专利名称：T型钙通道阻滞剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及显示选择性的T型钙通道阻滞作用的吡啶化合物，和在1位具有取代基的1，4-二氢吡啶化合物，以及T型钙通道阻滞作用有效的疾病的治疗药或预防药。
背景技术：
已知很多1，4-二氢吡啶化合物显示出口服抗高血压作用，并且在心绞痛、脑血管障碍、高血压症等循环系统疾病的改善中是有效的(参照例如专利文献1～12)。该化合物显示的上述效果，是主要基于L型钙通道阻滞作用的血管扩张作用实现的。
近年，从1，4-二氢吡啶化合物中，发现了除了L型钙通道阻滞作用之外，还具有T型钙通道阻滞作用的化合物(参照例如非专利文献1和2)。
已经报导，T型钙通道的活化与下述病症的发病有关，即心脏肥大(参照例如非专利文献3)、心功能不全(参照例如非专利文献3)、心肌病(参照例如非专利文献4)、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常(参照例如非专利文献5)、动脉硬化(参照例如非专利文献6)、以肾炎、肾病为代表的肾功能障碍(参照例如非专利文献7)、肾功能不全(参照例如非专利文献7)、炎症及浮肿(参照例如非专利文献8)、高醛固酮血症(参照例如非专利文献9)、神经性疼痛(参照例如非专利文献10)、癫痫(参照例如非专利文献11)、癌症(参照例如非专利文献12)等，因此，可以认为T型钙通道阻滞剂能够有效地治疗或预防这些疾病。
另一方面，已报道了，1，4-二氢吡啶-5-膦酸酯衍生物和吡啶-5-膦酸酯衍生物具有抗癌剂药效增强作用(参照例如专利文献13)、另外对缺血-再灌注障碍具有心脏保护效果(参照例如专利文献14)，但是没有提及它们作为T型钙通道阻滞剂的可能性。
专利文献1特开昭61-30591号公报专利文献2特开昭60-69089号公报专利文献3特开平01-275591号公报专利文献4特开昭61-63688号公报专利文献5特开昭63-233992号公报专利文献6特开昭62-169795号公报专利文献7特开昭62-169796号公报专利文献8特开昭58-167569号公报专利文献9特开昭55-301号公报专利文献10特开昭62-174017号公报专利文献11特开昭60-97956号公报专利文献12特开昭49-108082号公报专利文献13特开平02-138221号公报专利文献14特开2002-226376号公报非专利文献1Mol.Pharmacol.，第61卷，第649～658页，(2002年)非专利文献2Masumiya H.等，Eur.J.Pharmcol，第335卷，第15～21页(1997年)非专利文献3Mulder P.等，J.Am.Coll.Cardiol，第29卷，第416～421页(1997年)非专利文献4Villame J.等，Cardiovasc Drugs Ther，第15卷，第41～48页(2001年)非专利文献5Fareh S.等，Circulation，第100卷，第2191～2197页(1999年)非专利文献6Noll G.and Luscher T.F.，Cardiology，第89卷，第10～15页(1998年)非专利文献7Baylis C.等，Am.J.Kidney Dis，第38卷，第1292～1297页(2001年)
非专利文献8Bilici D.等，Pharmacol.Res，第44卷，第527～531页(2001年)非专利文献9Lenglet S.等，Endocrinology，第143卷，第1748～60页(2002年)非专利文献10McCallum J.B.等，Anesthesiology，第98卷，第209～216页(2003年)非专利文献11Porcello D.M.等，J.Neurophysiol，第89卷，第177～185页(2003年)非专利文献12Mc Calmont W.F.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(14)，第3691～3695页(2004年)发明内容但是，在依据T型钙阻滞作用来治疗上述疾病时，1，4-二氢吡啶化合物，基于同时奏效的L型钙通道阻滞作用的强烈的血管扩张作用和对心功能的影响，也可能成为治疗时的阻碍因素，并且，基于血管扩张作用有时还可能导致发生头痛、发烧、眩晕、浮肿等生活质量(Quality of life)的下降。因此，作为上述疾病的治疗药，如果能够发现L型钙通道的阻滞作用弱或者基本不显示出对L型钙通道的阻滞作用的T型钙通道阻滞剂，则是非常有用的。
本发明者们为了解决上述问题而进行了深入的研究，结果发现，如果将1，4-二氢吡啶化合物氧化成吡啶，或者在1，4-二氢吡啶化合物的1位导入取代基，则L型钙通道的阻滞作用减弱，与此相对，T型钙通道的阻滞作用可以维持在一定的程度，结果形成对T型钙通道的选择性阻滞作用基本维持原状的化合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供，1.一种T型钙通道阻滞剂，是式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物，
