专利名称：药物分配器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种带有药物容器的药物分配器，其具有一个可由驱动器加以驱动的分配机构。该分配器包括一个驱动计数器。
已公知采用药物分配器来分配药物以用于向患者给药(例如用于吸入肺中或者施加在鼻腔中)，并且为此目的已经研制出多种药物分配器。
已知的药物分配器包括如下药物分配器，其中将药物制剂容纳在加压的气雾剂容器中，并通过一个吸入装置给予患者，其中该吸入装置包括一个气雾剂容器位于其中的管状壳体或套筒以及一个从该管状壳体伸出的出口管。这种吸入装置通常称为计量剂量吸入器(metereddose inhaler，MDI)。用在此种吸入装置中的气雾剂容器设计成通过一个位于其一端的出口阀部件在每次驱动时递送既定剂量的药物，该出口阀部件可以通过在所述容器保持静止时按压此出口阀部件使之开启，或者通过在该出口阀部件保持静止时按压所述容器使之开启。在使用此种装置时，气雾剂容器被置于所述管状壳体中，使容器的出口阀部件经由一个支座与出口管例如喷嘴(nozzle)或口用嘴(mouthpiece)相通连。在使用时，患者将壳体保持在大致竖直的状态，并将吸入装置的口用嘴或喷嘴置于患者的嘴巴或鼻子下。将气雾剂容器向支座方向移动，以便从容器中分配出一定剂量的气雾剂喷雾形式的药物，然后由患者吸入。
另一种已知的药物分配器包括干粉吸入装置，用于施用粉末状药物。在一个方面，这种分配器包括一个粉末状药物的储存器，在药物递送过程之前或者与之同时对来自其中的药物剂量进行计量。分配器可以设计成主动释放，在患者吸入药物之前或者与之同时向递送位置提供一阵气流或空气来帮助对粉末进行气雾化。这种装置通常称作主动释放干粉吸入器(主动DPI)。压缩气体或空气的来源一般是气雾剂容器，但是也可以由其他适宜的装置例如泵或柱塞机构来提供。
其他已知的药物分配器包括如下药物分配器，其中在使用者向泵式驱动器施加力时可以通过一个喷嘴或喷口将流体形式药物作为喷雾形式分配。这种喷雾装置可以设置成分配单一剂量，也可以设置成具有含有待分配的数个剂量的储存器。
其他已知的药物分配器包括注射器，用于向患者施加可注射的药物。注射器依赖于通过中空的针头来刺破患者的皮肤，通过该中空针头由柱塞机构将可注射药物(溶液形式或悬浮液形式)递送至患者的肌肉或组织中。
可以理解，使用上述不同类型的药物分配器的任一种向患者有效地递送药物需要一定的驱动步骤，通常由施加在驱动器上的人工使用者动作来启动(例如，按压MDI来开启阀门并喷射剂量；对鼻腔泵进行泵驱动来递送液体剂量；或者移动注射器的柱塞来注射剂量)。
任何特定的药物分配器需要构造成向患者提供如下反馈，或者关于已经从装置中输出了多少剂量的药物，或者通常更重要的是，有多少剂量剩余在分配器中。因此，已经研制出多种剂量计数器用于不同类型的药物递送装置中。机械的和电子的计数器都是已知的，并且模拟的和数字的计数显示器也都是已知的。
可以理解，剂量计数器可以设置成根据药物产品的“释放”来计数，或者更普遍地根据分配器装置的分配器机构的“驱动”来计数。然而本申请人现在已经了解，根据分配器的使用者可操作驱动器的“驱动”来记录计数会使剂量的计数潜在地产生问题。
如果使用者可操作驱动器以缓慢的或者不可预测的方式运动使得药物没有有效地分配，但是计数器仍然记录了一次驱动计数，则会产生问题。当有效的分配依赖于患者手工来引发完整的驱动步骤(例如，按压MDI足够远以开启阀门并喷射完整的剂量；给鼻腔泵足够强的泵驱动以作为适当喷雾来递送整个液体剂量；或者充分移动注射器的柱塞以注射整个剂量)时，这一点就特别明显。为了解决此问题，本发明的药物分配器装置具有一个“保证”特征，其可以防止在没有向使用者可操作驱动器施加既定的阈值力的情况下驱动该驱动过程进而记录计数。
根据本发明的第一方面，提供了一种药物分配器装置，包括壳体，包括一分配出口；药物排出装置，可移动地安装的所述壳体中，该药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器分配至所述出口的药物分配机构；
使用者可操作驱动器，可以相对于药物排出装置运动以向所述分配机构施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述分配机构和驱动指示器上。
一般地说，本发明根据第一方面适合用作MDI、鼻腔泵或注射器型的药物分配器装置。
可以理解，根据本发明，预载装置用以阻止使用者施加的力传递到所述分配机构和驱动指示器上，直到向使用者可操作驱动器施加足够的力以克服所述既定的阈值。
所述药物分配器装置具有一壳体，适宜地包括用于插入体腔的分配出口。该壳体可以取任何适宜的形状，但是适宜地设置成便于握在使用者的手中。
所述出口可以具有任何适宜的形状。在一个方面，其具有用于口腔插入的口用嘴的形式，而在另一个方面，其具有用于插入患者鼻腔的喷嘴的形式。
所述壳体成形为用于接收能够在该壳体内运动的药物排出装置。在一些方面，该药物排出装置部分地或者全部地安装在该壳体内以相对其运动。
药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器分配至所述出口以递送给患者的药物分配机构。
药物排出装置可以设置成具有任何适宜的形状，特别地，药物容器中含有的药物可以具有多种形式，包括干粉形式、加压气雾剂形式和液体形式。
在一个方面，药物分配器装置具有计量剂量吸入器(MDI)的形式。也就是说，该装置为适于分配气雾剂形式药物的药物分配器。所述药物排出装置因而包括适于容纳基于推进剂的气雾剂药物制剂的气雾剂药物容器。该气雾剂药物容器设有含有计量阀例如滑阀的分配机构，用于将气雾剂形式的药物制剂释放给患者。该药物气雾剂容器通常设计成根据每次驱动通过阀分配机构递送既定剂量的药物，阀分配机构可以通过在所述容器保持静止时按压此阀使之开启，或者通过在该阀保持静止时按压所述容器使之开启。
在药物容器是气雾剂容器的情况下，所述阀一般包括一个阀体，具有药物气雾剂制剂可以由之进入所述阀体的入口，气雾剂可以由之排出阀体的出口，和可以据其控制通过所述出口的气流的开启/关闭机构。
所述阀可以是滑阀，其中所述开启/关闭机构包括一个密封环，一个可由该密封环接收并具有一分配通路的阀杆，该阀杆在所述环内可以从一个阀关闭位置滑动到一个阀开启位置，其中在阀开启位置阀体的内部经由所述分配通路与阀体的外部相通连。
一般地，所述阀是计量阀。计量体积一般为10至100μl，比如25μl，50μl，或63μl。适宜地，阀体限定用于计量药物制剂容量的计量室以及可以据其控制从所述入口到计量室的气流的开启/关闭机构。优选地，阀体具有一采样室，经由一第二入口与计量室相通连，该入口可以由一开启/关闭机构加以控制，从而调节进入计量室的药物制剂的流量。
所述阀还可以包括一个“自由流动气雾剂阀”，其具有一个腔室和一个伸入该腔室并可相对于该腔室在分配位置与非分配位置之间运动的阀杆。阀杆具有的结构和腔室具有的内部结构使得其间限定计量体积，并且使得在阀杆在非分配位置与分配位置之间运动时，阀杆依次(i)允许气雾剂制剂自由流动进入所述腔室，(ii)在阀杆的外表面与腔室的内表面之间限定一个用于加压气雾剂制剂的封闭计量体积，和(iii)运动，使封闭计量体积处在所述腔室内而不减小封闭计量体积的容量，直到该计量体积与一出口通路相通，从而允许将该计量体积的加压气雾剂制剂予以分配。
在另一个方面，药物分配器装置具有用于流体的泵分配器的形式，特别是鼻腔泵。也就是说，所述药物排出装置适用于泵分配流体形式的药物。所述药物排出装置因而包括一个适用于容纳流体药物(制剂)的药物容器。该气雾剂药物容器设有一个含有泵的分配机构。
