446中所述，其发明名称为“用于治疗与促炎细胞因子水平增加相关的疾病和障碍的方法和试剂”。将该申请的完整内容引入本文作为参考。
双嘧达莫与皮质类固醇的组合可以将双嘧达莫和其它四取代的嘧啶并嘧啶类与皮质类固醇联合给药以便治疗免疫炎性疾病，正如2002年10月4日提交的U.S.S.N.10/264,991中所述，其发明名称为“用于治疗免疫炎性疾病的联合疗法”。将该申请的完整内容引入本文作为参考。
双嘧达莫与抗组胺药的组合可以将双嘧达莫和四取代的嘧啶并嘧啶类与抗组胺药联合给药以便治疗免疫炎性疾病，正如2003年11月13日提交的临时专利申请60/512,415中所述，其发明名称为″用于治疗与促炎细胞因子水平增加相关的疾病和障碍的方法和试剂”。将该申请的完整内容引入本文作为参考。
下表1中提供了用于本发明方法、组合和药盒的各种药物的Tmax和消除半衰期数据。除帕罗西汀/泼尼松龙和阿莫沙平/泼尼松龙外，这些数据反映出了作为单一疗法给予的每种药物的药动学参数。
表1
1.来自附图1中所示PK研究的数据。
2.来自附图2中所示PK研究的数据。
SSRI和SNRI本发明的方法、组合物和药盒可以使用SSRI或其结构或功能类似物。缓释的SSRI包括西文氯胺(例如盐酸西文氯胺)；西酞普兰(例如氢溴酸西酞普兰)；氯伏胺；氰基二苯噻庚英(cyanodothiepin)；达泊西汀；依他普仑(草酸依他普仑)；非莫西汀(例如盐酸非莫西汀)；氟西汀(例如盐酸氟西汀)；氟伏沙明(例如马来酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲达品(例如盐酸吲达品)；茚洛秦(例如盐酸茚洛秦)；利托西汀；米那普仑(例如盐酸米那普仑)；帕罗西汀(例如盐酸帕罗西汀；马来酸帕罗西汀；甲磺酸帕罗西汀)；舍曲林(例如盐酸舍曲林)；盐酸他美曲林；维喹啉；和齐美定(例如盐酸齐美定)。
SSRI的功能类似物也可以用于本发明的方法、组合物和药盒中。下文提供了典型的SSRI功能类似物。一类SSRI类似物为SNRI(选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，包括文拉法辛、度洛西汀和4-(2-氟苯基)-6-甲基-2-哌嗪基噻吩并[2，3-d]嘧啶。
下表2中提供了典型SSRI的标准推荐剂量。例如，在《诊断与治疗的Merck手册》(Merck Manual of Diagnosis & Therapy)(17thEd.MH Beers等，Merck & Co.)和《内科医生案头参考资料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供了其它标准剂量。
表2
一般来说，当通过口服对人体给药时，SSRI的剂量通常在约0.001mg-200mg/天，理想的是在约1mg-100mg/天，且更为理想的是在约5mg-50mg/天。剂量达到200mg/天可能是必要的。为了通过注射给予SSRI，剂量通常在约1mg-250mg/天，理想的是在约5mg-200mg/天，且更为理想的是在约10mg-150mg/天。理想的是每天给予1-4次注射。当对人体全身给药时，用于与SSRI组合的皮质类固醇的剂量通常在约0.1mg-1500mg/天，理想的是在约0.5mg-10mg/天，且更为理想的是在约0.5mg to 5mg/天。
皮质类固醇本发明的方法、组合物和药盒可以使用皮质类固醇。合适的皮质类固醇包括11-α，17-α，21-三羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羟基孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羟基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-去氢皮质酮；11-脱氧皮质醇；11-羟基-1，4-雄二烯-3，17-二酮；11-酮基睾酮；14-羟基雄-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羟基黄体酮；16-甲基氢化可的松；17，21-二羟基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羟基孕烯诺龙；17-羟基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羟基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羟基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羟基皮质酮；18-羟基可的松；18-氧代皮质醇；21-脱氧醛甾酮；21-脱氧皮质素；2-脱氧蜕皮素；2-甲基可的松；3-脱氢蜕皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羟基孕-4-烯-3-酮；6-α-羟基皮质醇；6-α-氟泼尼松龙，6-α-甲泼尼龙，6-α-甲泼尼龙21-醋酸盐，6-α-甲泼尼龙21-半琥珀酸钠盐，6-β-羟基皮质醇，6-α，9-α-二氟泼尼松龙21-醋酸盐17-丁酸盐，6-羟基皮质酮；6-羟基地塞米松；6-羟基泼尼松龙；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿尔孕酮；1％氢化可的松乳膏；阿马地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄甾烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；丙酸倍氯米松；丙酸倍氯米松一水合物；倍他米松17-戊酸盐；倍他米松乙酸钠；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；勃拉睾酮；布地奈德；卡普睾酮；氯地孕酮；氯泼尼松；醋酸氯泼尼松；胆固醇；氯倍他索；丙酸氯倍米松；氯倍他松；氯可托龙；戊酸氯可托龙；氯孕酮；氯泼尼醇；皮质酮；皮质醇；醋酸皮质醇；丁酸皮质醇；环戊丙酸皮质醇；辛酸皮质醇；皮质醇磷酸钠；皮质醇琥珀酸钠；戊酸皮质醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特、21-脱氧皮质醇、脱氢表雄酮；地马孕酮；脱氧皮质酮；地泼罗酮；地西龙；地奈德；去羟米松；dexafen；地塞米松；地塞米松21-醋酸盐；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸钠；二氯松；二氟拉松；双醋二氟拉松；二氟可龙；二氢喷瓜苦素a；多泼尼酯；多倍他索；蜕皮素；脱皮甾酮；甲地松；甘草次酸；flucinolone；氟氢可的松；醋酸氟氢可的松；氟孕酮；二氟美松；特戊酸二氟美松；氟莫奈德；氟尼缩松；氟轻松；氟轻松；醋酸氟轻松；9-氟可的松；氟可龙；氟羟基雄甾烯二酮；氟米龙；醋酸氟米龙；氟甲睾酮；氟泼尼定；氟泼尼龙；氟羟可舒松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龙；福美坦；福莫可他；孕诺酮；glyderinine；哈西奈德；西加小冠花甙；卤米松；卤泼尼松；卤孕酮；环戊丙酸氢化可的松；氢化可的松；氢化可的松21-丁酸酯；醋丙氢可的松；醋酸氢化可的松；氢化可的松丁丙酸酯；氢化可的松丁酸酯；氢化可的松环戊丙酸酯；氢化可的松半琥酯；hydrocortisone probutate；氢化考的松磷酯钠；氢化可的松琥珀酸钠；戊酸氢化可的松；羟基黄体酮；牛膝甾酮；异氟泼尼龙；醋异氟龙；异泼尼定；甲氯松；强的松龙特戊酸酯；美屈孕酮；甲羟孕酮；甲羟松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美仑孕酮；甲泼尼松；美雄酮；甲泼尼龙；醋丙甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；琥钠甲泼尼龙；甲睾酮；美曲勃龙；莫米松；糠酸莫米松；糠酸莫米松一水合物；泼尼松；诺美孕酮；诺孕美特；诺乙烯酮；羟甲睾酮；帕拉米松；醋酸对氟米松；松甾酮；泼尼索酯；泼尼松龙；泼尼松龙21-半琥珀酸盐；醋酸泼尼松龙；Prednisolone farnesylate；半琥珀酸泼尼松龙；泼尼松龙-21(β-D-葡萄糖醛酸苷)；间磺基苯甲酸泼尼松龙；泼尼松龙磷酸钠；司替泼尼松龙；泼尼松龙叔丁乙酯；四氢邻苯二甲酸泼尼松龙；泼尼松；强的松龙戊酸酯；泼尼立定；孕烯诺龙；普西奈德；曲洛奈德；黄体酮；普美孕酮；漏芦甾酮；利美索龙；罗昔勃龙；红苋甾酮；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龙；曲安奈德；曲安奈德21-棕榈酸盐；去炎松；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
下表3中提供了各种类固醇/疾病组合的标准推荐剂量。
表3-标准推荐的皮质类固醇剂量
例如，在《Merck诊断与疗法手册》(Merck Manual of Diagnosis& Therapy)(17th Ed.MH Beers et al.，Merck & Co.)和《内科医生案头参考资料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)中提供了皮质类固醇的其它标准推荐剂量。在一个实施方案中，如本文所定义的，皮质类固醇的给药剂量与泼尼松龙剂量等同。例如，可以将低剂量的皮质类固醇视为与低剂量的泼尼松龙等同。