[式中，Ar1表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并二唑-4-基(该苯基、吡啶基、呋喃基和2，1，3-苯并二唑-4-基可以被1个或2个选自下述基团的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、C1-20烷基、OH、OR6、OCHF2、COOR6、NH2、NHR6、NR6R7、CONH2、CONHR6、CONR6R7、COSR6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、SO3H、SO3R6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2NR6R7、CN和苯基氧基，这里，R6和R7分别独立地表示C1-6的烷基)；含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环或吡啶环；Z表示式(2)所示的基团 {式中，R4和R5分别独立地表示OH、C1-6烷氧基、C3-6的链烯基氧基、C3-6的炔基氧基、OAr2、OANR6R7、OAN(CH2Ar2)R6、OAOR6、OACN、NH2、NHR6、NR6R7、1-哌啶基或1-吡咯烷基，R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，R6和R7具有与上述相同的意义，Ar2表示苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)，A表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或Ar2任意取代)，另外，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2任意取代)}，或Z表示CO2R2，这里，R2表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被C1-3烷氧基任意取代)；Ra和Rb分别独立地表示C1-6烷基、ANR8R9、CH2OANR8R9、Ar2、CH＝CHAr2、CH2CH(OH)Ar2、CHO、CN、CH2OH、CH2OR8、AN(CH2CH2)2NR8或NR8R9，这里，R8和R9分别独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)或苯基(该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)，Ar2和A具有与上述相同的意义；当含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环时，R1表示C1-6烷基、ANR8R9、AN(CH2CH2)2NR8、AN(CH2CH2)2O、AOR8或苄基，这里，R8、R9和A具有与上述相同的意义；并且，R3表示氢原子、C1-20烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)、ANR8R9或下式所示的基团， 这里，R8、R9和A具有与上述相同的意义，o和p分别独立地表示3或4，并且，q表示1、2或3]；2.如上述1所述的T型钙通道阻滞剂，R3表示ANR8R9或下式所示的基团， 这里，R8、R9、A、o、q和p具有与上述相同的意义；并且R5表示C1-6烷基；3.如上述2所述的T型钙通道阻滞剂，Rb表示C1-6烷基、CN或NH2；4.如上述1所述的T型钙通道阻滞剂，Rb表示ANR8R9、CH2OANR8R9或CH2CH2N(CH2CH2)2NR8，这里，A、R8和R9具有与上述相同的意义；R3表示C1-20烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)；并且，R5表示C1-6烷基；5.如上述1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环；并且Z表示式(2)所示的基团；6.如上述5所述的T型钙通道阻滞剂，R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2取代)；7.如上述6所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或者2，3-二氯苯基；8.如上述1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是吡啶环；并且，Z表示式(2)所示的基团；9.如上述8所述的T型钙通道阻滞剂，R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2取代)；10.如上述9所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或者2，3-二氯苯基；11.如上述1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是1，4-二氢吡啶环；并且，Z表示CO2R2；12.如上述11所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或者2，3-二氯苯基；13.如上述1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是吡啶环；并且，Z表示CO2R2；14.如上述13所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或者2，3-二氯苯基；15.一种药物，含有上述1所述的T型钙通道阻滞剂；16.如上述15所述的药物，上述药物为T型钙通道阻滞作用有效的疾病的治疗药或预防药；17.如上述16所述的药物，上述疾病为心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症；18.一种心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症的预防或治疗方法，包括给要有效量的上述1所述的式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物；19.上述1所述的式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的用途，用于制造心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症的预防制剂或治疗制剂。