适宜地，该流体药物排出装置具有一个纵轴，并包括一个用于存储待分配流体的容器，和一个压缩泵，具有一位于所述容器内的抽气口和一沿所述纵轴延伸用于从容器中分配流体的排出管。使用时，使用者可操作驱动器相对于流体排出装置的纵轴横向运动，以向所述容器施加力从而使容器沿着所述纵轴运动进而驱动所述泵。
适宜地，所述泵包括预压缩泵，比如由Valois SA公司制造的型号VP3、VP7或其变型。一般地，这种预压缩泵通常与能够容纳8-50ml制剂的瓶(玻璃的或塑料的)容器一起使用。每次喷雾一般递送50-100μl的这种制剂，因而该装置能够提供至少100个计量剂量。
在另一个方面，所述药物分配器装置具有用于注射的流体注射器分配器的形式。已知的注射器依赖于通过中空的针头来刺破患者的皮肤，通过该中空针头将可注射药物递送至患者的肌肉或组织中。因而药物容器一般为管筒形状，适于接收用于注射的药物(制剂)，并且分配机构包括一个柱塞，用于将药物(制剂)从管筒推插分配到中空针头中。注射器内容物可以例如是液体、溶液、悬浮液、颗粒或冻干形式。通常为该柱塞设有回缩或复位机构。
所述药物分配器具有一个使用者可操作驱动器，可以相对于药物排出装置运动以向分配机构施加一个驱动力。
术语“使用者可操作驱动器”指包括能够由一般使用者(例如成人或儿童患者)的手指或拇指或其组合的动作来手工操作的驱动器装置。
在一个方面，所述使用者可操作驱动器可以相对于药物排出装置所限定的纵轴沿横向运动，以向药物容器直接或间接地施加驱动力。在替代的方面，使用者可操作驱动器因而可以接触所述容器或者与之联接以使得对驱动力的必要传递能够进行。
在一个方面，使用者可操作驱动器设置成利用机械利益(mechanical advantage)。也就是说，使用者可操作驱动器将机械利益应用于使用者力上来调节(通常为增强或使平稳)容器所受到的驱动力。在一个方面，机械利益可以以均匀的方式提供，比如通过稳定地增加机械利益，例如以1.5∶1至10∶1的比率(增强力∶初始力)，更典型地以2∶1至5∶1的比率增加机械利益。在另一个方面，以非恒定的方式应用机械利益，比如在施加力循环中渐增或渐减机械利益。机械利益变量的确切大小可以根据所需的药物分配规模以及所述装置和待分配药物(制剂)的所有相关特性容易地确定。
适宜地，使用者可操作驱动器具有能自然带来机械利益的形状，比如杆、凸轮或螺钉形状。
在一个方面，使用者可操作驱动器包括至少一个枢轴连接在壳体一部分上的杆，并且设置成将驱动力传递至所述容器上(例如直接作用于其上)，从而在使用者移动所述或每个杆时将所述容器推向分配出口。
在另一个方面，具有两个相对的杆，每个杆枢轴连接在壳体的一部分上，并且可以设置成作用在药物容器上，从而在使用者将该两个杆挤压在一起时将药物容器推向分配出口。
适宜地，使用者可操作驱动器作用在连接至药物容器颈部的转换件上。适宜地，该转换件为套管形式。
在一些方面，所述或各个杆可以枢轴地支承在壳体内的下端，并且使用者可操作驱动器与药物容器的颈部连接(例如形成为其套管)。
在另一个方面，使用者可操作驱动器包括至少一个杆，可滑动地支承在壳体内，用于向药物容器施加一个驱动力从而将所述容器移向分配出口并驱动分配机构。
驱动指示器根据驱动力的施加作出响应。此处所用术语“驱动指示器”指在驱动力施加给分配机构时用以指示，或者特别是计数的任何装置。
术语“驱动”通常用以指对分配机构装置的驱动使得药物从所述容器被分配。驱动指示可以基于对结果导致驱动力施加在分配机构上的任何驱动步骤(即，由于施加有足够的力以克服所述既定阈值力而导致的成功驱动步骤)的探测。
驱动指示器特别包括用于记录和向患者显示剂量计数信息的装置。在基本程度，该信息可以简单地涉及已探测到成功驱动步骤的事实，但是更常见的是，该信息涉及所递送的剂量数或者剩余在分配器装置中的药物剂量数。该信息可以以数字或模拟形式加以显示，一般采用标准计数标记符(例如“999”至“000”标记符计数显示器)。含有按增量“递增计数”或“递减计数”的实施例都可以设想。
为了探测成功的驱动步骤，分配装置可以适宜地包括一驱动传感器。所述驱动传感器可以例如对选自电磁辐射、磁场、光、运动、温度、压力、声音、氧气浓度、二氧化碳浓度和湿度的参数敏感。驱动传感器用以探测对分配器的成功驱动。在一个方面，驱动传感器与所述壳体构成一体，例如模铸在分配器的壳体中或者与之连接。替代地，驱动传感器可逆地连接在壳体上。
驱动指示器可以与驱动传感器以机械或电子方式相连，使得在传感器探测到驱动时会有一个信号发送至驱动指示器以记录一个(部分)剂量已经被分配。
在一个方面，驱动指示器包括微处理器。适宜地，该微处理器根据来自传感器的数据进行运算，并产生有关该数据或者该数据运算结果的信号输出。
适宜地，驱动指示器设有用于显示所述数据的可视显示器单元或者与之通信。优选地，可视显示器单元显示所用的药物剂量数或容器中剩余的药物剂量数。适宜地，所述剂量通过数字显示，或者通过一系列彩灯或单色柱形图显示。
为使用者可操作驱动器设置有预载装置。该预载装置运作以便阻止所述驱动力施加到分配机构和驱动指示器上，直到向使用者可操作驱动器施加有一个既定的阈值力。因而该既定力可以认为是一个“阈值”或“阻挡”力，必须首先将其克服，然后才会发生对分配机构的驱动，以及由驱动指示器对该次驱动的记录。
在允许驱动分配机构之前需要克服的既定力的大小根据多种因素选择，包括分配机构的特征、一般使用者状况、药物(制剂)的特性以及所需的分配特征。
一般地，该既定阈值力在5至30N的范围，更典型地在10至25N的范围。也就是说，在允许驱动分配机构之前，必须向使用者可操作驱动器施加典型地5至30N，更典型地10至25N的力。这些值对应的力能够构成对弱的、无特征的或者无意的使用者(例如手指)动作的适当“阻挡力”，同时能够容易地由使用者的既定手指(或拇指)动作来克服。应当理解，如果该装置设计成由儿童或老年患者使用，则其可以具有比设计成供成人使用的较低的既定力。
根据本发明的第一方面，该预载装置物理地介于使用者可操作驱动器与药物容器之间。
在此情况下，所述预载装置可以包括一个形成在药物容器上的台阶，在能够驱动分配机构之前必须由使用者可操作驱动器将其跨过，其中该台阶在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时被跨过。
替代地，所述预载装置可以包括一个形成在所述或每个使用者可操作驱动器上的台阶，在能够驱动分配机构之前必须由药物容器将其跨过，其中该台阶在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时被跨过。
进一步替代地，所述预载装置可以包括至少一个止销(detent)，形成在药物容器或者使用者可操作驱动器之一上，和一凹陷(recess)，形成在药物容器或者使用者可操作驱动器之另一上，其中所述或每个止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时可以跨出其所接合的所述凹陷。
根据本发明的第二实施例，所述预载装置介于壳体与药物容器之间。
在此情况下，所述预载装置可以包括一个或多个止销，形成在药物容器上以与壳体一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与壳体脱开，从而允许分配机构被驱动。
替代地，所述预载装置可以包括一个或多个止销，形成在壳体上以与药物容器一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与药物容器脱开，从而允许分配机构被驱动。
根据本发明的第三实施例，所述预载装置介于壳体与使用者可操作驱动器之间。