类固醇受体调节剂(例如拮抗剂和激动剂)可以用作本发明方法、组合物和药盒中皮质类固醇的替代物或包括皮质类固醇在内的其它药物的替代物。因此，在一个实施方案中，本发明的特征在于SSRI(或其类似物或代谢物)与糖皮质激素受体调节剂或其它类固醇受体受体调节剂的组和使用它们治疗免疫炎性疾病的方法。
可以用于本发明方法、组合物和药盒的糖皮质激素受体调节剂包括下列文献中描述的化合物美国专利US 6,380,207；US 6,380,223；US 6,448,405；US 6,506,766；和6,570,020；美国专利申请公开号US20030176478；US20030171585；US20030120081；US20030073703；US2002015631；US20020147336；US20020107235；US20020103217；和20010041802；以及PCT公开号WO00/66522，将这些文献各自引入本文作为参考。其它类固醇受体调节剂也可以用于本发明的方法、组合物和药盒，它们描述在下列文献中美国专利US 6,093,821；US6,121,450；US 5,994,544；US 5,696,133；US 5,696,127；US 5,693,647；US 5,693,646；US 5,688,810；US 5,688,808；和US 5,696,130，将这些文献各自引入本文作为参考。
NsIDI本发明的方法、组合物和药盒可以使用非类固醇类的免疫结合蛋白-依赖性免疫抑制剂(NsIDI)。
NsIDI包括神经钙蛋白抑制剂(例如环胞菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素。
环胞菌素环胞菌素是真菌代谢物，它们包括一类起免疫抑制剂作用的环寡肽类。环孢素A及其氘化类似物ISAtx247是由11个氨基酸组成的疏水性环状多肽。环孢素A结合胞内受体亲环蛋白并且与之形成复合物。环孢素/亲环蛋白复合物结合并且抑制神经钙蛋白，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性丝氨酸-苏氨酸-特异性蛋白磷酸酶。
神经钙蛋白介导T-细胞活化所需的信号转导(Schreiber等在《细胞》(Cell)70365-368，1991中综述)。环胞菌素及其功能和结构类似物通过抑制抗原引起的信号转导抑制T-细胞-依赖性免疫反应。这种抑制作用减少了促炎细胞因子，诸如IL-2的表达。
许多环胞菌素(例如环孢素A、B、C、D、E、F、G、H和I)由真菌产生。环孢素A购自Novartis，商品名为NEORAL。环孢素A的结构和功能类似物包括带有一个或多个氟化氨基酸的环胞菌素(例如在美国专利US5,227,467中所述)；带有修饰的氨基酸的环胞菌素(例如在美国专利US5,122,511和US4,798,823中所述)；和氘化环胞菌素，诸如ISAtx247(在美国专利公开号US20020132763中所述)。其它环胞菌素类似物描述在美国专利US6,136,357、US4,384,996、US5,284,826和US5,709,797中。环胞菌素类似物包括，但不限于Cruz等(《抗微生物剂与化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)44143-149，2000)所述的D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、Norvaline-2-Cs、D-Ala(3-acetylamino)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs。
环胞菌素为高度疏水性的并且易于在有水存在下沉淀(例如在与体液接触时)。美国专利US 4,388,307、US6,468,968、US5,051,402、US5,342,625、US5,977,066和US6,022,852中描述了提供具有改善的生物利用度的环胞菌素制剂的方法。美国专利US 5,866,159、US5,916,589、US5,962,014、US5,962,017、US6,007,840和US6,024,978中描述了环胞菌素微乳组合物。
可以提供静脉内或口服给予环胞菌素，但优选口服给药。为了抵抗环孢素A的疏水性，通常用必须在给药前稀释的乙醇-聚氧乙基化蓖麻油载体制备静脉内环孢素A。例如，将环孢素A制成在25mg或100mg片剂或100mg/ml口服溶液(NEORALTM)中的微乳。
一般来说，口服环胞菌素的患者剂量根据患者病情的不同而改变，而本文中提供了现有技术治疗方案中的某些标准推荐剂量。进行器官移植的患者一般接受的口服环胞菌素起始剂量在12-15mg/kg/天的用量。然后使剂量每周减少5％而逐步达到7-12mg/kg/天的维持剂量。为了进行静脉内给药，对大部分患者而言，优选2-6mg/kg/天。对诊断为患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者而言，一般给予6-8mg/kg/天的剂量。对诊断为患有系统性红斑狼疮的患者而言，一般给予2.2-6.0mg/kg/天的剂量。对银屑病或类风湿性关节炎而言。一般给予0.5-4mg/kg/天的剂量。其它有用的剂量包括0.5-5mg/kg/天，5-10mg/kg/天，10-15mg/kg/天，15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。通常将环胞菌素与其它免疫抑制剂，诸如糖皮质激素联合给药。表4中提供了额外的信息。
表4-NsIDI
符号说明CsA＝环胞菌素ARA＝类风湿性关节炎UC＝溃疡性结肠炎SLE＝系统性红斑狼疮他克莫司他克莫司(PROGRAF，Fujisawa)，也称作FK506，是靶向T-细胞胞内信号转导途径的免疫抑制药。他克莫司结合在结构上与亲环蛋白无关的胞内蛋白FK506结合蛋白(FKBP-12)(Harding等《自然》(Nature)341758-7601，1989；Siekienka等《自然》(Nature)341755-757，1989；和Soltoff等《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)26717472-17477，1992)。FKBP/FK506复合物结合神经钙蛋白并且抑制神经钙蛋白的磷酸酶活性。这种抑制作用防止了NFAT的脱磷酸化和核转位，所述的NFAT为启动淋巴因子(例如IL-2、γ-干扰素)产生和T-细胞活化所需的基因转录的核成分。因此，他克莫司抑制T-细胞活化。
他克莫司为Streptomyces tsukubaensis产生的大环内酯类抗生素。它抑制免疫系统并且延长植入器官的存活。目前可得到口服和可注射的制剂。他克莫司胶囊在胶囊壳内含有0.5mg，1mg或5mg无水他克莫司。可注射制剂含有在蓖麻油和醇中的5mg无水他克莫司，在注射前将其用9％氯化钠或5％葡萄糖稀释。尽管优选口服给药，但是不能口服胶囊的患者可以接受可注射的他克莫司。一旦在植入后小时，就通过连续静脉内输注给予起始剂量。
他克莫司和他克莫司类似物由Tanaka等(《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1095031，1987)和在美国专利US4,894,366、US4,929,611和US4,956,352中描述。FK506-相关化合物，包括FR-900520、FR-900523和FR-900525描述在美国专利US5,254,562中；O-芳基、O-烷基、O-链烯基和O-炔基大环内酯类描述在美国专利US5,250,678、US532,248、US5,693,648中；氨基O-芳基大环内酯类描述在美国专利US5,262,533中；亚烷基大环内酯类描述在美国专利US5,284,840中；N-杂芳基、N-烷基杂芳基、N-链烯基杂芳基和N-炔基杂芳基大环内酯类描述在美国专利US5,208,241中；氨基大环内酯类及其衍生物描述在美国专利US 5,208,228中；氟大环内酯类描述在美国专利US 5,189,042中；氨基0-烷基、0-链烯基和O-炔基大环内酯类描述在美国专利US 5,162,334中；且卤代大环内酯类描述在美国专利US5,143,918中。
尽管提示剂量随患者病情的不同而改变，但是下文提供了标准推荐剂量和方案。对诊断为患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者给予0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。具有移植器官的患者一般接受0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司的剂量。需要治疗类风湿性关节炎的患者一般接受1-3mg/天口服他克莫司。为了治疗银屑病，对患者给予0.01-0.15mg/kg/天口服他克莫司。可以通过每天两次对受侵害区域涂布含有0.03-0.1％他克莫司的霜剂来治疗特应性皮炎。接受口服他克莫司胶囊的患者一般在植入后6小时或在静脉内他克莫司输注停止后8-12小时就接受第一次剂量。其它推荐的他克莫司剂量包括0.005-0.01mg/kg/天，0.01-0.03mg/kg/天，0.03-0.05mg/kg/天，0.05-0.07mg/kg/天，0.07-0.10mg/kg/天，0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司广泛被混合功能氧化酶系统，特别是被细胞色素P-450系统代谢。代谢的主要机制在于脱甲基化和羟基化。尽管各种他克莫司代谢物能够表现出免疫抑制生物活性，但是据报导13-脱甲基代谢物具有与他克莫司相同的活性。吡美莫司和子囊霉素衍生物子囊霉素为FK506的相近结构的类似物并且是有效的免疫抑制剂。它结合FKBP-12并且抑制其脯氨酸旋转异构酶活性。子囊霉素-FKBP复合物抑制神经钙蛋白，即抑制2B型磷酸酶。