具体实施例方式
下面，对本发明进行更详细的说明。
此外，在本说明书中“n”表示正，“i”表示异、“s”表示仲，“t”表示叔，“c”表示环，“Ph”表示苯基。
下面，对本说明书中所述的各取代基进行说明。
作为卤原子，可以列举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
作为C1-3烷基，包括直链、支链或环状的C1-3烷基，可以列举出例如甲基、乙基、n-丙基、i-丙基和c-丙基。
作为C1-6烷基，包括直链、支链或环状的C1-6烷基，例如，除了在上述C1-3烷基中所列举的基团之外，还可以列举出n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、c-丁基、n-戊基、1-甲基-n-丁基、2-甲基-n-丁基、3-甲基-n-丁基、1，1-二甲基-n-丙基、c-戊基、2-甲基-c-丁基、n-己基、1-甲基-n-戊基、2-甲基-n-戊基、1，1-二甲基-n-丁基、1-乙基-n-丁基、1，1，2-三甲基-n-丙基、c-己基、1-甲基-c-戊基、1-乙基-c-丁基和1，2-二甲基-c-丁基等。
作为C1-20烷基，包括直链、支链或环状的C1-20烷基，例如，除了在上述C1-6烷基中列举的基团之外，还可以列举出n-庚基、2-c-戊基乙基、n-辛基、2-c-己基乙基、3-c-戊基-n-丙基、n-壬基、3-c-己基-n-丙基、4-c-戊基-n-丁基、n-癸基、4-c-己基-n-丁基、5-c-戊基-n-戊基、n-十一烷基、5-c-己基-n-戊基、6-c-戊基-n-己基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四烷基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七烷基、n-十八烷基、n-十九烷基和n-二十烷基等。
作为C2-6链烯基包括直链或支链的C2-6链烯基，可以列举出例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-n-丙基乙烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-i-丙基乙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、1-n-丁基乙烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-n-丙基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基、1-s-丁基乙烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、1-i-丁基乙烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、2-i-丙基-2-丙烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-n-丙基-1-丙烯基、1-n-丙基-2-丙烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-t-丁基乙烯基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-i-丙基-1-丙烯基和1-i-丙基-2-丙烯基等。
作为C2-6炔基包含直链或支链的C2-6炔基，可以列举出例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-n-丙基-2-丙炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基和1-i-丙基-2-丙炔基等。
作为C1-3烷氧基，包括直链、支链或环状的C1-3烷氧基，可以列举出例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基和c-丙氧基等。
作为C1-6烷氧基，包括直链、支链或环状的C1-6烷氧基，例如除了在上述C1-3烷氧基中列举的基团之外，还可以列举出n-丁氧基、i-丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、c-丁氧基、n-戊氧基、1-甲基-n-丁氧基、2-甲基-n-丁氧基、3-甲基-n-丁氧基、1，1-二甲基-n-丙氧基、c-戊氧基、2-甲基-c-丁氧基、n-己氧基、1-甲基-n-戊氧基、2-甲基-n-戊氧基、1，1-二甲基-n-丁氧基、1-乙基-n-丁氧基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基、c-己氧基、1-甲基-c-戊氧基、1-乙基-c-丁氧基、1，2-二甲基-c-丁氧基等。