在此情况下，所述预载装置可以包括至少一个止销，形成在壳体上以与使用者可操作驱动器接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与使用者可操作驱动器脱开，从而允许分配机构被驱动。
替代地，所述预载装置可以包括至少一个止销，形成在使用者可操作驱动器上以与壳体的一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与壳体脱开，从而允许分配机构被驱动。
进一步替代地，所述预载装置(例如包括在手指可操作装置中)限定可变的机械比(mechanical ratio)，使得在所述既定力施加在所述或每个使用者可操作驱动器(例如，杆)上之前，没有显著的力沿所述纵轴传递到容器上。所述可变机械比适宜地由使用者可操作驱动器的表面与设在所述容器上的一随动件或一套筒(例如，套管)的相互作用型面所限定。
在一个方面，所述可变机械比限定一个以初始“强力”(例如高斜度)型面(用于限定所述预载力，待克服)和后续“弱力”(例如低斜度)型面为特征的“两步(two step)”型面。
在一个特别的方面，所述“强力”和“弱力”型面是线性的(例如直线)，并在其间具有一尖锐的转折点。
在另一个特别的方面，所述“强力”和“弱力”型面是曲面的，并在其间具有一平滑/渐变的转折点。
在一个优选的方面，所述“强力”和“弱力”型面具有圆弧型面的形状(例如，由不同半径和不同圆心的圆相交所限定)。在另一个方面，所述预载装置包括一个介于使用者可操作驱动器与药物容器之间的弹簧，该弹簧用于将药物容器相对于分配机构按一定目的(也即，朝向或者远离)推动。
在此情况下，所述弹簧可以由使用者可操作驱动器的运动加以压缩，直到施加有所述既定的阈值力(也即，由使用者施加力和积聚弹簧推拉力的合力所提供)，在该点处，用于阻止驱动分配机构的预载装置的阈值被施加在药物容器上的力所克服，从而所述容器移动以驱动分配机构。
适宜地，所述药物分配器装置还设有力量调节装置，用于调节施加在所述容器上的力。也即，相对于使用者直接施加在使用者可操作驱动器上的力而言，用于调节施加在所述容器上(进而最终作用于其上)的力的装置。
在一个方面，所述力量调节装置用以将所施加的力放大(也即，其包括力量放大装置)。该放大可以以均匀的方式提供，比如按恒定的放大率，例如按1.5∶1至10∶1的比率(放大力∶初始力；即1.5至10的放大幅度)，更典型地按2∶1至5∶1的比率。在另一个方面，该放大以非恒定的方式提供，比如在施加力循环中渐增或渐减机械利益。
力量调节的确切大小可以根据所需的分配规模以及所述装置和待分配药物(制剂)的所有相关特性容易地确定。力量调节装置在一个方面可以与使用者可操作驱动器构成一体。在该方面，力量调节装置可以包括使用者可操作驱动器的成形以带来机械利益的一个方面(例如杆、凸轮或螺钉特征)。
在一个方面，力量调节装置只在所述既定阈值力被克服时才运作(也即，只用以调节使用者施加力)。在优选的方面，所述调节力运作使得在所述既定阈值力被克服时施加在分配机构上的力较为稳定或者较为稳定地增加。
在一个特定的方面，力量调节装置还包括一个止动特征，用以在达到一特定最大值力时，或者更典型地，一旦使用者可操作驱动器已经相对于药物排出装置移动特定的距离，使驱动力停止施加到分配机构上。在一个方面，该停止功能可以防止过度的力被施加在分配机构上。
可以设想其中药物排出装置可以从所述药物分配器装置中可逆地移除的实施例。在这些实施例中，药物分配器装置包括一壳体组件和可由之接收的药物排出装置。根据本发明的另一个方面，因而提供了一壳体组件，用于可逆地接收一药物排出装置，所述药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器加以分配的药物分配机构，所述壳体组件包括壳体，包括一用于插入体腔的分配出口；使用者可操作驱动器，可以相对于药物排出装置运动以向所述分配机构施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述分配机构和驱动指示器上。
根据本发明的再一个方面，提供了一套部件，其包括上述壳体组件和一个可由之接收的药物排出装置。该药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器分配到所述壳体组件的所述出口的药物分配机构。
在此处的变型中，本发明可以实施为“主动”(例如主动DPI)型分配器，其中在向使用者可操作驱动器施加阈值力之前，阻止对用于提供气流以帮助气雾化药物剂量的气流发生装置的驱动。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种药物分配器装置，包括壳体，包括一用于插入体腔的分配出口；位于所述壳体内的药物释放装置，该药物释放装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器释放至所述壳体内一释放位置的药物释放机构；气流发生器，可运动地安装在所述壳体内，所述气流发生器装置能够根据驱动向所述释放位置提供气流用以气雾化所述被释放的药物；使用者可操作驱动器，可以运动以向所述气流发生器施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述气流发生器和驱动指示器上。
在此方面，所述气流发生器可以包括任何适宜的足以帮助气雾化所述释放位置的被释放药物的气流源。在一个方面，所述气流发生器为压缩气体源或压缩空气源，通常包含在一气雾剂容器中。在另一个方面，所述气流发生器包括一个用于产生气流的泵或柱塞机构。
另外，在此方面，应当理解，术语“驱动指示器”用以指在驱动力提供给所述气流发生器时用于指示，或者特别是计数的任何装置。术语“驱动”因而在此方面用以指对气流发生器的驱动使得药物被气雾化以供分配。此外，在此方面，药物释放装置可以适宜地为储存器、干粉型。也就是说，该装置包括一个储存器形式的容器包裹，适于容纳多个(未计量剂量)干粉形式的药物产品，并且包括用于计量从该储存器到释放位置的药物剂量的装置。该计量装置可以例如包括一个计量杯，该计量杯可以从一个该杯充满来自储存器的药物的第一位置移动到一个已计量药物剂量可供患者吸入的第二位置。
下面结合附图对本发明进行进一步说明。附图中图1为本发明第一药物分配器的侧剖图；图2为用于图1第一药物分配器的套管的透视图；
图3为用于图1第一药物分配器的驱动杆的透视图；图4为本发明第二药物分配器的侧剖图；图5为图4第二药物分配器在没有其壳体时从上面看的透视图；图6为图4第二药物分配器的细部的侧剖图，显示了其驱动时的气流通路；图7a和7b分别表示用于图1第一药物分配器或图4第二药物分配器的替代套管结构的透视图；图8a为本发明第三药物分配器的侧视图；图8b为图8a第三药物分配器的侧剖图；图9a和9b分别表示图8a和8b的第三药物分配器驱动时的细节的侧剖图；图10表示图8a和8b的第三药物分配器的计数器的细部的透视局部剖视图；图11为本发明第四药物分配器的侧视图；图12为图11第四药物分配器驱动时的侧视图；以及图13为图11和12的第四药物分配器的计数器的透视图。
图1表示计量剂量吸入器形式的本发明药物分配器，用于递送药物供患者吸入。该吸入器包括一个管状壳体10，气雾剂容器20位于其中。分配出口12从壳体10的封闭端横向延伸。在所示实施例中，出口12为用于插入患者嘴巴的口用嘴形式，但是如果需要，也可以设计成用于插入患者鼻孔的喷嘴。