吡美莫司(也称作SDZ ASM-981)为子囊霉素的33-表-氯衍生物。它由菌株Streptomyces hygroscopicus var.ascomyceitus产生。类似于他克莫司，吡美莫司(ELIDES，Novartis)结合FKBP-12，抑制神经钙蛋白磷酸酶活性，并且通过阻断早期细胞因子转录抑制T-细胞或活化。特别地，吡美莫司抑制IL-2产生和其它促炎细胞因子释放。
吡美莫司的结构和功能类似物描述在美国专利US6,384,073中。吡美莫司特别用于治疗特应性皮炎。吡美莫司目前作为1％霜剂得到。尽管各剂量随患者病情的不同而改变，但是下文中提供了某些标准推荐剂量。可以给予40-60mg/天用量的口服吡美莫司以便治疗银屑病或类风湿性关节炎。为了治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎，可以给予80-160mg/天用量的吡美莫司。对存在器官移植物的患者可以给予160-240mg/天的吡美莫司。对诊断为患有系统性红斑狼疮的患者可以给予40-120mg/天的吡美莫司。吡美莫司的其它有用剂量包括0.5-5mg/天，5-10mg/天，10-30mg/天，40-80mg/天，80-120mg/天，乃至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素(Rapamune西罗莫司，Wyeth)为由吸水链霉菌产生的环状内酯。雷帕霉素为抑制T-淋巴细胞活化和增殖的免疫抑制药。如环胞菌素、他克莫司和吡美莫司，雷帕霉素与亲环蛋白FKBP-12形成复合物，但雷帕霉素-FKBP-12复合物不抑制神经钙蛋白磷酸酶活性。雷帕霉素-亲环蛋白复合物结合并且抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶，即一种细胞周期进展所需的激酶。抑制mTOR激酶活性阻断T-淋巴细胞增殖和淋巴因子分泌。
雷帕霉素的结构和功能类似物包括单-和二酰化雷帕霉素衍生物(美国专利US4,316,885)；雷帕霉素水溶性前体药物(美国专利US4,650,803)；羧酸酯类(PCT公开号WO 92/05179)；氨基甲酸酯类(美国专利US5,118,678)；酰胺酯类(美国专利US5,118,678)；生物素酯类(美国专利US5,504,091)；氟化酯类(美国专利US5,100,883)；乙缩醛类(美国专利US5,151,413)；甲硅烷基醚类(美国专利US 5,120,842)；双环衍生物(美国专利US5,120,725)；雷帕霉素二聚体(美国专利US5,120,727)；O-芳基、O-烷基、O-链烯基O-炔基衍生物(美国专利US5,258,389)；和氘化雷帕霉素(美国专利US6,503,921)。其它雷帕霉素类似物描述在美国专利US 5,202,332和US5,169,851。
依维莫司(40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)为免疫抑制性大环内酯，它结构上与雷帕霉素相关并且已经发现在与环孢素A联合给予时，可特别有效地预防器官移植物的急性排斥。
雷帕霉素目前可得到用于口服给药的液体和片剂。RAPAMUNETM液体含有1mg/mL雷帕霉素，在给药前将其在水或橙汁中稀释。还可以得到含有1或2mg雷帕霉素的片剂。只要在移植后可能，就优选将雷帕霉素每天给药一次。它在口服给药后被快速和完全吸收。一般来说，雷帕霉素的患者剂量根据患者病情而改变，但下文提供了某些标准的推荐剂量。雷帕霉素的起始负荷剂量为6mg。随后维持剂量一般为2mg/天。或者，可以使用3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的负荷剂量与1mg、3mg、5mg、7mg或10mg/天的维持剂量。在体重低于40kg的患者中，一般基于人体表面积调整雷帕霉素剂量；一般使用3mg/m2/天的负荷剂量和1-mg/m2/天的维持剂量。
三环化合物本发明的方法、组合物和药盒可以使用三环化合物。三环化合物包括阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、马普替林、米安色林、米氮平、去甲替林、奥克替林、羟丙替林、普罗替林、曲米帕明、10-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并(4，3-b)(1，4)苯并噻氮类；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；5，10-二氢-7-氯-10-(2-(吗啉基)乙基)-11H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因-11-酮；2-(2-(7-羟基-4-二苯并(b，f)(1，4)噻吖庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基)乙醇；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；4-1H--二苯并(b，e)吖庚因-6-基)哌嗪；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因-2-醇；8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因一盐酸盐；(Z)-2-丁烯二酸酯SH-二苯并(b，e)(1，4)二吖庚因；阿地唑仑；阿米庚酸；氧阿米替林；布替林；氯噻平；氯氮平；地美替林；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因；2-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-硝基-二苯并(b，f)(1，4)吖庚因一盐酸盐；二苯西平；11-(4-甲基-1-哌嗪基)-二苯并(b，f)(1，4)噻吖庚因；二甲他林；氟西嗪；氟培拉平；氧化丙米嗪；伊普吲哚；洛非帕明；美利曲辛；美他帕明；甲硫平；美曲吲哚；米安色林；米氮平；8-氯-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-morphanthridine；N-乙酰基阿莫沙平；诺米芬辛；norclomipramine；norclozapine；诺西替林；奥匹哌醇；哌拉平；苯噻啶；丙吡西平；喹硫平；喹纽帕明；喹奈普汀；托莫西汀；氟哌噻吨(flupenthixol)；氯哌噻吨；哌氟替索；氯普噻吨；和替沃噻吨。例如，其它三环化合物描述在美国专利US2,554,736；US3,046,283；US3,310,553；US3,177,209；US3,205,264；US3,244,748；US3,271,451；US3,272,826；US3,282,942；US3,299,139；US3,312,689；US3,389,139；US3,399,201；US3,409,640；US3,419,547；US3,438,981；US3,454,554；US3,467,650；US3,505,321；US3,527,766；US3,534041；US3,539,573；US3,574,852；US3,622,565；US3,637,660；US3,663,696；US3,758,528；US3,922,305；US3,963,778；US3,978,121；US3,981,917；US4,017,542；US4,017,621；US4,020,096；US4,045,560；US4,045,580；US4,048,223；US4,062,848；US4,088,647；US4,128,641；US4,148,919；US4,153,629；US4,224,321；US4,224,344；US4,250,094；US4,284,559；US4,333,935；US4,358,620；US4,548,933；US4,691,040；US4,879,288；US5,238,959；US5,266,570；US5,399,568；US5,464,840；US5,455,246；US5,512,575；US5,550,136；US5,574,173；US5,681,840；US5,688,805；US5,916,889；US6,545,057；和US6,600,065；且满足通式(I)的吩噻嗪化合物描述在美国专利申请US10/617,424或US60/504,310中。
一般来说，马普替林的患者剂量根据患者病情的不同而改变，但本文提供了某些标准推荐剂量。目前可得到25，50和100mg片剂形式的马普替林，最常见的给药剂量为100-150mg/天，不过可以给予1-25mg/天，25-100mg/天，100-150mg/天，150-225mg/天或225-350mg/天的标准推荐剂量。当口服给药时，大部分抗抑郁药均可被充分吸收，不过，也能够肌内给予某些TCA(例如阿米替林、氯米帕明)。