作为C3-6链烯基氧基，包括直链或支链的C3-6链烯基氧基，可以列举出例如，2-丙烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、2-甲基-2-丙烯基氧基、1-甲基-2-丙烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、1-甲基-2-丁烯基氧基、1-甲基-3-丁烯基氧基、2-乙基-2-丙烯基氧基、2-甲基-2-丁烯基氧基、2-甲基-3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、3-甲基-3-丁烯基氧基、1，1-二甲基-2-丙烯基氧基、1，2-二甲基-2-丙烯基氧基、2-己烯基氧基、3-己烯基氧基、4-己烯基氧基、5-己烯基氧基、1-甲基-2-戊烯基氧基、1-甲基-3-戊烯基氧基、1-甲基-4-戊烯基氧基、2-甲基-2-戊烯基氧基、2-甲基-3-戊烯基氧基、2-甲基-4-戊烯基氧基、2-n-丙基-2-丙烯基氧基、3-甲基-2-戊烯基氧基、3-甲基-3-戊烯基氧基、3-甲基-4-戊烯基氧基、3-乙基-3-丁烯基氧基、4-甲基-2-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、4-甲基-4-戊烯基氧基、1，1-二甲基-2-丁烯基氧基、1，1-二甲基-3-丁烯基氧基、1，2-二甲基-2-丁烯基氧基、1，2-二甲基-3-丁烯基氧基、1-甲基-2-乙基-2-丙烯基氧基、1，3-二甲基-2-丁烯基氧基、1，3-二甲基-3-丁烯基氧基、2，2-二甲基-3-丁烯基氧基、2，3-二甲基-2-丁烯基氧基、2，3-二甲基-3-丁烯基氧基、2-i-丙基-2-丙烯基氧基、1-乙基-2-丁烯基氧基、1-乙基-3-丁烯基氧基、1-n-丙基-2-丙烯基氧基、2-乙基-2-丁烯基氧基、2-乙基-3-丁烯基氧基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基氧基、1-甲基-1-乙基-2-丙烯基氧基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基氧基、1-i-丙基-2-丙烯基氧基等。
作为C3-6炔基氧基，包括直链或支链的C3-6炔基氧基，可以列举出例如，2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-甲基-2-丙炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1-甲基-2-丁炔基氧基、1-甲基-3-丁炔基氧基、2-甲基-3-丁炔基氧基、1，1-二甲基-2-丙炔基氧基、2-乙基-2-丙炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基、4-己炔基氧基、5-己炔基氧基、1-甲基-2-戊炔基氧基、1-甲基-3-戊炔基氧基、1-甲基-4-戊炔基氧基、2-甲基-3-戊炔基氧基、2-甲基-4-戊炔基氧基、3-甲基-4-戊炔基氧基、4-甲基-2-戊炔基氧基、1，1-二甲基-2-丁炔基氧基、1，1-二甲基-3-丁炔基氧基、1，2-二甲基-3-丁炔基氧基、2，2-二甲基-3-丁炔基氧基、1-乙基-2-丁炔基氧基、1-乙基-3-丁炔基氧基、1-n-丙基-2-丙炔基氧基、2-乙基-3-丁炔基氧基、1-甲基-1-乙基-2-丙炔基氧基、1-i-丙基-2-丙炔基氧基等。
作为C1-6烷氧基羰基，包括直链、支链或环状的C1-6烷氧基羰基，可以列举出例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、i-丙氧基羰基、c-丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、i-丁氧基羰基、s-丁氧基羰基、t-丁氧基羰基、c-丁氧基羰基、n-戊氧基羰基、1-甲基-n-丁氧基羰基、2-甲基-n-丁氧基羰基、3-甲基-n-丁氧基羰基、1，1-二甲基-n-丙氧基羰基、c-戊氧基羰基、2-甲基-c-丁氧基羰基、n-己氧基羰基、1-甲基-n-戊氧基羰基、2-甲基-n-戊氧基羰基、1，1-二甲基-n-丁氧基羰基、1-乙基-n-丁氧基羰基、1，1，2-三甲基-n-丙氧基羰基、c-己氧基羰基、1-甲基-c-戊氧基羰基、1-乙基-c-丁氧基羰基、1，2-二甲基-c-丁氧基羰基等。
作为C2-4亚烷基，可以列举出亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
作为C2-6亚烷基，除了上述C2-4亚烷基中列举出的基团之外，还可以列举出亚戊基、亚己基等。
作为优选的R2，可以列举出如下基团1.甲基、乙基、i-丙基、i-丁基和甲氧基乙基。
2.甲基和乙基。
作为优选的式(2)所示的基团，可以列举出下述基团1.二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基、5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基和4，6-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基。
2.二乙基膦酰基、5，5-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基和4，6-二甲基-2-氧代-1，3，2-二氧磷杂环己烷-2-基。
