一种新型钙离子选择性螯合剂及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化合物及其制备方法和用途，更特别地涉及一种新型的钙离 子选择性螯合剂及其制备方法和用途，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 在细胞死亡的多个原因中，缺血、缺氧是人体急性细胞大面积死亡的主要原因，这 导致了多种严重疾病的发生，如缺血性中风、心肌梗塞导致脑细胞、心肌细胞死亡等。
[0003] 近年来，由于科学家的深入研究和大量努力，对于与缺血、缺氧相关的细胞死亡机 制的研究也有了一定的进展，这为研制、开发能够避免细胞死亡的药物指引了方向，也提供 了理论基础和现实依据。
[0004] 在细胞死亡过程中，细胞内钙过量在导致细胞死亡一个重要原因。因此，降低细胞 内游离钙的浓度，减轻和/或消除钙过量，在理论上可以减轻细胞损伤，从而减少梗塞坏死 的程度，这是减少死亡率和致残程度的重要途径。
[0005]BAPTA(1，2-双（2-氨基苯氧基）乙烷-N，N，N'，N' -四乙酸）是一种无毒的钙离 子选择性螯合剂与指示剂，它的螯合单位和m)TA(乙二胺四乙酸）是类似的，同时BAPTA在 生理pH下不容易被质子化，也正由于其不受质子的干扰的有点，从而使得它对钙离子的螯 合率要远优异于EGTA(乙二醇双-(2-氨基乙基）四乙酸）。
[0006]所述BAPTA最初是由 1980 年Tsien等（TsienRY等，Biochemistry， 1980, 19(11) :2396)在对钙离子最佳选择性结构的基础上向EDTA中引入芳香发色团而得 到的，通过苯环的引入而保持了对钙离子的高选择性，在生理条件下可以完全离子化，因而 与钙离子络合不受PH值变化的影响，结合钙离子的速度也得以大大提高。
[0007] 但另一方面，虽然BAPTA是一种性能优良的钙离子络合剂，但也正由于其具有高 离解性能，从而使其不能透过细胞膜进入细胞内部发挥药效。为了克服该缺陷，曾经使用微 注射法引入细胞，但这只是基础理论研究，实验方法非常困难，使用也极为不便，无法得以 实际应用，更有其是无法在医药治疗领域得到应用。
[0008] 此外，虽然Tsien、杨利苹等多位学者对于BAPTA衍生物进行了一定的研究试图改 善其脂溶性，使其更容易透过细胞膜。
[0009] 此外，CN103288664A公开了一种BAPTA衍生物，该化合物具有良好的各种药物活 性抑制作用，例如能够抑制异丙肾上腺引起的血清肌酸激酶活性的升高等，从而可用来治 疗多种疾病。
[0010] 如上所述，虽然现有技术中已经存在了多种BAPTA衍生物，但对于新型BAPTA衍生 物仍存在继续研发的必要和需求，这在药物领域具有非常重要的药理和药动学意义及经济 价值，而且也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。
【发明内容】
[0011] 如上所述，为提供一种新型的钙离子选择性螯合剂及其制备方法和用途，本发明 人对此进行了深入的研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，第一方面，本发明涉及一种下式（I)所示新型钙离子选择性螯合剂，其 结构式如下：
[0013]
[0014] 其中，R1、私各自独立地选自H、卤素、C i 5烷基、C i 5烷氧基或羟基。
[0015] 在本发明的所述式（I)化合物中，除非另有规定，自始至终，C15烷基的含义是指 具有1至5个碳原子的支链或者直链的烷基，其包括了 C1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基或 C5烷基，非限定性地例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊 基、异戊基等等。
[0016] 在本发明的所述式（I)化合物中，除非另有规定，自始至终，C15烷氧基的含义是 指上述C 15烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述式（I)化合物中，除非另有规定，自始至终，卤素是指卤族元素， 非限定性地例如可以为氟、氯、溴或碘。
