附着皮肤的传感器装置的制作方法

专利名称：附着皮肤的传感器装置的制作方法
技术领域：
本发明大致涉及能够利用皮下传感器监测分析物浓度的分析装置和方法。
背景技术：
在某个人中诸如葡萄糖、乳酸、肌氨酸酐或氧的内源性分析物的水平监测对于他们的健康是至关重要的。某些物质诸如葡萄糖也用于诊断压力测试。另外，诸如菊粉的异型生物质和某些药物以及它们代谢物的水平监测对于例如肾脏和肝脏功能的诊断是很重要的，并且对于药物治疗中剂量的选择和校正也是至关重要的。对于所选的药物，在给定患者的治疗状态下监测它的药物动力学能够允许治疗方案的个例优化并帮助避免潜在的严重的药物-药物相互作用。对于这种应用，允许几个小时至几天监测体液例如皮下组织间液中的分析物浓度的可靠装置是必须的。为了获得患者和非专业健康护理人员的认可，便利和最小的侵入是极其重要的特征。
频繁采血的方便的备选方案是测量皮肤组织间液中分析物的浓度，因为诸如葡萄糖的某些分析物浓度在这两个流体间隔之间有很高的相关性(Bantle等人，J Lab Clin Med 1997；130436-441)。在组织间液中用于例如葡萄糖监测的传感器在本领域中是已知的，例如由Bonnecaze等人于2003年6月17日公开的美国专利6579690，Bonnecaze等人描述了这类传感器装置的各种实施例。这些装置以及本领域已有装置的一个重要特征在于首先将传感器植入体内并在第二步中，在患者身上必须连接一个控制单元。这种尤其带有小型化部件的操作需要高水平的技能并且安装工具的使用也是很复杂的。这些缺点严重地限制了人们的认可并且可易导致不正确的机能。包括无线发射器的完全可植入传感器避免了在传感器植入后共同安装一些部件的问题。另一方面，它们的尺寸使植入外科手术不可避免给患者带来不便并需要合格的健康护理专业人员进行植入。由于传感器的植入对皮下组织所造成的损伤可导致炎症组织反应，该反应可改变传感器的性能并且甚至引起包围传感器的分析物效用性的改变。因此，为了可靠的测量，最小限度的侵入是非常重要的。这仅能通过使传感器的可植入部件小型化并传感器形状和插入装置的优化来实现以尽可能的在插入中避免组织损伤。已有技术的传感器和插入机构在这一点上远远没有达到最佳情况。
为了回避可植入传感器所固有的使用问题，采取了一些方法通过用切割或激光束在皮肤上钻出小孔来抽取皮下液体，或者用电流来抽取液体。由于用这些方法所抽取的体积非常小，通常在1μl以下，因此分析物浓度的确定技术上是困难的并且不可靠，而且许多因素，例如出汗可导致组分的改变从而使确定出现很大的错误。
发明概述本发明通过将定制的功能性元件诸如传感器、植入装置及控制和测量装置合并到一个单个的连接于患者皮肤上的装置单元中，克服了目前皮下传感器的诸多问题。本发明顾及了回避需要将传感器相对于装置中所包括的其他元件进行移动的结构。这特别允许了在传感器和分析物监测/控制系统之间的刚性连接，产生了比弹性连接更简单的结构和更高的性能可靠性。在将该装置放在患者的皮肤上之前就已经完成了整个系统的包括所有连接并将其设置成待用状态的装配，并且所有的功能性操作诸如附着到皮肤，传感器植入和开始测量可在一个单一并容易操纵的步骤，例如按下释放按钮中完成。该结构还允许了传感器植入部件空前的小型化和最优化设计，从而变得最小限度的侵入以及与之伴随的无痛和高可靠性。另外，本主题发明的装置以最佳的方式可容纳许多不同类型的传感器。
更具体的，本发明涉及用于活体测量体液中分析物浓度的装置，该装置包括a)具有柔性表面的部件，b)用于牢确保将该表面粘贴到皮肤上的装置，c)支撑一个或多个皮下可植入传感器的刚性部件，d)将柔性表面相对于传感器以这样的方式定位的装置，该装置使得在第一位置用该表面隐藏传感器，而在第二位置传感器的可植入部件暴露在该表面上方，以及e)将该表面从一个位置带到另一位置的机构。本发明进一步涉及用于测量内源性和外源性物质的浓度-时间轮廓图的方法以及将这些方法用于自动剂量调整。
定义当在此使用时，以下定义界定了所陈述的术语分折物表示任何内源性或外源性物质，其浓度可用于诊断个人或动物的健康、器官功能、代谢情况或药物代谢能力。内源性物质的例子如葡萄糖、乳酸、氧、肌氨酸酐等。外源性物质的例子如药物、这些药物的代谢物、诊断物质(例如菊粉)等。
体液是组织间液或者血液。