作为优选的Ar1，可以列举出下述基团1.苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基和2，3-二氯苯基。
2.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基和2，3-二氯苯基。
3.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基。
4.苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基和2-吡啶基。
作为优选的Ra，可以列举出下述基团1.C1-6烷基。
2.甲基。
作为优选的Rb，可以列举出下述基团1.C1-6烷基、CN和NH2。
2.甲基、CN和NH2。
3.ANR8R9、CH2OANR8R9和CH2CHN(CH2CH2)2NR8。
4.CH2OANR8R9。
5.CH2OCH2CH2NH2。
作为优选的R3，可以列举出下述基团1.C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基(该C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)。
2.甲基、乙基、i-丙基、i-丁基和甲氧基乙基。
3.ANR8R9以及下式所示的基团， 4.下式所示的基团， 作为R1，可以列举出下述基团1.AN(CH2CH2)2O。
2.CH2CH2N(CH2CH2)2O。
本发明的式(1)所示的化合物，在为可以形成盐的化合物时、其可药用盐可以用作T型钙通道阻滞剂，另外，在为可以形成溶剂合物的化合物时、其溶剂合物也可以用作T型钙通道阻滞剂。
作为可药用盐，可以列举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐等。
优选列举出盐酸盐和甲磺酸盐。
作为溶剂合物，只要是可药用的，就没有特别的限制，具体来说，可以列举出水合物和乙醇合物等。
本发明的式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的T型钙通道阻滞剂、含有该T型钙通道阻滞剂的药物或者含有该T型钙通道阻滞剂的T型钙通道阻滞作用有效的疾病的治疗药或预防药，通常可以以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等口服剂、直肠给药制剂、经鼻吸收剂、经阴道吸收剂等经粘膜吸收剂、经肺吸收剂、吸入剂、滴眼剂、透皮吸收剂或者注射剂的形式给药。本制剂可以以单个治疗剂的形式进行给药，也可以以与其他的治疗剂的混合物的形式给药。本发明的式(1)所示的化合物可以以单体形式给药，但是一般以药物组合物的形态给药。这些制剂还可以添加药理、制剂学所容许的添加物，并以通常的方法制造。即，可以使用口服制剂中所常用的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、增塑剂、涂布剂等添加物。口服液体制剂可以以水性或油性悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆、酏剂等形式，或者在使用前用水或者其他适当的溶剂配制的干糖浆的形式提供。上述液体制剂还可以含有助悬剂、香料、稀释剂或乳化剂那样的常用添加剂。在直肠给药时可以是以栓剂形式给药。栓剂可以以可可脂、月桂脂、聚乙二醇、甘油明胶、Witepsole、硬脂酸钠、它们的混合物等适当的物质作为基剂，根据需要加入乳化剂、助悬剂、防腐剂等。注射剂可以使用能够构成水性剂型或者在应用时溶解型剂型的注射用蒸馏水、生理食盐水、5％葡萄糖溶液、丙二醇等溶解剂或助溶剂、pH调节剂、等渗化剂、稳定剂等制剂成分。
在将本发明的药物给人服用时，根据患者的年龄、状态决定其给药量，通常对成年人而言，口服制剂或者直肠内给药时为0.1～1000mg/人/天左右，注射剂给药时为0.05mg/～500mg/人/天左右。这些数值只是举例说明性的，给药量应根据患者的症状来决定。
作为使用本发明的情况，可以列举出，可以通过使用具有T型钙通道阻滞作用的式(1)所示的化合物来期待改善病症的情况。具体来说，可以用于心脏肥大、心功能不全、心肌病、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常、动脉硬化、以肾炎、肾病为代表的肾功能障碍、肾功能不全、炎症和浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫、癌症等的治疗或预防。
本发明的式(1)所示的化合物，可以通过将1，4-二氢吡啶化合物进行氧化，或者在1，4-二氢吡啶化合物的1位导入取代基来制造。
制造方法如下述线路
图1所示。
线路图1 即，在本发明的式(1)所示的化合物中，含氮杂环部分为吡啶环的式(1-a)所示的化合物可以通过将1，4-二氢吡啶化合物(3)用硝酸、亚硝酸、铬酸、碘等的氧化剂进行氧化来制造。
另外，在本发明的式(1)所示的化合物中，含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环的式(1-b)所示的化合物可以通过将1，4-二氢吡啶化合物(3)在氢化钠等的碱的存在下，与R1-X(式中，R1具有与上述相同的意义，并且，X表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等的脱离基)进行作用来制造。