双嘧达莫和相关四取代的嘧啶并嘧啶类本发明的方法、组合物和药盒可以使用双嘧达莫或四取代的嘧啶并嘧啶类。双嘧达莫(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)为用作血小板抑制剂的四取代的嘧啶并嘧啶，例如用于预防心瓣膜手术后的血块形成并降低与凝固障碍相关的濒死性疾病(moribundity)，包括心肌梗死和脑梗塞。一般来说，通过给予单独或与阿司匹林组合的约75-200mg b.i.d，t.i.d.或q.i.d.的双嘧达莫进行抗凝疗法(预防或治疗)。在本发明中，一般可以使用较低剂量，例如通过任意的现有技术途径给予20-80mg。
四取代的嘧啶并嘧啶类为可以取代本发明方法和组合物中的双嘧达莫的结构类似物。四取代的嘧啶并嘧啶类一般具有如2002年10月4日提交的U.S.S.N.10/264,991中所述的通式(I)，该申请的发明名称为″用于治疗免疫炎性疾病的组合″，将该文献完整地引入本文作为参考。
用于本发明方法和组合物的典型四取代的嘧啶并嘧啶类包括2，6-二取代的4，8-二苄氨基嘧啶并[5，4-d]嘧啶类。特别有用的四取代的嘧啶并嘧啶类包括双嘧达莫(也称作2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二哌啶子基嘧啶并(5，4-d)嘧啶)、单哌潘生丁、双嘧达莫一乙酸盐、NU3026(2，6-二-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-甲氧基-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)、NU3059(2，6-双-(2，3-二甲氧基丙氧基)-4，8-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)、NU3060(2，6-双[N，N-二(2-甲氧基)乙基]-4，6-二-哌啶子基嘧啶并嘧啶)和NU3076(2，6-双(二乙醇氨基)-4，8-二-4-甲氧基苄氨基嘧啶并嘧啶)。
为了口服、肌内、皮下、局部、吸入、直肠、阴道和眼部给予四取代的嘧啶并嘧啶，本发明所用的剂量约为0.5-800mg/天，优选约5-600mg/天，10-100mg/天，且更优选0.5-50mg/天。可以每天给药1-4次，持续1天-1年，并且甚至可以为患者的生命给药。在许多情况中证实可以持续长期给药。在某些严重病情的病例中，剂量达到1600mg/天是必要的。为了静脉内给予四取代的嘧啶并嘧啶，所用剂量约为0.1-200mg/天，优选约0.5-150mg/天，1-100mg/天，且更优选约0.5-50mg/天。每天可以给药1-4次。全身给药产生0.1-7.0μM的优选稳态血浆浓度，更优选0.5-5.0uM，且最优选1.0-2.0μM。
抗组胺药本发明的方法、组合物和药盒可以使用抗组胺药。抗组胺药为阻断组胺作用的化合物。抗组胺药的类型包括(1)乙醇胺类(例如溴苯醇胺、卡比沙明、氯马斯汀、茶苯海明、苯海拉明、二苯拉林和多西拉敏)；(2)乙二胺类(例如非尼拉敏、美吡拉敏、美吡拉敏和曲普利啶)；(3)吩噻嗪类(例如二乙嗪、普罗吩胺、甲地嗪、异丙嗪、硫乙拉嗪和阿利马嗪)；(4)烷基胺类(例如阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、desbrompheniramine、右氯苯那敏、吡咯他敏和曲普利啶)；(5)哌嗪类(例如布克力嗪、西替利嗪、氯环力嗪、赛克力嗪、美克洛嗪、羟嗪)；(6)哌啶类(例如阿司咪唑、阿扎他定、赛庚啶、地氯雷他定、非索非那定、氯雷他定、酮替芬、奥洛他定、苯茚胺和特非那定)；(7)非典型抗组胺药(例如氮斯汀、左卡巴斯汀、美沙吡林和phenyltoxamine)。
在本发明的方法、组合物和药盒中，可以使用非镇静和镇静的抗组胺药。用于本发明的方法、组合物和药盒中特别理想的抗组胺药为非镇静的抗组胺药，诸如氯雷他定和地氯雷他定。用于本发明的方法、组合物和药盒中的优选镇静的抗组胺药为阿扎他定；溴苯醇胺；氯苯那敏；克立咪唑；赛庚啶；茶苯海明；苯海拉明；多西拉敏；美克洛嗪；异丙嗪；美吡拉敏；硫乙拉嗪；和曲吡那敏。
适用于本发明方法和组合物中的其它抗组胺药为阿伐斯汀；二甲氨乙酰吩噻嗪；安他唑啉；阿司咪唑；氮斯汀(例如盐酸氮斯丁)；巴米品；贝他斯汀；氨醇醋茶碱；氨醇醋茶碱(例如马来酸溴苯那敏)；卡比沙明(例如马来酸卡比沙明)；西替利嗪(例如盐酸西替立嗪)；西托肟；氯环嗪；氯吡拉敏；氯吡林；氯苯沙明；桂利嗪；氯马斯汀(例如富马酸氯马斯汀)；氯苯西泮；氯苯托品；氯西尼嗪；赛克力嗪(例如盐酸赛克力嗪；乳酸赛克力嗪)；地普托品；右氯苯那敏；马来酸右氯苯那敏；二苯拉林；多塞平；依巴斯汀；恩布拉敏；依美斯汀(例如二富马酸依美斯汀)；依匹斯汀；盐酸乙异丁嗪；非索非那定(例如盐酸非索非那定)；希司咯定；羟嗪(例如盐酸羟嗪；扑酸羟嗪)；异丙美沙嗪；异西喷地；左卡巴斯汀(例如盐酸左卡巴斯汀)；美海洛林；美喹他嗪；美沙喃林；美沙吡林；异丙辛胺；咪唑斯汀；奥洛他定(olapatadine)(例如盐酸奥洛他定)；奥芬那君；苯茚胺(例如酒石酸苯茚胺)；非尼拉敏；苯托沙敏；对-甲苯海明；吡咯他敏；司他斯汀；他拉斯汀；特非那定；西尼二胺；噻丙铵(例如噻丙铵甲硫酸盐)；盐酸松齐拉敏；托普帕敏；曲普利啶；和曲托喹啉。
抗组胺药的结构类似物也可以用于本发明。抗组胺药类似物包括，但不限于10-哌嗪基丙基吩噻嗪；4-(3-(2-氯吩噻嗪-10-基)丙基)-1-哌嗪乙醇二盐酸盐；1-(10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)-10H-吩噻嗪-2-基)-(9CI)1-丙酮；3-甲氧基阿米替林；4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-乙醇盐酸盐；10，11-二氢-5-(3-(4-乙氧羰基-4-苯基哌啶子基)亚丙基)-5H-二苯并(a，d)环庚烯；醋异丙嗪；醋奋乃静；阿利马嗪(例如盐酸阿利马嗪)；氨丙嗪；苯并咪唑；布他哌嗪；卡奋乃静；chlorfenethazine；氯米达唑；桂拉唑；去甲阿司咪唑；去甲赛庚啶；二乙嗪(例如盐酸二乙嗪)；普罗吩胺(例如盐酸普罗吩胺)；2-(p-溴苯基-(p′-甲苯基)甲氧基)-N，N-二甲基-乙胺盐酸盐；N，N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺甲基溴；EX-10-542A；芬乙嗪；呋普拉唑；甲基10-(3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基)吩噻嗪-2-基酮；来立司琼；甲氧拉敏；美索达嗪；异丁嗪；N-去甲异丙嗪；尼哌拉唑；northioridazine；奋乃静(例如庚酸奋乃静)；10-(3-二甲氨基丙基)-2-甲硫基-吩噻嗪；4-(二苯并(b，e)噻庚英-6(11H)-基亚基)-1-甲基-哌啶盐酸盐；丙氯拉嗪；丙嗪；丙酰马嗪(例如盐酸丙酰马嗪)；罗托沙敏；卢帕他定；Sch 37370；Sch 434；tecastemizole；噻丙铵；醋酸奋乃静；硫利达嗪(例如盐酸硫利达嗪)；和3-(10，11-二氢-SH-二苯并(a，d)环庚烯-5-基亚基)-托烷。适用于本发明的其它化合物为AD-0261；AHR-5333；alinastine；阿普米定；ATI-19000；哌马斯汀；比拉斯汀；Bron-12；卡瑞斯汀；氯苯那敏；氯呋雷定；corsym；DF-1105501；DF-11062；DF-1111301；EL-301；依巴尼嗪；F-7946T；F-9505；HE-90481；HE-90512；hivenyl；HSR-609；艾可替定；KAA-276；KY-234；lamiakast；LAS-36509；LAS-36674；左西替利嗪；左丙替林；甲氧氯普胺；NIP-531；诺柏斯汀；奥沙米特；PR-881-884A；奎舒他嗪；罗卡斯汀；selenotifen；SK& F-94461；SODAS-HC；他戈利嗪；TAK-427；替美斯汀；UCB-34742；UCB-35440；VUF-K-8707；Wy-49051；和ZCR-2060。适用于本发明的其它化合物描述在美国专利US 3,956,296；US4,254,129；US4,254,130；US4,282,833；US4,283,408；US4,362,736；US4,394,508；US4,285,957；US4,285,958；US4,440,933；US4,510,309；US4,550,116；US4,692,456；US4,742,175；US4,833,138；US4,908,372；US5,204,249；US5,375,693；US5,578,610；US5,581,011；US5,589,487；US5,663,412；US5,994,549；US6,201,124；和US6,458,958中。
几种典型抗组胺药的标准推荐剂量如表5中所示。例如，在《Merck诊断与疗法手册》(Merck Manual of Diagnosis & Therapy)(17th Ed.MH Beers等，Merck & Co.)和《内科医生案头参考资料》(Physicians′Desk Reference)2003(57th Ed.Medical Economics Staff等，MedicalEconomics Co.，2002)中提供了其它标准剂量。
表5