气雾剂容器20具有一个滑阀形式的阀分配机构22。作为变型，该分配机构可以包括泵分配器。阀杆24与一个支座14相连。支座14设有出口通路16，可以使已分配的剂量由之通过到分配出口12。应当理解，分配剂量时，需要按压气雾剂容器20以驱动滑阀分配机构22并将药物分配至出口12，从而药物可以从该出口12由患者吸入。
气雾剂容器20的颈部(即阀端部)设有套管30，通常固定地连接于其上(例如通过已公开PCT申请WO 01/28887中所述的连接方法)。图2中画出了该套管的透视图。在套管30中，设有一个驱动指示器40，通过在壳体10中按压气雾剂容器20，其可以响应于分配机构22的驱动而加以驱动。该驱动指示器40可以包括机械的或电子的部件，并且可适宜地为本领域已知的类型。
可以看出，套管30在两侧设有侧翼32a、32b(图1中只有一侧可见)，其中各侧翼32a、32b的形状设置成具有一个第一急剧倾斜的斜面34a、34b和一个第二缓慢倾斜的斜面36a、36b。侧翼32a、32b表面设计成用作杆驱动器臂50的随动端52a、52b(图1中只有一侧可见)的导引装置。从下面的进一步描述中将可以清楚，随动件52a、52b与侧翼32a、32b表面之间的互相作用提供了本发明的驱动“保证”特征。
图3中画出了杆驱动器臂50的透视图。可以看出，臂50在枢轴点54a、54b(图1中只有一侧可见)处枢轴式连接在壳体10上。当杆臂50静止时，随动端52a、52b紧靠在设于套管侧翼32a、32b上的急剧倾斜斜面34a、34b上。切除部分56使得在驱动器臂50安装于壳体10中时驱动指示器40对使用者可见。
在驱动运动的第一阶段，患者将杆臂50推向壳体10。开始时，由于杆臂50的随动端52a、52b受第一急剧倾斜斜面34a、34b的导引的作用，会经历一个预载的阻力。预载阻力的大小取决于第一斜面34a、34b的斜度和长度，开始时其可以阻止对分配机构22和驱动指示器40的驱动。患者因此必须向杆臂50施加更大的力，直到提供足够大的力使得随动端52a、52b克服第一急剧倾斜斜面34a、34b的预载阻力。一旦如此克服了该“保证”阈值力，就会遇到较为缓慢倾斜的第二斜面36a、36b。其提供了很小的进一步阻力，因而随动端52a、52b快速地压过该较缓斜面36a、36b，使得向下的力能够快速地传递给套管30进而传递给气雾剂容器20。容器20相对于壳体10向下运动以驱动分配机构22，从而通过出口12释放药物制剂并且通过驱动指示器40触发记录此次驱动。
在图1至3实施例的变型中，双斜面可以由能提供适当阈值“保证”力的其他装置替代。特别地，第一斜面可以由在能够驱动之前必须加以物理克服的一个缓和(detente)特征(例如导引表面上的突边)替代。
在图1至3实施例的进一步变型中，计量剂量吸入器形式可以由泵式分配器或泵式注射器替代，它们都依赖于药物容器相对于壳体的驱动运动来从其中释出药物。
图4表示主动干粉吸入器(DPI)形式的本发明药物分配器，用于将干粉药物进行气雾化递送供患者吸入。图5表示图4的分配器，但是没有壳体。该吸入器包括一个管状壳体110，含有压缩空气的气雾剂容器120位于其中。分配出口112从壳体110的封闭端横向延伸。在所示实施例中，出口112为用于插入患者嘴巴的口用嘴形式，但是如果需要，也可以设计成用于插入患者鼻孔的喷嘴。
气雾剂容器120具有一个滑阀形式的阀分配机构122。作为变型，该分配机构可以包括泵分配器。阀杆124与一个支座114相连。支座114设有出口通路116，可以使一阵空气由之通过到药物剂量160中以使之气雾化，该药物剂量160保持在一个泡罩包装164的开启袋162中。应当理解，从开启袋162中分配剂量160时，需要按压气雾剂容器120以驱动滑阀分配机构122并将一阵空气分配至剂量160上，从而使之气雾化并由气雾化形式的气流带到出口112，进而可以从该出口112由患者吸入。
从图5中可以最清楚地看出，泡罩包装164通常为长条状，含有盖膜166，盖膜166可从基膜168剥离以露出开启袋162，干粉形式的药物剂量160即可从开启袋162获取。
气雾剂容器120的颈部(即阀端部)设有套管130，通常固定地连接于其上(例如通过已公开PCT申请WO 01/28887中所述的连接方法)。套管130具有前面针对第一药物分配器所述的通常形状，如图2中所示。在套管130中，设有一个驱动指示器140，通过在壳体110中按压气雾剂容器120，其可以响应于分配机构122的驱动而加以驱动。该驱动指示器140可以包括机械的或电子的部件，并可适宜地为本领域已知的类型。
可以看出，套管130在两侧设有侧翼132(图4至6中只有一侧可见)，其中各侧翼132的形状设置成具有一个第一急剧倾斜的斜面134和一个第二缓慢倾斜的斜面136。侧翼132表面设计成用作杆驱动器臂150的随动端152(图4至6中只有一侧可见)的导引装置。从下面的进一步描述中将可以清楚，随动件152与侧翼132表面之间的互相作用提供了本发明的驱动“保证”特征。
图3中画出了杆驱动器臂150的透视图(也即，其具有用于第一药物分配器中的相同形状)。臂150在枢轴点154(图4至6中只有一侧可见)处枢轴式连接在壳体110上。当杆臂150静止时，随动端152紧靠在设于套管上的侧翼132的急剧倾斜斜面134上。切除部分(见图3)使得在驱动器臂150安装于壳体110中时驱动指示器140对使用者可见。
在驱动运动的第一阶段，患者将杆臂150推向壳体110。开始时，由于杆臂150的随动端152受第一急剧倾斜斜面134的导引的作用，会经历一个预载的阻力。预载阻力的大小取决于第一斜面134的斜度和长度，开始时其可以阻止对分配机构122和驱动指示器140的驱动。患者因此必须向杆臂150施加更大的力，直到提供足够大的力使得随动端152克服第一急剧倾斜斜面134的预载阻力。一旦如此克服了该“保证”阈值力，就会遇到较为缓慢倾斜的第二斜面136。其提供了很小的进一步阻力，因而随动端152快速地压过该较缓斜面136，使得向下的力能够快速地传递给套管130进而传递给气雾剂容器120。容器120相对于壳体110向下运动以驱动分配机构122，从而释出一阵空气将开启袋162中的药物剂量160气雾化以通过出口112分配。驱动还通过驱动指示器40触发了计数。
分别用于图1至3以及图4至6中第一和第二药物分配器的套管30、130的形状可以作出改变，例如如图7a和7b中所示。
图7a中套管230的侧翼232a、232b的斜面234a、234b和236a、236b以及计数器所限定的型面具有初始的弯曲“强力”(即高斜度)型面234a、234b(用于限定预载力，待克服)，和随后的弯曲“弱力”(即低斜度)型面236a、236b，其间具有一个相对平滑/渐变的转折点235a(235b不可见)。
图7b中套管230的侧翼232a、232b的斜面234a、234b和236a、236b以及计数器所限定的型面具有初始的圆弧“强力”(即高斜度)型面234a、234b(用于限定预载力，待克服)，和随后的圆弧“弱力”(即低斜度)型面236a、236b，其间具有一个相对平滑/渐变的转折点235a(235b不可见)。更具体地说，“强力”型面234a、234b和“弱力”型面236a、236b可以看出具有由不同半径和不同圆心的圆233a、237a(233b和237b未画出)相交所限定的型面形状(图示仅为示意梗概)。
图8a和8b表示泵分配器形式的本发明第三药物分配器，用于将流体药物递送至患者的鼻腔。该吸入器包括一个壳体310，流体容器320位于其中。壳体310设有一个盖帽308。喷嘴形式的分配出口312位于壳体310的一端。
容器320具有一个压缩泵形式的泵分配机构322。泵杆324与一个支座314相连。支座314设有出口通路316，可以使已分配流体剂量由之通过到分配出口312。应当理解，分配剂量时，需要按压气雾剂容器320以驱动压缩泵分配机构322并将流体药物分配至出口312，从而可以由之递送到患者鼻腔。