另外，在1，4-二氢吡啶化合物(3)中，Z为式(2)所示的基团的化合物可以依据下述方法制造，所述方法为，特开昭59-161392号公报、特开昭60-69089号公报、特开昭60-248693号公报、特开昭60-258194号公报、特开昭61-30591、特开昭61-37793号公报、特开昭61-63688号公报、特开昭61-210092号公报、特开昭61-254596号公报、特开昭62-169795号公报、特开昭62-169796号公报、特开昭62-195392号公报、特开昭63-68591号公报、特开昭63-233992号公报、特开平01-113398号公报和特开平01-275591号公报所述的制造方法。
另外，在1，4-二氢吡啶化合物(3)中，Z为CO2R2的化合物可以依据下述方法制造，所述方法为，特开昭58-167569号公报、特开昭55-301号公报、特开昭57-171968号公报、特开昭60-97956号公报、特开昭49-108082号公报、特开昭52-5777号公报、特开昭47-34368号公报、特开昭47-34369号公报、特开昭52-59161号公报、特开昭55-9083号公报、特开昭60-233058号公报和特开昭58-67668号公报所述的方法。
下面，用实施例来详细地说明本发明，但是，本发明并不受这些实施例的任何限制。
实施例中使用的化合物的结构式如下所示。
实施例所记载的化合物(5)依据特开平2-138221号公报所记载的氧化例2来制造，化合物(6)依据特开平2-138221号公报所记载的氧化例1来制造。
实施例所记载的化合物(4)，通过将化合物(5)用苄基卤进行苄基化后形成盐酸盐来制造。
实施例记载的化合物(7)，通过将参照特开昭57-171968号公报所述的制造方法制造的1，4-二氢吡啶化合物(3a)进行氧化，形成盐酸盐，来如下制造。
向32.5％硝酸中加入1.0097g化合物(3a)，在50℃搅拌15分钟。放冷后，在反应液中加入300mL氯仿和300mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液。将有机层浓缩后，通过硅胶色谱(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝1∶1、V/V)来分离目标物，获得淡黄色油状的化合物0.7193g(76.7％)。
NMR光谱(300MHz，CDCl3，δ)1.00-1.20(1H，m)，1.40-1.80(3H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.30-2.55(2H，m)，2.61(3H，s)，2.60(3H，s)，3.35-3.50(2H，m)，3.57(3H，s)，4.75-4.87(1H，m)，7.20-7.60(7H，m)，8.08-8.18(2H，m)将0.7070g获得的化合物中加入到200mL氯仿和100mL的1mol/L盐酸中，分液，用无水硫酸钠干燥有机层，然后再次浓缩，获得无色固体的化合物(7)0.7270g(89.8％)。
实施例记载的化合物(8)，是通过在将参照特开昭57-171968号公报所述的制造方法制造的1，4-二氢吡啶化合物(3a)的盐酸盐的1位导入甲基，形成盐酸盐，来制造的。
在10mL加入有529mg(3.73mmol)的甲基碘的四氢呋喃中加入1.01g(1.86mmol)化合物(3a)的盐酸盐，冷却至3℃。接着，添加氢化钠(55％)244mg(5.59mmol)，在3～6℃搅拌4小时。向所获得的反应混合物中加入200mL氯仿和50mL水，振荡后，静置，分液。取出氯仿层，馏去溶剂，用硅胶柱色谱(40g硅胶、乙酸乙酯/己烷＝2/3)将获得的残渣进行精制，结果获得淡黄色油状物的目标的N-甲基物237mg(24.4％)。
向该207mg油状物中加入200mL的氯仿和100mL的1mol/L盐酸，振荡后，静置，分液。取出氯仿层，用5g无水硫酸钠进行干燥，然后过滤，馏去溶剂，由此获得246mg淡黄色固体的化合物(8)。
该化合物为非对映异构体混合物，用下述的HPLC分析主要分离出保留时间为37.88分钟、39.82分钟的2个峰。
色谱柱L-columnODS洗脱液CH3CN-0.01Maq.AcONH4＝3/2(v/v)流量1.0mL/分钟柱温40℃波长254nm实施例记载的化合物(9)，是通过使用特开昭63-233992号公报的实施例25记载的化合物(3b)，在1位导入取代基，然后，形成盐酸盐(2盐酸盐)，来如下那样制造的。
药理试验例1对在哺乳动物细胞(BHK细胞)中表达的T型Ca通道的影响按照Wakamori M.等人的方法(Wakamori.M等，J.Biol.Chem，273，34857～34867，1998)，使用表达T型钙通道(α1G)(Perez-Reyes E.JBioenerg.Biomembr.30，313～318，1998)的BHK(baby hamster kidney)细胞，利用全细胞膜片钳(whole cell patch clamp)法进行电生理学评价。
各Ca离子电流是通过膜片钳放大器测定出的对膜电位保持在-80mV的细胞施加去极化脉冲(-20mV)时的内向电流。各化合物，将其溶解于细胞外测定溶液中、灌注使用，测量使用5分钟后的Ca离子电流的变化。
结果用本发明化合物相对于对照溶剂的Ca电流量(100％)的Ca电流量抑制率(％平均值)示于下表。