氯雷他定(CLARITIN)为起选择性外周组胺H1-受体拮抗剂作用的三环哌啶。我们在本文中报导了氯雷他定及其结构和功能类似物，诸如哌啶类、三环哌啶类、组胺H1-受体拮抗剂用于本发明的抗-免疫炎性的组合中，以便治疗免疫炎性疾病、移植器官排斥移植物抗宿主病。
氯雷他定功能和/或结构类似物包括其它H1-受体拮抗剂，诸如AHR-11325、阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、bromopheniramine、卡瑞斯汀、西替利嗪、氯苯那敏、氯环力嗪、氯马斯汀、赛庚啶、去乙氧羰氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、二苯拉林、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、羟嗪、酮替芬、洛度沙胺、左卡巴斯汀、甲地嗪、美喹他嗪、奥沙米特、非尼拉敏、美吡拉敏、异丙嗪、美吡拉敏、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、阿利马嗪、曲吡那敏、曲普利啶、utrizine和类似化合物(例如，描述在美国专利US 3,956,296、US 4,254,129、US 4,254,130、US 4,283,408、US 4,362,736、US 4,394,508、US 4,285,957、US 4,285,958、US4,440,933、US 4,510,309、US 4,550,116、US 4,692,456、US 4,742,175、US 4,908,372、US 5,204,249、US 5,375,693、US 5,578,610、US5,581,011、US 5,589,487、US 5,663,412、US 5,994,549、US 6,201,124和US 6,458,958中)。
氯雷他定、西替利嗪和非索非那定为第二代H1-受体拮抗剂，它阻断许多第一代H1-受体拮抗剂的镇静作用。哌啶H1-受体拮抗剂包括氯雷他定、盐酸赛庚啶(PERIACTIN)和酒石酸苯茚胺(phenindiamine)(NOLAHIST)。哌嗪H1-受体拮抗剂包括盐酸羟嗪(ATARAX)、扑酸羟嗪(VISTARIL)、盐酸赛克力嗪(MAREZINE)、乳酸赛克力嗪和盐酸美克洛嗪。
氯雷他定口服制剂包括片剂、双室片(redi-tabs)和糖浆剂。氯雷他定片含有10mg微粉化氯雷他定。氯雷他定糖浆剂含有1mg/ml微粉化氯雷他定，且双室片(redi-tabs)(速崩片)在片剂中含有10mg微粉化氯雷他定，该片剂在口腔中快速崩解。尽管推荐的剂量可以随患者病情的不同而改变，但是下文中提供了推荐的剂量。一般以10mg剂量给予氯雷他定，每天1次，不过，用于本发明抗-免疫炎性组合中的其它每日剂量包括0.01-0.05mg，0.05-1mg，1-3mg，3-5mg，5-10mg，10-15mg，15-20mg，20-30mg和30-40mg。
氯雷他定在口服给药后被快速吸收。它在肝脏中通过细胞色素P450 3A4和细胞色素P450 2D6被代谢成去乙氧羰氯雷他定。氯雷他定代谢物也用于本发明的抗免疫炎性组合中。
给药使用本发明的方法，在30分钟内共同或同时给予所述药物。可以将所述药物共同配制成单一组合物或分别配制和给予所述药物。理想的是对患者给予其它化合物，诸如NSAID(例如萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯酚酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、水杨酰水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氧胺苯酸钠、美洛昔康、奥沙普秦、舒林酸和托美丁)、COX-2抑制剂(例如罗非考昔、塞来考昔、伐地考昔和lumiracoxib)、糖皮质激素受体调节剂或DMARD。本发明的联合疗法尤其用于与其它活性剂抗-细胞因子剂或调节对确定作用疾病起免疫反应的活性剂，诸如影响细胞粘附的活性剂或生物制品(即阻断IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα作用的活性剂(例如依那西普、adelimumab、英夫利昔单抗或CDP-870)组合治疗免疫炎性疾病，在该实例(阻断TNFα作用的活性剂)中，联合疗法减少了细胞因子产生，依那西普或英夫利昔单抗对剩余的炎性细胞因子部分起作用，从而提供增强的治疗作用。
本发明的疗法可以单独或与另一种疗法联合进行并且可以在家庭、医师诊室、临床、医院门诊部或医院提供。治疗任选地在医院开始，以便医师可以接近地观察到疗法的作用并且进行所需的任意调整，或治疗可以基于门诊患者开始。该疗法的期限取决于所治疗疾病或障碍的类型、患者的年龄和病情、患者疾病的阶段和类型以及患者对治疗的反应如何。另外，存在发生炎性疾病的更大风险的人(例如发生与年龄相关的激素改变的人)可以接受抑制或延缓症状发作的治疗。
各种实施方案的给药途径包括，但不限于局部、透皮和全身给药(诸如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、口含、阴道、腹膜内、关节内、眼部或口服给药)。本文所用的”全身给药”指的是所有非皮肤进入的给药途径且特别排除了局部和透皮给药途径。
在联合疗法中，可以独立地控制组合中各成分的给药剂量和频率。例如，可以将一种化合物给予3次/天，而将第二种化合物给予1次/天。可以按照断续循环给予联合疗法，该循环包括休息期，使得患者身体有从任何迄今为止无法预料的副作用中恢复的机会。还可以将所述化合物配制在一起，使得一次给药就可递送两种化合物。
药物组合物的制剂可以通过产生所需治疗效果的任意合适的方式给予本发明的组合。成分或整个组合可以以任意合适的量包含在任意合适的载体物质中，并且其一般的存在量占组合物总重的1-95％重量。可以将该组合物制成适合于口服、非肠道(例如通过静脉内、肌内)、直肠、表皮、鼻部、阴道、吸入、皮肤(贴剂)或眼部给药途径的剂型。因此，该组合物可以为如下形式例如片剂；胶囊；丸剂；粉剂；颗粒；混悬液；乳剂；溶液；凝胶，包括水凝胶；糊剂；软膏剂；霜剂；硬膏剂；兽用顿服药；渗透递送装置；栓剂；注射剂；植入物；喷雾剂；或气溶胶。可以按照常规制药实践配制药物组合物(例如，参见Remington《制药科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy)，20thedition，2000，ed.A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia；和《制药技术百科全书》(Encyclopedia ofPharmaceutical Technology)，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
可以按照本领域中公知的各种方式配制组合中的各化合物。例如，将第一种和第二种药物共同或分别配制。理想的情况是，将第一种和第二种药物共同配制以便同时或接近同时给予所述药物。例如，治疗共同配制的组合物可以在同一丸剂、胶囊、液体等中包括SSRI和类固醇。通过使用不同的制剂策略，可以使每种药物的药动学特性适当匹配。
可以将各自或单独配制的药物共同包装为药盒。非限制性实例包括含有例如两种丸剂、一种丸剂和一种粉末、栓剂和在小瓶中的液体、两种霜剂等的药盒。
药盒可以包括有助于对患者给予单位剂量的可选成分，诸如用于再溶解粉末形式的小瓶、注射用注射器、专用的IV递药系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可以含有制备和给予所述组合物的说明书。可以制备作为用于一位患者的单一应用单位剂量、用于特定患者的多应用的药盒(以恒定剂量或其中各化合物的效力可以在疗法进行时改变)；或该药盒可以含有适合于对多位患者给药的多剂量(″批量包装″)。可以将药盒的成分装载在卡纸盒、泡罩包、瓶子、管等中。
缓释制剂将活性剂之一配制成缓释的本发明任意组合的给药是有用的，其中活性剂之一具有(i)较窄的治疗指数(例如产生有害副作用或毒性反应的血浆浓度与产生治疗作用的血浆浓度之差较小；一般来说，将治疗指数TI定义为半数致死剂量(LD50)与半数有效剂量(ED50)之比)；(ii)有限的胃肠道中的吸收窗；(iii)较短的生物半衰期；或(iv)必须改变各成分的药动学特性以便改善组合的效力。在本发明的制剂中，例如，可以改变药动学特性，以便增加活性剂各自以赋予两种药物彼此比单独给予各活性剂更具治疗有效性的量同时存在于受试者血浆中的时间长度。因此，可以将活性剂之一的缓释制剂用于避免为了将两种活性剂的血浆水平维持在治疗水平上所需的频繁给药。
例如，在本发明炎性的口服药物组合物中，观察到本发明组合中的活性剂之一或两者的半衰期和平均保留时间为10-20小时。
采取许多策略以便获得缓释，其中释放速率超过了治疗化合物的代谢速率。例如，可以通过适当选择制剂参数和组分(例如缓释的缓释组成和包衣层)而获得缓释。实例包括单一或多单位片或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳剂、微囊、微球、纳米粒、贴剂和脂质体。具有控制释放机制，以便在期限间隔释放组合中所药物，释放可以是同时的或可以影响组合中活性剂之一的延缓释放，此时优选一种特定活性剂比另一种活性剂在早期释放。