[0018] 在本发明的所述式（I)化合物中，所述式（I)化合物最优选为下式（II)化合物：
[0019]
[0020] 第二方面，本发明涉及所述式（I)的新型钙离子选择性螯合剂的制备方法，所述 制备方法如下：
[0021] 在有机溶剂中，于催化剂和芳香酸促进剂存在下，下式（III)化合物与下式（IV) 化合物反应，从而得到所述式（I)化合物，
[0022]
[0023] 其中，&、R2如上所定义。
[0024] 其中，当札、私为H时，所得到的化合物即为上式（II)化合物。
[0025] 在本发明所述式（I)的新型钙离子选择性螯合剂的制备方法中，作为原料的式 (III)化合物属于已知化合物，其制备方法例如可见CN103288664A，具体合成方法在此不 再 赘述。
[0026] 在本发明所述式（I)的新型钙离子选择性螯合剂的制备方法中，所述催化剂是按 照如下制备方法制得的：
[0027] (1)将SBA-15介孔分子筛在500-550°C下煅烧20-40分钟，然后自然冷却至室温， 得到一次处理分子筛；
[0028] (2)将一次处理分子筛放置于500°C的水蒸气气氛中放置60-80分钟，得到二次处 理分子筛；
[0029] (3)将二次处理分子筛和离子液体加入到溶剂中，于40_50°C下充分搅拌混合4-8 小时，然后过滤，将所得固体物用去离子水洗涤2-3次，然后真空干燥，即得所述催化剂。
[0030] 其中，在步骤⑴中，所述SBA-15介孔分子筛是公知物质，在此不再一一赘述；将 其在500-550°C下煅烧20-40分钟，例如可在500°C、520°C、540°C或550°C下煅烧20分钟、 30分钟或40分钟。
[0031] 其中，在步骤（2)中，通过将一次处理分子筛放置在高温水蒸气气氛中，从而可使 用高温水蒸气对分子筛的内部孔道进行进一步的处理。
[0032] 其中，在步骤（3)中，所述离子液体选自1-(4-二乙酰基碘苯基）-3_甲基咪唑 四氟硼酸盐、1-甲基-3-磺酸丙基咪唑硫酸氢盐、1-正丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐、 N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二磺酸丙基丙二胺硫酸氢盐、1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸 盐中的任意一种，最优选为N，N，N'，N' -四甲基-N，N' -二磺酸丙基丙二胺硫酸氢盐。
[0033] 其中，在步骤（3)中，所述溶剂为乙酸乙酯、氯仿、丙酮、苯、甲苯等中的任何一种， 该溶剂的用量并没有特别的限定，只要便于操作和后处理即可，熟练技术人员可进行合适 选择。
[0034] 其中，在步骤（3)中，所述二次处理分子筛与离子液体的质量比为1:0. 4-0. 6,例 如为 1:0. 4、1:0. 5 或 1:0. 6。
[0035] 在本发明所述式（I)的新型钙离子选择性螯合剂的制备方法中，所述有机溶剂为 第一组分与第二组分构成的双组分混合溶剂，其中第一组分与第二组分的体积比为1:2-3， 例如可为1:2、1:2. 5或1:3。
[0036] 其中，第一组分为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)、N-甲基吡咯烷 酮（NMP)、甲苯、苯中的任意一种，最优选为DMS0;
[0037]其中，第二组分为聚乙烯醇200 (PEG-200)、15-冠-6或三丁基胺中的任意一种，最 优选为PEG-200。
[0038] 其中，该有机溶剂的用量并没有特别的限定，只要便于后续的操作和后处理即可， 本领域熟练技术人员可进行合适选择，在此不再一一赘述。
[0039] 在本发明所述式（I)的新型钙离子选择性螯合剂的制备方法中，所述芳香酸促进 剂为苯甲酸、苯乙酸、对巯基苯甲酸或3-硝基苯甲酸中的任意一种，最优选为3-硝基苯