药理试验例2对在哺乳动物细胞(BHK细胞)中表达的L型和T型Ca通道的影响按照Wakamori M.等人的方法(Wakamori M.等，J.Biol.Chem，273，34857～34867，1998)，使用表达L型钙通道和T型钙通道(α1G)(Perez-Reyes E.J Bioenerg.Biomembr.30，313～318，1998)的BHK(baby hamster kidney)细胞，利用全细胞膜片钳(whole cell patch clamp)法进行电生理学评价。
各Ca离子电流是通过膜片钳放大器测定出的对膜电位保持在-80mV的细胞施加去极化脉冲(L型钙通道10mV、T型钙通道-20mV)时的内向电流。化合物(9)，将其溶解于细胞外测定溶液中、灌注使用，测量使用5分钟后的Ca离子电流的变化。
结果用本发明化合物相对于对照溶剂的Ca电流量(100％)的Ca电流量抑制率(％)示于下表。
(平均值)
制剂例1制造含有如下成分的颗粒剂。
成分式(1)所示的化合物10mg乳糖 700mg玉米淀粉 274mgHPC-L16mg1000mg将式(1)所示的化合物与乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。用V型混合机将它们混合。在混合粉末中添加低粘度羟丙基纤维素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒(挤出制粒孔径0.5～1mm)之后，干燥。使用振动筛(12/60目)筛过所得到的干燥颗粒，得到颗粒剂。
制剂例2制造含有如下成分的胶囊填充用散剂。
成分式(1)所示的化合物10mg乳糖 79mg玉米淀粉 10mg硬脂酸镁 1mg100mg将式(1)所示的化合物与乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。使用V型混合机将它们与硬脂酸镁混合，获得胶囊填充用散剂。将10倍散剂100mg填充到5号硬明胶胶囊中，制得胶囊剂。
制剂例3制造含有如下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分式(1)所示的化合物 15mg乳糖90mg玉米淀粉42mgHPC-L 3mg150mg将式(1)所示的化合物与乳糖通过60目的筛子。将玉米淀粉通过120目的筛子。使用V型混合机将它们混合。在混合粉末中添加低粘度羟基丙基纤维素(HPC-L)水溶液，捏和、制粒之后，干燥。用振荡筛(12/60目)筛过所得到的干燥颗粒、进行整粒，获得胶囊填充用颗粒剂。将其150mg填充到4号硬明胶胶囊中，制得胶囊剂。
制剂例4制造含有如下成分的片剂。
成分式(1)所示的化合物 10mg乳糖 90mg微晶纤维素30mg硬脂酸镁 5mgCMC-Na15mg150mg将式(1)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)通过60目的筛子，混合。在混合粉末中添加硬脂酸镁，得到制剂用混合粉末。压制该混合粉末，得到150mg的片剂。
制剂例5如下述那样制造含有下述成分的静脉用制剂。
成分式(1)所示的化合物100mg饱和脂肪酸甘油酯 1000ml将式(1)所示的化合物溶解到饱和脂肪酸甘油酯中，获得静脉用制剂。上述成分的溶液通常是以1分钟1mL的速度向患者进行静脉给药的。
工业可利用性由于本发明的化合物具有选择性的T型钙通道阻滞作用，因而可以认为，其可以不对血压、心脏功能和生活质量(quality of Life)产生不良影响，可以用于心脏肥大、心功能不全、心肌病、以心房纤维性颤动为代表的心动过速性心律失常、动脉硬化、以肾炎、肾病为代表的肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫、癌症等的治疗。因此，本发明能够提供一种有效、安全且考虑了生活质量(quality ofLife)的用于上述疾病的治疗药。
权利要求
1.一种T型钙通道阻滞剂，是式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物， [式中，Ar1表示苯基、吡啶基、呋喃基或者2，1，3-苯并二唑-4-基(该苯基、吡啶基、呋喃基和2，1，3-苯并二唑-4-基可以被1个或2个选自下述基团的取代基任意取代NO2、CF3、Br、Cl、F、C1-20烷基、OH、OR6、OCHF2、COOR6、NH2、NHR6、NR6R7、CONH2、CONHR6、CONR6R7、COSR6、SR6、S(O)R6、S(O)2R6、SO3H、SO3R6、SO2NH2、SO2NHR6、SO2NR6R7、CN和苯基氧基，这里，R6和R7分别独立地表示C1-6的烷基)；含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环或吡啶环；Z表示式(2)所示的基团 {式中，R4和R5分别独立地表示OH、C1-6烷氧基、C3-6的链烯基氧基、C3-6的炔基氧基、OAr2、OANR6R7、OAN(CH2Ar2)R6、OAOR6、OACN、NH2、NHR6、NR6R7、1-哌啶基或1-吡咯烷基，或R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，R6和R7具有与上述相同的意义，Ar2表示苯基(该苯基可以被卤原子、C1-3烷基或C1-3烷氧基任意取代)，A表示C2-6亚烷基(该C2-6亚烷基可以被C1-3烷基或Ar2任意取代)，而且，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2任意取代)}，或Z表示CO2R2，这里，R2表示C1-6烷基(该C1-6烷基可以被C1-3烷氧基任意取代)；Ra和Rb分别独立地表示C1-6烷基、ANR8R9、CH2OANR8R9、Ar2、CH＝CHAr2、CH2CH(OH)Ar2、CHO、CN、CH2OH、CH2OR8、AN(CH2CH2)2NR8或NR8R9，这里，R8和R9分别独立地表示氢原子、C1-6烷基(该C1-6烷基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)或苯基(该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)，Ar2和A具有与上述相同的意义；当含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环时，R1表示C1-6烷基、ANR8R9、AN(CH2CH2)2NR8、AN(CH2CH2)2O、AOR8或苄基，这里，R8、R9和A具有与上述相同的意义；并且，R3表示氢原子、C1-20烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)、ANR8R9或下式所示的基团， 这里，R8、R9和A具有与上述相同的意义，o和p分别独立地表示3或4，而且，q表示1、2或3]。
2.如权利要求1所述的T型钙通道阻滞剂，R3表示ANR8R9或下式所示的基团， 这里，R8、R9、A、o、q和p具有与上述相同的意义；并且R5表示C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的T型钙通道阻滞剂，Rb表示C1-6烷基、CN或NH2。
4.如权利要求1所述的T型钙通道阻滞剂，Rb表示ANR8R9、CH2OANR8R9或CH2CH2N(CH2CH2)2NR8，这里，A、R8和R9具有与上述相同的意义；R3表示C1-20烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基(该C1-20烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基可以被苯基任意取代，这里，该苯基可以被C1-6烷氧基或卤原子任意取代)；并且，R5表示C1-6烷基。
5.如权利要求1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分为1，4-二氢吡啶环；并且Z表示式(2)所示的基团。
6.如权利要求5所述的T型钙通道阻滞剂，R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2取代)。
7.如权利要求6所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或者2，3-二氯苯基。
8.如权利要求1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是吡啶环；并且，Z表示式(2)所示的基团。
9.如权利要求8所述的T型钙通道阻滞剂，R4和R5一起表示OYO、NHYO、R6NYO、NHYNH、R6NYNH或R6NYNR7，这里，Y表示直链的C2-4亚烷基(该C2-4亚烷基可以被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或Ar2任意取代)。
10.如权利要求9所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或2，3-二氯苯基。
11.如权利要求1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是1，4-二氢吡啶环；并且，Z表示CO2R2。
12.如权利要求11所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或2，3-二氯苯基。
13.如权利要求1～4的任一项所述的T型钙通道阻滞剂，含氮杂环部分是吡啶环；并且，Z表示CO2R2。
14.如权利要求13所述的T型钙通道阻滞剂，Ar1表示苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、2-吡啶基或2，3-二氯苯基。
15.一种药物，含有权利要求1所述的T型钙通道阻滞剂。
16.如权利要求15所述的药物，是T型钙通道阻滞作用有效的疾病的治疗药或预防药。
17.如权利要求16所述的药物，上述疾病为心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症。
18.一种心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症的预防或治疗方法，包括给药有效量的权利要求1所述的式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物。
19.权利要求1所述的式(1)所示的化合物、其可药用盐或它们的溶剂合物的用途，用于制造心脏肥大、心功能不全、心肌病、心房纤维性颤动、心动过速性心律失常、动脉硬化、肾炎、肾病、肾功能障碍、肾功能不全、炎症、浮肿、高醛固酮血症、神经性疼痛、癫痫或癌症的预防制剂或治疗制剂。
全文摘要
本发明提供一种T型钙通道阻滞剂，其是下式(1)所示的化合物、该化合物的可药用盐或它们的溶剂合物，[式1中，Ar
文档编号A61P9/04GK1886141SQ20048003458
公开日2006年12月27日 申请日期2004年11月25日 优先权日2003年11月25日
发明者古川泰司, 山田修, 松本浩郎, 山下彻, 增田幸则 申请人:日产化学工业株式会社