缓释制剂可以包括可降解或不能降解的聚合物、水凝胶、有机凝胶或其它改变活性剂的生物吸收、半衰期或生物降解的物理构造。缓释制剂可以为刷布，否则就涂布在体内或体外患病部位上的物质。在一个实例中，本发明提供了通过手术插在接近插在所关注部位上(例如接近关节炎性关节处)的生物可降解的大丸剂或植入物。在另一个实例中，可以将缓释制剂植入物插入器官，诸如肠下部中以便治疗炎症性肠病。
水凝胶可以用于本发明组合的缓释制剂中。这类聚合物包括那些美国专利US5,626,863中所述的那些聚合物。例如，水凝胶胶凝成生物可降解的网状构造，这种网状构造可以用于截留并且均匀分散本发明的组合以便以受控速率递送。
如Inouye等《药物设计与递送》(Drug Design and Delivery)1297-305，1987中所述，脱乙酰壳多糖和脱乙酰壳多糖与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)的混合物已经用作药物缓释的载体。当在200kg/cm2下压制时，本发明组合中的这些化合物和活性剂的混合物形成片剂，在对受试者给药时，活性剂从该片剂中缓慢释放。可以通过改变脱乙酰壳多糖、CMC-Na和活性剂的比例来改变释放特性。这些片剂还可以含有其它添加剂，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、结晶纤维素或交联羧甲基纤维素钠。表6中提供了几个实例。
表6
Baichwal在美国专利US6,245,356中描述了包括非晶形形式的治疗活性药物(例如本发明的组合或其成分)的附聚颗粒、胶凝剂、可电离的凝胶强度强化剂和惰性稀释剂的缓释口服固体剂型。
胶凝剂可以为黄原胶和与黄原胶交联的槐豆胶，此时所述的树胶接触环境流体。优选可电离的凝胶强化剂起促进黄原胶与槐豆胶之间交联强度的作用并且由此可以延长制剂中药物成分的释放。除黄原胶和槐豆胶外，还可以使用的可接受胶凝剂包括那些本领域众所周知的胶凝剂。实例包括天然存在或修饰的天然存在的树胶，诸如藻酸盐；角叉菜聚糖；果胶；瓜尔胶；改性淀粉；羟丙基甲基纤维素；甲基纤维素和其它纤维素材料或聚合物，诸如，例如羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；及其上述物质的混合物。
在用于本发明组合中的另一种制剂中，Baichwal和Staniforth在美国专利US5,135,757中描述了用作药物赋形剂的自由流动的缓释颗粒，它包括存在于水溶液中的约20-约70％或70％以上重量的亲水性物质，包括杂多糖(诸如，例如黄原胶或其衍生物)和能够交联杂多糖的多糖物质(诸如，例如半乳甘露聚糖且最优选槐豆胶)和约30-约80％重量的惰性药物填充剂(诸如，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)。在将赋形剂与本发明的组合或组合活性剂混合后，将该混合物直接压制成固体剂型，诸如片剂。由此形成的片剂在摄入和接触胃液时缓慢释放药物。通过改变赋形剂与药物的量，可以获得缓释特性。
可以如美国专利US5,007,790所述配制本发明的组合，该文献中描述了缓释口服药物-剂型，该剂型以受药物溶解度控制的速率释放溶液中的药物。该剂型包括片剂或胶囊，所述的片剂或胶囊包括溶解度有限的药物在亲水性水可溶胀的交联聚合物中的分散体的多颗粒，所述的聚合物在给药期间维持所述颗粒的完整性，而此后快速溶解。一旦摄入，颗粒就会溶胀以促进胃潴留并且使胃液透入颗粒，溶解药物并使其从颗粒中渗出，从而确保药物以对胃的有害程度低于固态药物的溶液状态达到胃。聚合物程序化的最终溶解取决于聚合物的性质和交联度。所述的聚合物为非纤维状的并且在以其非交联状态下基本上水溶性的，且交联度足以使聚合物将不溶状态保持所需的时间期限，一般至少约为4小时-8小时，最高达12小时，其选择取决于掺入的药物和涉及的医学疗法。可以用于本发明的合适的交联聚合物的实例为明胶、清蛋白、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯醇和几丁质。随聚合物的不同，可以通过热或辐照处理或通过使用交联剂，诸如醛类、聚氨基酸、金属离子等进行交联。
Carelli等已经在《国际药物杂志》(Int.J.Pharmaceutics)17973-83，1999中描述了用于本发明组合中的制剂的pH-受控的胃肠药递送所用的硅氧烷微球。如此描述的微球为pH-敏感性半-透性聚合物水凝胶，它由不同比例的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(EudragitL 100或EudragitS100)和交联聚乙二醇8000制成，这些物质被包囊在500-1000μm大小范围的硅氧烷微球中。
缓释制剂可以包括不易于溶于水，但可受到水缓慢攻击和除去或水可以缓慢透入的包衣层。因此，诸如Kitamori等在美国专利US4,036,948中所述，可以用粘合剂溶液在连续流化条件下对本发明的组合进行喷雾包衣。水溶性粘合剂的实例包括预胶化淀粉(例如预胶化玉米淀粉、预胶化白马铃薯淀粉)；预胶化改性淀粉；水溶性纤维素(例如羟丙基-纤维素、羟甲基-纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基-纤维素)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；糊精；阿拉伯胶和明胶；有机溶剂-可溶性粘合剂，诸如纤维素衍生物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基-纤维素、乙基纤维素)。
还可以通过喷雾干燥技术配制具有缓释特性的本发明的组合或其成分。在一个实例中，如Espositio等在《药物研发技术》(Pharm.Dev.Technol.)5267-78，2000中所述，使用190型小型喷雾干燥机(Buchi，Laboratorium Technik AG，Flawil，Germany)将泼尼松龙包囊在甲基丙烯酸酯微粒(Eudragit RS)中。发现微粒形成的最佳条件为在10mL乙腈中含有50mg泼尼松龙的溶液的进料(泵)速率为0.5mL/分钟，喷射气体的流速为600L/小时，干燥气体的加热温度在80℃，且通风干燥气体的流速在28m3/小时。
可以通过作为微量渗析细胞起作用的膜中的组合活性剂微囊化来制备另一种形式的缓释组合。在这类制剂中，胃液透入微囊壁并且使微囊溶胀，从而使活性剂透析出来(例如，参见Tsuei等，美国专利US5,589,194)。这种类型的一种商购的缓释系统由具有阿拉伯树胶/乙醇的膜的微囊组成。该产品购自Eurand Limited(France)，商品名为DiffucapsTM。常规的胶囊中可以携带如此配制的微囊或可以将其压片。
SSRI和皮质类固醇的延长释放和/或含水制剂是已知的。例如，商购自GlaxoSmithKline的PaxilCor为盐酸帕罗西汀在可降解聚合物基质中的延长释放剂型(GEOMATRIXTM，例如，参见美国专利US4,839,177、US5,102,666和US5,422,123)，它还带有肠溶衣以便延缓药物开始释放，直到片剂已经通过胃后为止。例如，美国专利US5,102,666中描述了包括反应复合物的聚合物缓释组合物，所述的反应复合物通过下列步骤形成使(1)为水可溶胀，但不溶于水的纤维交联的羧基-官能聚合物的多羧钙成分与(2)水在有选自SSRI组成的组的活性剂，诸如帕罗西汀存在下发生相互作用，其中所述的聚合物含有(a)多个重复单元，这些重复单元中至少约80％含有至少一个羧基官能基；和(b)约0.05-约1.5％的基本上不含聚链烯基聚醚的交联剂，分别以未聚合的重复单元和交联剂的重量为基准。多羧钙的存在量约为0.1-约99％重量，例如约10％。活性剂的存在量约为0.0001-约65％重量，例如约5-20％。水的存在量约为5-约200％重量，例如约5-10％。使相互作用在约3-约10，例如约6-7的pH下进行。多羧钙的最初以含有约5-约25％钙的钙盐形式存在。
其它延长-释放制剂的实例描述在美国专利US5,422,123中。该制剂包括(a)含有有效量的活性物质并且具有确定的几何形式的沉降物芯；和(b)施加在沉降物芯上的载台，其中沉降物芯至少含有活性物质和至少一种成分，该成分选自下列物质组成的组(1)在接触水或含水液体时溶胀的聚合物材料和可胶凝聚合物材料，其中可溶胀的聚合物材料与可胶凝的聚合物材料之比在1∶9-9∶1的范围；和(2)具有溶胀和胶凝特性的单一聚合物材料，且其中载台为施加在沉降物芯上的弹性支持物，使得它部分覆盖沉降物芯的表面并且因沉降物芯水化而随之改变且在含水流体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝。这种载台可以包括聚合物诸如羟丙基甲基纤维素；增塑剂，诸如甘油酯；粘合剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮；亲水剂，诸如乳糖和二氧化硅；和/或疏水剂，诸如硬脂酸镁和甘油酯类。聚合物一般占载台重量的30-90％，例如约35-40％。增塑剂至少占载台重量的2％，例如约15-20％。粘合剂、亲水剂和疏水剂一般合计达载台重量的约50％，例如约40-50％。
在另一个实例中，文拉法辛的延长释放制剂(EffexorXR)购自Wyeth Pharmaceuticals。该制剂包括盐酸文拉法辛、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素，用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行了包衣(参见，美国专利US 6,403,120和US6,419,958)。