容器320的颈部(即阀端部)设有套管330，通常固定地连接于其上(例如通过已公开PCT申请WO 01/28887中所述的连接方法)。容器上还设有驱动指示器340，通过在壳体310中按压容器320，其可以响应于分配机构322的驱动而加以驱动。驱动指示器340如图所示包括机械部件。
套管330在两侧(只有一侧可见)设有与杆驱动器350的斜面互相作用的随动件352。杆350在枢轴点354处枢轴式连接在壳体310上，并且弹簧356将杆350偏压在未驱动位置。杆350的斜面可以看出限定了一个第一急剧倾斜斜面334；一个较为缓慢倾斜的第二斜面336；和一个止动件338。斜面334、336设计成用作套管330的随动件352的导引装置。
从图10中可以看出，驱动指示器340响应于杆350与之驱动接触而加以驱动。该驱动接触只有在已经克服了“保证”阈值力以驱动流体形式药物的泵分配时才能达到。从下面的进一步描述中将可以清楚，随动件352与杆350的斜面334、336之间的互相作用提供了本发明的驱动“保证”特征。
图9a表示处于未驱动位置的杆350，而图9b表示在驱动运动之后的杆350。
在驱动运动的第一阶段，患者将杆臂350横向推向壳体310。开始时，由于套管330的随动件352受第一急剧倾斜斜面334的导引的作用，会经历一个预载的阻力。预载阻力的大小取决于第一斜面334的斜度和长度，开始时其可以阻止对分配机构322和驱动指示器340的驱动。患者因此必须向杆臂350施加更大的力，直到提供足够大的力使得随动件352克服第一急剧倾斜斜面334的预载阻力。一旦如此克服了该“保证”阈值力，就会遇到较为缓慢倾斜的第二斜面336。其提供了很小的进一步阻力，因而随动件352快速地压过该较缓斜面336，使得向下的力能够快速地传递给套管330进而传递给泵分配器322。泵分配器322相对于壳体310向上运动，以驱动将流体形式的药物制剂泵释放通过出口312。杆350还被带到与驱动指示器340驱动接触的位置，从而触发对该次驱动的计数。在操作结束时随动件352与止动件338的互相作用可以防止对杆350的任何过度操作。
图11表示注射器形式的本发明第四药物分配器，用于将流体药物注射递送给患者。该注射器包括一个管筒410，限定了一个流体容器420。针接收孔形式的分配出口412位于容器420的一端。
容器420具有一个柱塞422形式的分配机构。应当理解，从容器中分配流体药物时，需要将柱塞422推插入容器420中以将流体药物用力推插分配至出口412，从而可以由之通过注射递送至患者体内。
柱塞422的推杆424设有一系列随动销452(仅标记了一个)，设置成与支在弹簧上的杆驱动器450的斜面互相作用。杆450在安装点454处横向地安装在壳体410上，并且弹簧456将杆450偏压在未驱动位置。按钮458使得杆450可以弹性往复。杆450的斜面可以看出限定了一个第一急剧倾斜斜面434；和一个较为缓慢倾斜的第二斜面436。斜面434、436设计成与柱塞422的随动销452互相作用。
从图13中可以最清楚地看出，壳体410设有驱动指示器440，其可以响应于柱塞422的驱动运动而加以驱动，柱塞422的驱动运动使随动销452与之驱动接触。该驱动接触只有在已经克服了“保证”阈值力以驱动流体形式药物的推插分配时才能达到。从下面的进一步描述中将可以清楚，随动件452与杆450的斜面434、436之间的互相作用提供了本发明的驱动“保证”特征。
图11表示处于未驱动位置的杆450，而图12表示在驱动运动之后的杆450。
在驱动运动的第一阶段，患者将柱塞422推向容器420。开始时，随着柱塞推杆的随动销452经过第一急剧倾斜斜面434，会经历一个预载的阻力。预载阻力的大小取决于第一斜面434的斜度和长度，开始时其可以阻止柱塞422的进一步运动，以及对驱动指示器440的任何驱动运动。患者因此必须向柱塞422施加更大的力，直到提供足够大的力使得随动件452克服第一急剧倾斜斜面434的预载阻力。一旦如此克服了该“保证”阈值力，就会遇到较为缓慢倾斜的第二斜面436。其提供了很小的进一步阻力，因而随动件452快速地压过该较缓斜面436，从而使力快速传递到容器420中的流体内容物上。柱塞422向容器420运动，以驱动流体形式的药物制剂推插释放通过出口412。随动销452也被带到与驱动指示器440驱动接触，从而触发对该次驱动的计数。
可以理解，所述分配器或驱动器与药物接触的任何部分都可以涂覆能够降低药物在其上粘附的倾向的材料，比如含氟聚合物材料(例PTFE或FEP)。任何运动部分也可以在其上施加能够增强其所需运动特性的涂层。因此需要时可以施加摩擦涂层以增强摩擦接触，也可以使用润滑剂来降低摩擦接触。
在一个方面，本发明药物分配器适用于分配药物，特别是用于治疗呼吸系统病症，比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和鼻炎的药物。
在另一个方面，本发明药物分配器适用于分配用于治疗需要通过药物系统循环来治疗的病况例如偏头痛、糖尿病、疼痛缓解的药物，例如吸入的吗啡。
可指示给药用于治疗轻微、中度或者严重的急性或者慢性症状或者用于预防性治疗。应理解，精确给药剂量将取决于患者年龄和状况、使用的特别药物和给药频率，并且将最终由主治医师决定。可设想其中采用药物组合的实施方式。
适当的药物选自例如镇痛药，例如可待因、双氢吗啡、麦角胺、芬太尼或者吗啡；绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐(例如作为钠盐)、酮替芬或者奈多罗米(例如作为钠盐)；抗感染药例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素和喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如倍氯米松(例如作为二丙酸酯)，氟替卡松(例如作为丙酸酯)，氟尼缩松，布地奈德，罗氟奈德，莫米松(例如作为糠酸酯)，环索奈德，曲安西龙(例如作为丙酮化合物)，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)酯或者6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基(furanyl)羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯；镇咳药，例如那可丁；支气管扩张药，例如沙丁胺醇(例如作为游离碱或者硫酸盐)，沙美特罗(例如作为xinafoate)，麻黄碱，肾上腺素，非诺特罗(例如作为氢溴酸盐)，福莫特罗(例如作为富马酸盐)，异丙肾上腺素，奥西那林，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，吡布特罗(例如作为醋酸盐)，瑞普特罗(例如作为盐酸盐)，利米特罗，特布他林(例如作为硫酸盐)，异他林，妥洛特罗或者4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；PDE4抑制剂，例如cilomilast或者罗氟司特；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特；[腺苷2a激动剂、例如2R，3R，4S，5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氢呋喃-3，4-二醇(例如作为马来酸盐)]*；[α4整联蛋白抑制剂，例如(2S)-3-[4-({[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}氧基)苯基]-2-[((2S)-4-甲基-2-{[2-(2-甲基苯氧基)乙酰基]氨基}戊酰)氨基]丙酸(例如作为游离酸或者钾盐)]*，利尿药，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如ipratropium(例如异丙托溴铵)，tiotropium，阿托品或者oxitropium；激素，例如可的松，氢化可的松或者泼尼松龙；黄嘌呤类，例如氨茶碱，胆茶碱，赖氨酸茶碱或者茶碱；治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或者高血糖素。本领域技术人员很清楚，适当时，药物可以盐(例如以碱金属或者胺盐或者以酸加成盐)形式或者以酯(例如低级烷基酯)形式或者以溶剂合物(例如水合物)形式使用，以优化药物活性和/或稳定性和/或以最小化推进剂中药物溶解性。
特别适宜用于治疗呼吸系统病症的药物活性成分选自具有支气管扩张药或者抗炎药作用的那些。支气管扩张药适宜地是β-激动剂，特别是长效β-激动剂(LABA)。适宜的支气管扩张药包括沙丁胺醇(例如作为游离碱或者硫酸盐)，沙美特罗(例如作为xinafoate盐)和福莫特罗(例如作为富马酸盐)。抗炎药适宜地是抗炎甾族化合物。适宜地，抗炎药化合物包括倍氯米松酯(例如二丙酸倍氯米松)，氟替卡松酯(例如丙酸氟替卡松)或者布地奈德或者其任何盐或者溶剂合物。
在一方面，药物是具有抗炎性的糖皮质激素化合物。一适宜的糖皮质激素化合物具有化学名称6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯(丙酸氟替卡松)。另一个适宜的糖皮质激素化合物具有化学名称6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯。再一适宜的糖皮质激素化合物具有化学名称6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸S-氟代甲基酯。
其他适宜的抗炎药化合物包括NSAID，例如PDE4抑制剂，白细胞三烯拮抗剂，iNOS抑制剂，类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂，β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂。
在一方面，药物配制为包括多种药物活性组分的组合产品。活性成分组合的优选组分包含支气管扩张药联合抗炎药。支气管扩张药适宜地是β-激动剂，特别是长效β激动剂(LABA)。抗炎药适宜地是抗炎甾族化合物。一优选组分组合包括丙酸氟替卡松和沙美特罗、或者其任何盐或者溶剂合物(特别是xinafoate盐)。特别关注的再一组分组合是布地奈德和福莫特罗或者其任何盐或者溶剂合物(例如作为富马酸盐的福莫特罗)。
在一方面，药物分配器设置成计量剂量吸入器(MDI)型分配器，适用于分配气雾剂形式的药物。
适用于与计量剂量吸入器(MDI)分配器使用的气雾剂制剂一般包括推进剂。适宜的推进剂包括P11，P114和P12，以及无CFC的氢氟烷烃(hydrofluoroalkane)推进剂HFA-134a和HFA-227。
MDI气雾剂制剂可另外包含挥发性的助剂比如饱和烃例如丙烷，正丁烷，异丁烷，戊烷和异戊烷或者二烷基醚例如二甲醚。通常，至多50％w/w的推进剂可包括挥发性烃，例如1至30％w/w。然而，优选无或基本上无挥发性助剂的制剂。在某些情况下，可希望包括适量的水，这可有利于改进推进剂的介电性质。
极性共溶剂如C2-6脂族醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇和丙二醇，优选乙醇，可作为唯一赋形剂或附加于其他赋形剂如表面活性剂，以所希望量包括在MDI气雾剂制剂中，以便改善制剂的分散。适宜地，药物制剂可包含以推进剂为基准0.01至30％w/w极性共溶剂例如乙醇，优选0.1至20％w/w，例如约0.1至15％w/w。在此处所述方面，所述溶剂以足以使部分或全部药物组分增溶的量加入，这样的制剂通常称为溶液制剂。
MDI气雾剂制剂中还可采用表面活性剂。常规表面活性剂的例子公开于EP-A-372,777。相对于所述药物，所采用表面活性剂的量希望在0.0001％至50％w/w，特别是0.05至5％w/w。
最终的MDI气雾剂制剂希望包含相对于制剂总重量0.005至10％w/w，优选0.005至5％w/w，尤其是0.01至1.0％w/w药物。
在一方面，药物分配器是干粉吸入器型分配器，设置成分配干粉形式的药物。在一特别的方面，该分配器是“主动DPI”型，包括用于帮助气雾化所述干粉形式药物剂量的压缩空气源。
通常，适用于递送至肺的支气管或肺泡区的粉末药物粒子具有小于10微米、优选小于6微米的空气动力学直径。如果希望递送至其他呼吸道部分如鼻腔、口或喉，可使用其他尺寸的粒子。所述药物可作为纯药物递送，但是更适当地，优选将药物与适用于吸入的赋形剂(载体)一起递送。适宜的赋形剂包括有机赋形剂如多糖(例如淀粉，纤维素等等)，乳糖，葡萄糖，甘露醇，氨基酸，和麦芽糖糊精，以及无机赋形剂如碳酸钙或氯化钠。乳糖是优选的赋形剂。
粉末药物粒子和/或赋形剂可通过常规技术制造，例如通过微粉化、碾磨或筛分制造。另外，药物和/或赋形剂粉末可设计成具有特殊的密度、粒度范围或特征。粒子可包括活性剂，表面活性剂，成壁性材料，或其他本领域普通技术人员认为希望的组分。
赋形剂可通过众所周知的方法如通过混合、共沉淀等等与所述药物掺混。赋形剂和药物的掺混物一般配制成能够将其精确计量和分散为各剂量。标准掺混物例如包含与50微克药物混合的13000微克乳糖，产生260∶1的赋形剂/药物比。可使用赋形剂/药物比为100∶1到1∶1的配药掺混物。然而，在极低赋形剂/药物比，药物剂量重现性可能变得更加易变。
在一方面，药物分配器设置成分配流体形式的药物。在此方面，药物配制为任何适宜的流体制剂，特别是溶液(例如水溶液)制剂或悬浮液制剂，任选包含其他可药用添加剂组分。
可通过适当选择pH，使适宜的制剂(例如溶液或悬浮液)稳定(例如使用盐酸或氢氧化钠)。一般地，pH将调节在4.5和7.5之间，优选在5.0和7.0之间，尤其是在大约6至6.5。
适宜的制剂(例如溶液或悬浮液)可包括一种或多种赋形剂。此处中术语″赋形剂″是意指基本上惰性的物质，其无毒并且不与组合物的其他组分以有害的方式相互作用，包括但不限于，药用级碳水化合物，有机和无机盐，聚合物，氨基酸，磷脂，润湿剂，乳化剂，表面活性剂，泊洛沙姆，普流罗尼，以及离子交换树脂，和其组合。
适宜的碳水化合物包括单糖，包括果糖；二糖，诸如但不限于乳糖，以及其组合和衍生物；多糖，诸如但不限于纤维素，以及其组合和衍生物；低聚糖，诸如但不限于糊精，以及其组合和衍生物；多元醇，诸如但不限于山梨醇，以及其组合和衍生物。
适宜的有机和无机盐包括磷酸钠或磷酸钙，硬脂酸镁，以及其组合和衍生物。
适宜的聚合物包括天然的生物可降解蛋白质聚合物，包括但不限于，明胶，以及其组合和衍生物；天然的生物可降解多糖聚合物，包括但不限于，壳多糖和淀粉，交联淀粉，以及其组合和衍生物；半合成的可生物降解聚合物，包括但不限于，脱乙酰壳多糖的衍生物；和合成的可生物降解聚合物，包括但不限于，聚乙二醇(PEG)，聚乳酸(PLA)，合成的聚合物，包括但不限于聚乙烯醇，以及其组合和衍生物。