用于治疗炎症性肠病的布地奈德缓释制剂(3mg胶囊)购自AstraZeneca(作为“EntocortTM”销售)。用于皮质类固醇的缓释制剂还描述在美国专利US5,792,476中，其中该制剂包括2.5-7mg糖皮质激素作为活性组分，该制剂的缓释特性受到调节，使得至少90％重量的糖皮质激素在糖皮质激素进入患者小肠后约1-3小时开始的约40-80分钟期限过程中得到释放。为了能够使这些活性物质的剂量水平较低，将活性物质，即糖皮质激素，诸如泼尼松龙或泼尼松微粉化，适当与已知的稀释剂，诸如淀粉和乳糖混合，并且用PVP(聚乙烯吡咯烷酮)制粒。此外，用耐pH 6.8的缓释内层和耐pH 1.0的缓释外层层压颗粒。内层由EudragitRL(带有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的共聚物)制成，而外层由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的阴离子聚合物)制成。
可以将本发明的任意组合配制成双层片，其中对该组合中的每种活性剂制备不同定制的颗粒并且将两种活性剂在双层压片机上压制成单一片剂。例如，可以将为使帕罗西汀t1/2为15-20小时配制的缓释12.5mg，25mg，37.5mg或50mg的帕罗西汀与为使t1/2近似为帕罗西汀的t1/2而配制的3mg泼尼松龙合并在同一片剂中。帕罗西汀延长释放制剂的实例，包括那些双层片中所用的帕罗西汀延长释放制剂可以在美国专利US6,548,084中找到。除控制泼尼松龙(predsnisolone)体内释放速率外，还可以包括肠溶或延缓释放包衣层，它可以使得药物开始释放延缓，从而使得泼尼松龙(predsnisolone)的Tmax近似为帕罗西汀的Tmax(即5-10小时)。
环糊精为含有天然存在的α-(1，4)键上的D(+)-吡喃葡萄糖单元的环状多糖类。分别含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的α-、β-和γ-环糊精最为常用并且合适的实例描述在WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。在结构上，环糊精的环状性质形成了带有内部非极性或疏水性腔的隆凸或环形样形状，仲羟基位于环糊精隆凸一侧上，而伯羟基位于另一侧上。位于仲羟基的一侧具有比位于伯羟基的一侧宽的直径。环糊精内腔的疏水性允许包含各种化合物。(《综合超分子化学》(Comprehensive Supramolecular Chemistry)，Volume 3，J.L.Atwood等，eds.，Pergamon Press(1996)；Cserhati，《分析生物化学》(Analytical Biochemistry)225328-32，1995；Husain等，《应用光谱学》(Applied Spectroscopy)46652-8，1992。环糊精已经通过与适合于环糊精疏水腔的各种药物形成包合复合物或通过与生物活性分子形成共价缔合复合物而用作各种治疗化合物的递送载体。美国专利US4,727,064中描述了由具有基本上低水溶性的药物和基于非晶形水溶性环糊精的混合物组成的药物制剂，其中药物与混合物的环糊精形成包合复合物。
药物-环糊精包合物的形成可以改变药物的溶解度、溶出速率、生物利用度和/或稳定性。例如，如Uekama等在《药物动力学杂志》(J.Pharm Dyn.)6124-7，1983中所述，已经描述了环糊精用于改善泼尼松龙的生物利用度。可以通过将环糊精/泼尼松龙加入到水中并且在25℃下搅拌7天来制备这两种成分的包合物。所得的回收的沉淀为1∶2泼尼松龙/环糊精包合物。
磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，商购自CyDex，Inc，OverlandPark，KA，USA并且作为CAPTISOL销售)也可以用作制备本发明组合的活性剂的缓释制剂的助剂。例如，已经制备了包括羟丙基甲基纤维素基质中压制的泼尼松龙和SBE-β-CD的缓释片(参见Rao等《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)90807-16，2001)。在各种环糊精应用的另一个实例中，EP 1109806 B1中描述了帕罗西汀的环糊精包合物，其中可以获得无水或水合形式的活性剂与环糊精包合物比例为1∶0.25-1∶20所形成的α-、β-和γ-环糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-环糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-环糊精、一琥珀酰基eptakis(2，6-二-O-甲基)-β-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精]。
如美国申请顺序号US10/021,294和US10/021,312中所述，还制备了聚合物环糊精。如此形成的环糊精聚合物可以用于本发明组合的配制剂。这些多官能聚合物环糊精商购自Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA。
作为与活性剂直接包合的备选，环糊精可以用作辅助添加剂，例如作为载体、稀释剂或增溶剂。可以通过与本文所述制备环糊精制剂类似的方法制备包括环糊精和本发明组合中的其它活性剂(例如三环化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗组胺药、皮质类固醇和/或四取代的嘧啶并嘧啶类)的制剂。
脂质体制剂可以将本发明组合中的一种或两种成分或两种成分彼此的混合物掺入给药用的脂质体载体。这些脂质体载体由三种一般类型的形成囊泡的脂质成分组成。第一种成分包括形成囊泡的脂质，它形成脂质体囊泡结构的主体。一般来说，这些形成囊泡的脂质包括带有疏水和极性头基部分的任意两亲脂质，并且这些两亲脂质(a)在水中可以自发形成双层囊泡，以磷脂类为典型；或(b)被稳定地掺入脂质双层，其疏水部分接触双层膜的内部疏水区，且其极性头基部分定向于所述膜外部的极性表面。
这种类型的形成囊泡的脂质为带有两个烃链，一般为酰基链和极性头基的脂质。该类中包括磷脂类，诸如磷脂酰胆碱(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和鞘磷脂(SM)，其中两个烃链一般约为14-22个碳原子长并且具有可变的不饱和度。可以通过商购获得或按照公开的方法制备酰基链具有不同的饱和度的上述脂质和磷脂类。本发明中可以包括的其它脂质为糖脂类和固醇类，诸如胆固醇。
第二种一般的成分包括由形成组合物中聚合物层的聚合物链衍生的形成囊泡的脂质。可以用作第二种一般的形成囊泡的脂质成分的形成囊泡的脂质为对第一种一般的形成囊泡的脂质成分所述的那些物质中的任意种。优选带有二酰基链的形成囊泡的脂质，诸如磷脂类。一种典型的磷脂为磷脂酰乙醇胺(PE)，它可提供便利偶联活化聚合物的反应氨基。典型的PE为二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生脂质中的优选聚合物为聚乙二醇(PEG)，优选具有1,000-15,000道尔顿，更优选2,000-10,000道尔顿，最优选2,000-5,000道尔顿分子量的PEG链。可以为合适的其它亲水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生的纤维素，诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。
另外，这些聚合物，特别是包括PEG链节的聚合物的嵌段共聚物或随机共聚物可以是合适的。制备用亲水性聚合物，诸如PEG衍生的脂质的方法是众所周知的，例如如美国专利US5,013,556中所述。
为可选的第三种一般的形成囊泡的脂质成分为脂质锚形体，通过它靶向部分可以经锚形体内的聚合物链与脂质体锚定。另外，靶向基团位于聚合物链的远端，按照这类方式，靶向部分的生物活性不会丢失。脂质锚形体带有疏水部分，它用于锚定脂质体水层表面的外层中的脂质，聚合物内端与极性头基共价连接，并且游离(外部)聚合物端与靶向部分共价偶联或可以被活化以便与靶向部分共价偶联。制备这种类型的脂质锚形体分子的方法如下所述。
用于形成脂质体的脂质成分优选以约70-90％形成囊泡的脂质、1-25％聚合物衍生的脂质和0.1-5％脂质锚形体的摩尔比存在。一种典型制剂包括50-70摩尔％的未衍生的PE、20-40摩尔％的胆固醇、0.1-1摩尔％的在游离端上带有用于偶联靶向部分的化学反应基团的PE-PEG(3500)聚合物、5-10摩尔％的PEG 3500聚合物链衍生的PE和1摩尔％的α-生育酚。
优选制备具有选择的大小范围，一般约0.03-0.5微米的基本上均匀大小的脂质体。一种用于REV和MLV的有效筛分方法包括将脂质体的含水混悬液挤压过一系列具有选择的0.03-0.2微米，一般在0.05、0.08、0.1或0.2微米的均匀孔径的聚碳酸酯膜。该膜的孔径大致相当于通过挤压过该膜的脂质体的最大尺寸，特别是其中将制剂挤压过相同的膜两次或多次。匀化方法也用于将脂质体的尺寸减至100nm或100nm以下的尺寸。
可以根据需要施用其它确立的脂质体配制技。例如，脂质体在促进细胞摄取中的应用描述在美国专利US4,897,355和US4,394,448中。