适宜的氨基酸包括非极性氨基酸，诸如亮氨酸，以及其组合和衍生物。适宜的磷脂包括卵磷脂以及其组合和衍生物。
适宜的润湿剂、表面活性剂和/或乳化剂包括阿拉伯树胶，胆固醇，脂肪酸，包括其组合和衍生物在内。适宜的泊洛沙姆和/或普流罗尼包括泊洛沙姆188，普流罗尼F-108，以及其组合和衍生物。适宜的离子交换树脂包括琥石IR120以及其组合和衍生物。
适宜的溶液制剂可包括增溶剂诸如表面活性剂。适宜的表面活性剂包括α-[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯基]-ω-羟基聚(氧基-1，2-乙烷二基)聚合物，包括Triton系列的那些，例如Triton X-100，Triton X-114以及Triton X-305，其中X数概括地指示聚合物中乙氧基重复单位的平均数(一般大约7-70，特别是大约7-30，尤其是大约7-10)，以及4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与甲醛和环氧乙烷的聚合物诸如相对分子量为3500-5000，尤其是4000-4700的那些，特别是泰洛沙泊。表面活性剂一般以浓度为以制剂重量为基准大约0.5-10％w/w、优选大约2-5％w/w采用。
适宜的溶液制剂还可包括含羟基有机助溶剂(co-solvatingagent)，包括二元醇类诸如聚乙二醇(例如PEG 200)和丙二醇；糖诸如葡萄糖；和乙醇。优选葡萄糖和聚乙二醇(例如PEG 200)，特别是葡萄糖。丙二醇优选使用量不大于20％，尤其是不大于10％，最优选完全地避免。优选避免使用乙醇。含羟基有机助溶剂一般以浓度为，以制剂重量为基准，0.1-20％w/w，例如0.5-10％，例如大约1-5％w/w采用。
适宜的溶液制剂还可包括增溶剂诸如聚山梨酯、甘油、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇和聚氧乙烯烷基醚(例如Cremophors，Brij)。
适宜的溶液制剂还可包括一种或多种以下组分增粘剂；防腐剂；和等渗性调节剂。
适宜的增粘剂包括羧甲纤维素，veegum，黄蓍胶，膨润土，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)，聚乙二醇，藻酸盐，xanthym树胶，角叉菜胶和卡巴浦尔。
适宜的防腐剂包括季铵化合物(例如苯扎氯铵，苄索氯铵，西曲溴铵和西吡氯铵)，汞剂(例如硝酸苯汞，醋酸苯汞和硫柳汞)，醇剂(例如三氯叔丁醇，苯乙醇和苯甲醇)，抗菌酯(例如对羟基苯甲酸酯)，螯合剂诸如乙二胺四乙酸二钠(EDTA)及其他抗微生物剂诸如氯己定，氯甲酚，山梨酸和它的盐以及多粘菌素。
适宜的等渗性调节剂有效实现与体液(例如鼻腔的液体)等渗性，从而降低与许多鼻制剂有关的刺激程度。适宜的等渗性调节剂的例子是氯化钠，葡萄糖以及氯化钙。
适宜的悬浮液制剂包括微粒药物以及任选悬浮剂、防腐剂、润湿剂或等渗性调节剂的水悬浮液。
适宜地，微粒药物的质量平均直径(MMD)为小于20μm，优选为0.5-10μm，尤其是1-5μm。如果必须减少粒度，这可通过诸如微粉化和/或微流体化的技术实现。
适宜的悬浮剂包括羧甲纤维素，veegum，黄蓍胶，膨润土，甲基纤维素以及聚乙二醇。
适宜的润湿剂功能为润湿药物粒子以便促进其在组合物水相中的分散。能被使用的润湿剂的例子是脂肪醇，酯和醚。优选，润湿剂是一亲水的非离子型表面活性剂，最优选聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(作为带商标产品聚山梨醇酯80供应)。
适宜的防腐剂和等渗性调节剂如上关于溶液制剂时所述。
在一方面，此处所述药物分配器装置适用于分配流体药物制剂，用于治疗鼻部通道的炎性和/或变应性病况诸如鼻炎，例如季节性和常年性鼻炎，以及其他局部炎性病况诸如哮喘、COPD和皮炎。
一种适宜的鼻剂量给药方式是在清洁鼻腔之后，供患者慢慢地经由鼻吸入。在吸入期间，将制剂施加于一个鼻孔而同时用手压挤另一个鼻孔。然后将此程序重复用于另一个鼻孔。一般地，通过上述程序给予每鼻孔一或两回吸入，每天至多三次，理想地是每天一次。每次剂量，例如，可递送5μg、50μg、100μg、200μg或25μg的活性药物。精确剂量或者是已知的或者容易由本领域技术人员确定。
应当理解，此处的公开仅仅起说明作用，本发明应扩展至对它的各种改变、变型和改进。
本说明书和权利要求书所构成的申请可以用作任何后续申请的优先权基础。此种后续申请的权利要求可以针对此处所描述的任何特征或特征组合。其可以采用产品、方法或用途权利要求的形式，并且为例示而非限制目的，可以包括一个或多个本申请所附的权利要求。
权利要求
1.一种药物分配器装置，包括壳体，包括一分配出口；药物排出装置，可移动地安装的所述壳体中，该药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器分配至所述出口的药物分配机构；使用者可操作驱动器，可以相对于药物排出装置运动以向所述分配机构施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述分配机构和驱动指示器上。
2.如权利要求1所述的药物分配器装置，其中所述分配出口为用于插入口腔的口用嘴的形式。
3.如权利要求1所述的药物分配器装置，其中所述分配出口为用于插入鼻腔的喷嘴的形式。
4.如权利要求1-3任一所述的药物分配器装置，其中所述药物排出装置包括一个适于容纳基于推进剂的气雾剂药物制剂的气雾剂药物容器。
5.如权利要求4所述的药物分配器装置，其中所述分配机构包括一计量阀。
6.如权利要求1-3任一所述的药物分配器装置，其中所述药物排出装置包括一个用于泵分配流体形式的药物的泵分配器。
7.如权利要求6所述的药物分配器装置，其中所述分配机构包括一压缩泵。
8.如权利要求1-3任一所述的药物分配器装置，其中所述药物排出装置包括一个用于注射流体形式的药物的注射器分配器。
9.如权利要求1-8任一所述的药物分配器装置，其中所述使用者可操作驱动器可以相对于药物排出装置所限定的纵轴横向运动，以向药物容器直接或间接地施加一个驱动力。
10.如权利要求1-9任一所述的药物分配器装置，其中所述使用者可操作驱动器设置成利用机械利益。
11.如权利要求10所述的药物分配器装置，其中所述使用者可操作驱动器具有选自杆、凸轮和螺钉形状的形状。
12.如权利要求10或11所述的药物分配器装置，其中所述使用者可操作驱动器包括至少一个枢轴连接在壳体上的杆。
13.如权利要求12所述的药物分配器装置，其中所述杆作用在连接至药物容器颈部的一转换件上。
14.如权利要求13所述的药物分配器装置，其中所述转换件为套管形式。
15.如权利要求1-14任一所述的药物分配器装置，其中所述驱动指示器包括一用于显示剂量计数信息的显示器。
16.如权利要求1-15任一所述的药物分配器装置，其中所述驱动指示器包括一驱动传感器。
17.如权利要求16所述的药物分配器装置，其中所述驱动传感器对选自电磁辐射、磁场、光、运动、温度、压力、声音、氧气浓度、二氧化碳浓度和湿度的激励敏感。
18.如权利要求16或17所述的药物分配器装置，其中所述驱动指示器与所述驱动传感器以机械或电子方式相连。
19.如权利要求1-18任一所述的药物分配器装置，其中所述预载装置物理地介于使用者可操作驱动器与药物容器之间。
20.如权利要求19所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括一个台阶，形成在药物容器上，其中该台阶在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时被跨过。