可以独立地将本文所述的任意组合中的每种药物每天给药1-4次，持续1天-1年，并且甚至可以持续患者一生。在许多病例中均证实了可以持续的长期给药。
其它实施方案将本说明书中提及的所有公开文献、专利申请和专利引入本文作为参考。
尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，但是可以理解能够进一步修改。因此，本申请用于包括本发明的任意变化形式、应用或适当改变，它们一般遵循本发明的原理，包括属于本领域中已知或通常实践中的偏离本说明书的内容。
其它实施方案在权利要求中。权利要求如下
权利要求
1.提高第一种药物与第二种药物的组合效力的方法，所述的方法包括i)对患者给予足以产生T1时间期限的有效血浆浓度的用量的所述第一种药物；和ii)以足以产生至少70％T1时间的有效血浆浓度的方式对所述患者给予所述第二种药物。
2.权利要求1所述的方法，其中配制所述第二种药物中的某些或全部用于缓释。
3.权利要求1所述的方法，其中在所述的T1时间过程中将所述的第二种药物给予一次以上。
4.权利要求1所述的方法，其中以足以产生至少80％T1时间的所述第二种药物的有效血浆浓度的方式给予所述第二种药物。
5.对患者给予第一种药物与第二种药物的组合的方法，所述的方法包括同时或彼此间隔30分钟内给予未配制成缓释的所述第一种药物和配制成缓释的所述第二种药物，其中a)所述的第一种药物在Tmax1时产生峰值血浆浓度；b)所述的第二种药物在Tmax2时产生峰值血浆浓度；且c)Tmax2等于或大于Tmax1，条件是如果未将所述的第二种药物配制成缓释，那么Tmax1＞Tmax2。
6.权利要求1或5所述的方法，其中将所述的第一种药物和所述的第二种药物共同配制在单位剂型中。
7.权利要求6所述的方法，其中所述的单位剂型为双层片，该双层片具有包括未配制成缓释的所述第一种药物的第一层和包括配制成缓释的所述第二种药物的第二层。
8.权利要求6所述的方法，其中所述的单位剂型为片剂，该片剂具有包括配制成缓释的所述第二种药物的内芯和包括未配制成缓释的所述第一种药物的外壳。
9.权利要求6所述的方法，其中所述的单位剂型为胶囊，该胶囊具有包括配制成缓释的所述第二种药物的珠和包括未配制成缓释的所述第一种药物的珠。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的胶囊还包括含有未配制成缓释的所述第二种药物的珠。
11.权利要求1或5所述的方法，其中所述的第一种药物或所述的第二种药物为三环化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗组胺药、皮质类固醇或四取代的嘧啶并嘧啶。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的第二种药物为皮质类固醇。
13.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为三环化合物且所述的第二种药物为皮质类固醇。
14.权利要求13所述的方法，其中所述的第一种药物为阿莫沙平且所述的第二种药物为泼尼松龙。
15.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为SSRI且所述的第二种药物为皮质类固醇。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的第一种药物为帕罗西汀且所述的第二种药物为泼尼松龙。
17.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为皮质类固醇。
18.权利要求17所述的方法，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且第二种药物为泼尼松龙。
19.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为NsIDI且所述的第二种药物为抗组胺药。
20.权利要求19所述的方法，其中所述的第一种药物为环孢素A且所述的第二种药物为氯雷他定。
21.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为三环化合物且所述的第二种药物为皮质类固醇。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的第一种药物为去甲替林且所述的第二种药物为布地奈德。
23.权利要求22所述的方法，其中配制吸入用的所述的去甲替林和所述的布地奈德。
24.权利要求11所述的方法，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为抗组胺药。
25.权利要求24所述的方法，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且第二种药物为氯雷他定。
26.药物组合物，其包括单位剂型，该单位剂型包括选自三环化合物、SSRI、SNRI、NsIDI、抗组胺药和四取代的嘧啶并嘧啶类的第一种药物；和配制成缓释的第二种药物。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述的单位剂型为双层片，该双层片具有包括未配制成缓释的所述第一种药物的第一层和包括配制成缓释的所述第二种药物的第二层。
28.权利要求26所述的组合物，其中所述的单位剂型为片剂，该片剂具有包括配制成缓释的所述第二种药物的内芯和包括未配制成缓释的所述第一种药物的外壳。
29.权利要求27或28所述的组合物，其中所述的片剂还包括未配制成缓释的所述的第二种药物。
30.权利要求26所述的组合物，其中所述的单位剂型为胶囊，该胶囊具有包括配制成缓释的所述第二种药物的珠和包括未配制成缓释的所述第一种药物的珠。
31.权利要求30所述的组合物，其中所述的胶囊还包括含有配制成缓释的所述第二种药物的珠。
32.权利要求26所述的组合物，其中所述的第一种药物为三环化合物且所述的第二种药物为皮质类固醇。
33.权利要求32所述的组合物，其中所述的第一种药物为阿莫沙平且所述的第二种药物为泼尼松龙。
34.权利要求32所述的组合物，其中所述的第一种药物为去甲替林且所述的第二种药物为布地奈德。
35.权利要求34所述的组合物，其中配制吸入用的所述的去甲替林和所述的布地奈德。
36.权利要求26所述的组合物，其中所述的第一种药物为SSRI且所述的第二种药物为皮质类固醇。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述的第一种药物为帕罗西汀且所述的第二种药物为泼尼松龙。
38.权利要求26所述的组合物，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为皮质类固醇。
39.权利要求38所述的组合物，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且所述的第二种药物为泼尼松龙。
40.权利要求26所述的组合物，其中所述的第一种药物为NsIDI且所述的第二种药物为抗组胺药。
41.权利要求40所述的组合物，其中所述的第一种药物为环孢素A且所述的第二种药物为氯雷他定。
42.权利要求26所述的组合物，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为抗组胺药。
43.权利要求42所述的组合物，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且第二种药物为氯雷他定。
44.药盒，包括(a)未配制成缓释的第一种药物；(b)配制成缓释的所述的第二种药物；和(c)用于同时或彼此间隔30分钟内给予所述的第一种药物和所述的第二种药物的说明书。
45.权利要求44所述的药盒，其中所述的第一种药物为三环化合物且所述的第二种药物为皮质类固醇。
46.权利要求45所述的药盒，其中所述的第一种药物为阿莫沙平且所述的第二种药物为泼尼松龙。
47.权利要求45所述的药盒，其中所述的第一种药物为去甲替林且所述的第二种药物为布地奈德。
48.权利要求44所述的药盒，其中所述的第一种药物为SSRI且所述的第二种药物为皮质类固醇。
49.权利要求48所述的药盒，其中所述的第一种药物为帕罗西汀且所述的第二种药物为泼尼松龙。
50.权利要求44所述的药盒，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为皮质类固醇。
51.权利要求50所述的药盒，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且所述的第二种药物为泼尼松龙。
52.权利要求44所述的药盒，其中所述的第一种药物为NsIDI且所述的第二种药物为抗组胺药。
53.权利要求52所述的药盒，其中所述的第一种药物为环孢素A且所述的第二种药物为氯雷他定。
54.权利要求44所述的药盒，其中所述的第一种药物为四取代的嘧啶并嘧啶且所述的第二种药物为抗组胺药。
55.权利要求54所述的药盒，其中所述的第一种药物为双嘧达莫且第二种药物为氯雷他定。
全文摘要
本发明的特征在于用于给予联合疗法的给药方案和与之相关的组合物，其中联合疗法的一种药物配制成缓释用，或反复给予。
文档编号A61K31/56GK1993051SQ200480034731
公开日2007年7月4日 申请日期2004年9月23日 优先权日2003年9月24日
发明者M·帕瓦尔, P·埃利奥特 申请人:康宾纳特克斯公司