21.如权利要求19所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括一个台阶，形成在使用者可操作驱动器上，其中该台阶在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时被跨过。
22.如权利要求19所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括至少一个止销，形成在药物容器或者使用者可操作驱动器之一上，和一凹陷，形成在药物容器或者使用者可操作驱动器之另一上，其中所述或每个止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时跨出所述凹陷。
23.如权利要求1-18任一所述的药物分配器装置，其中所述预载装置介于壳体与药物容器之间。
24.如权利要求23所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括一个或多个止销，形成在药物容器上以与壳体一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与壳体脱开。
25.如权利要求23所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括一个或多个止销，形成在壳体上以与药物容器一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与药物容器脱开。
26.如权利要求1-18任一所述的药物分配器装置，其中所述预载装置介于壳体与使用者可操作驱动器之间。
27.如权利要求26所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括至少一个止销，形成在壳体上以与使用者可操作驱动器接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与使用者可操作驱动器脱开。
28.如权利要求26所述的药物分配器装置，其中所述预载装置包括至少一个止销，形成在使用者可操作驱动器上以与壳体的一部分接合，所述或全部止销在所述既定的阈值力施加在使用者可操作驱动器上时与壳体脱开。
29.如权利要求1-18任一所述的药物分配器装置，其中所述预载装置限定可变的机械比。
30.如权利要求29所述的药物分配器装置，其中所述可变机械比由使用者可操作驱动器的表面与设在所述容器上的一随动件或一套筒的相互作用型面所限定。
31.如权利要求29所述的药物分配器装置，其中所述可变机械比由所述容器或设于其上的套筒的表面与设在使用者可操作驱动器上的一随动件的相互作用型面所限定。
32.如权利要求30或31所述的药物分配器装置，其中所述可变机械比限定一个以初始高斜度和后续低斜度为特征的“两步”型面。
33.如权利要求32所述的药物分配器装置，其中所述高和低斜度型面是线性的。
34.如权利要求32所述的药物分配器装置，其中所述高和低斜度型面是曲面，其间具有一渐变的转折点。
35.如权利要求34所述的药物分配器装置，其中所述高和低斜度型面具有圆弧形状。
36.如权利要求1-35任一所述的药物分配器装置，还包括力量调节装置，用于调节所述手指可操作装置施加在所述容器上的力。
37.如权利要求36所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置将使用者可操作驱动器施加在所述容器上的力加以放大。
38.如权利要求37所述的药物分配器装置，其中所述放大以均匀的方式提供。
39.如权利要求38所述的药物分配器装置，其中放大幅度为1.5至10。
40.如权利要求36-39任一所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置与使用者可操作驱动器构成一体。
41.如权利要求36-39任一所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置位于使用者可操作驱动器与所述容器之间。
42.如权利要求36-41任一所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置包括杆、凸轮或螺钉元件。
43.如权利要求36-42任一所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置一旦所述既定力施加在所述手指可操作装置上时即运作。
44.如权利要求43所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置运作使得一旦所述既定力施加在所述手指可操作装置上时施加在所述容器上的调节力较为稳定。
45.如权利要求43所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置运作使得一旦所述既定力施加在所述手指可操作装置上时施加在所述容器上的调节力较为稳定地增加。
46.如权利要求36-45任一所述的药物分配器装置，其中所述力量调节装置还包括一止动件。
47.一种壳体组件，用于可逆地接收一药物排出装置，所述药物排出装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器加以分配的药物分配机构，所述壳体组件包括壳体，包括一用于插入体腔的分配出口；使用者可操作驱动器，可以相对于药物排出装置运动以向所述分配机构施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述分配机构和驱动指示器上。
48.一套部件，包括如权利要求47所述的壳体组件；和可由之接收的药物排出装置。
49.一种药物分配器装置，包括壳体，包括一用于插入体腔的分配出口；位于所述壳体内的药物释放装置，该药物释放装置包括一用于存储待分配药物的药物容器和一用于将药物从所述容器释放至所述壳体内一释放位置的药物释放机构；气流发生器，可运动地安装在所述壳体内，所述气流发生器装置能够根据驱动向所述释放位置提供气流用以气雾化所述被释放的药物；使用者可操作驱动器，可以运动以向所述气流发生器施加一个驱动力；和驱动指示器，根据所述驱动力的施加作出响应，其中为所述使用者可操作驱动器设有一预载装置，用于在向使用者可操作驱动器施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述气流发生器和驱动指示器上。
全文摘要
提供了一种药物分配器装置，包括壳体(10)，含有一用于插入体腔的分配出口(12)；药物排出装置(20)，可移动地安装在所述壳体(10)中，该药物排出装置(20)包括一用于存储待分配药物的药物容器(20)和一用于将药物从所述容器(20)分配至所述出口(12)的药物分配机构(22)；使用者可操作驱动器(50)，可以相对于药物排出装置(20)运动以向所述分配机构(22)施加一个驱动力；和驱动指示器(40)，根据所述驱动力的施加作出响应。为使用者可操作驱动器(50)设有一预载装置(32、34、36)，用于在向使用者可操作驱动器(50)施加一个既定的阈值力之前，阻止所述驱动力施加到所述分配机构(22)和驱动指示器(40)上。
文档编号A61M15/08GK1886166SQ200480034623
公开日2006年12月27日 申请日期2004年9月21日 优先权日2003年9月23日
发明者M·B·达维斯, M·G·赫利 申请人:葛兰素集团有限公司