具有柔性表面的部件由优选是圆柱状并具有柔性基底的外壳构成。这一基板以这样的方式构造使得它能够变形成带有中央部分突出的凸起形状(位置1)，例如类似于圆锥。这一基底的附加特征在于能够具有足够的速度和力量从凸起形状快速伸展为平面形状(位置2)，使得该移动能够为传感器的植入提供驱动能量。这种柔性表面可由具有作用类似于弹簧的铰接区域的表面的适当分段来构造和/或由使用具有必要的可逆伸展特性的材料构造。具有柔性表面的这种部件可由合适塑料注模制造，也可由使用类似钢、合成物或陶瓷材料等其他材料制造。这一元件的基底具有一个孔，优选地位于中央，用作传感器可植入部件的开口。该传感器以这样的方式轴向定位在这一基底上使得在位置1它们被完全地遮盖，而在位置2它们伸出基底之上。
确保附着于皮肤的装置是用于临时戴在身体上由具有强粘合性、伸展性和最小限度的变应原性的材料所制成的粘贴层。这一粘贴层以这样的方式固定在该装置的柔性基底使得它不会干扰其柔性。优选的，固定到皮肤上的粘贴层表面比固定在装置柔性基底上的表面大。这可通过以下方式来实现，例如将粘贴层延展超过装置的基底表面，或者优选的通过使贴到皮肤的粘贴层表面与装置的柔性表面形状相似，但是以这样的方式将其固定在后者上使得外环区域没有固定在装置的基底上。
支撑一个或多个皮下可植入传感器的刚性部件以这样的方式构造使得它形成一个通向具有柔性表面的部件外壳的桥架，并允许坚固且刚性地附着到支撑传感器非植入部件和控制及测量装置的外壳上。具体的，在使用一次性和可再次使用的部件装配该装置的情况下，它允许在传感器的可植入、一次使用部件和它们再次使用测量装置之间正确的电和/或光耦合。另外，它包含诸如用于装置的一次性和再次使用部件之间逻辑连接的识别编码，与控制和测量装置的正确运行有关。以这样的方式支撑传感器的可植入部件使得将它们在相对于柔性表面的轴向几何形状上固定并相对于彼此很好的界定了几何形状，即使一些可植入传感器元件共同用于测量，如以后所述，也能够很好地界定最佳性能的空间状态。另外，这一刚性部件可支撑能去除的帽盖，以便在所界定的诸如潮湿的环境下进行存储的期间保护传感器的可植入部件并允许维持消毒状态。
将柔性表面相对于传感器定位在两个所界定位置上的装置由能够使柔性表面变形为凸起的、预压形状(位置1)并且允许对于整个表面以协调的方式从这一位置快速释放到所采用的平面、松弛形状(位置2)的元件构成。这优选地可由一些从中央压力板伸出并将其推到柔性表面的钉状元件来实现，但是其他使用螺钉、斜面、杠杆等的结构也是可以的。
将表面从一位置带到另一位置的机构，在第一步中，向定位上述柔性表面的装置发送将柔性表面变形所需的能量和移动，例如手动按压或扭转。这可以是一个压在压力板上的旋钮，一个能够旋转并推动斜面或者致动螺钉或其他装配元件的元件。当到达柔性表面的预定位置1时，这一机构例如通过锁合机构自动导致这一预压位置的固定。在下一步中，通过简单的操纵，例如通过按压按钮或最小限度的旋转移动，将柔性表面在预压位置1的固定进行释放并且该机构允许了立即松弛到位置2。
传感器由非植入部件和可植入部件构成，该可植入部件是刚性、完整、薄针状装置，优选地用涂敷感应层的钉并且其能以最小限度侵入和无痛的方式插入到皮肤中。如果这一可植入部件的直径非常小，优选在0.3mm以下，最佳为0.1到0.2mm并具有尖头则可实现这种功能。该钉具有一些形式，诸如圆形、椭圆或者多边形截面。它具有一个钢、金或其他金属或者可选的玻璃、碳、改良的玻璃态碳，或者其他纤维、熔凝硅或合成材料做成的硬核。表面可用贵金属、聚合体或者其他合成材料涂敷。钉在其表面包含感应层，其根据分析物的浓度提供一些信号(例如电化学的或光学的)，或者形成电化学或光学系统的一部分。钉的表面是光滑的或者以这样的方式模制使得当例如通过应用压痕或凹槽刺穿皮肤时机动地保护感应层防止其被剥离。另外，可通过合适的几何形状增大该表面，以便增强由感应层所产生的信号。
在文献中已经描述了用于组成和构造适当感应层的各种方法。这些还包括在植入皮肤时防止感应层的组分泄漏，并且同时允许例如通过使用适当的生物相容性聚合体或者通过涂敷半透膜来使感兴趣的分析物扩散。
在电化学传感器情况中，将钉构造成对于所选分析物例如葡萄糖的可选电极。在光学传感器情况中将尖钉构造成光纤，并且还包含以适当涂层和感应层和/或测量腔室的形式的元件，对分析物进行可选的光学探测。在温度、压电或磁场传感器的情况下，将钉以这样的方式构造使得它们能以最佳的方式转换各自的信号。
本发明附加的优点在于，通过传感器可植入部件相对于彼此的精确定位，能以这样的方式构造钉阵列使得它们形成诸如工作电极和对电极，或者光源和光收集器的一个系统的一部分。
附图简述本发明典型的实施例和一些传感器的例子现在将参考附图进行描述，其中

图1是根据本发明一个实施例的用于诊断分析物监测的装置的图形表示。图1a显示了装置在工作模式中的剖面图，而图1b是为了更加清楚而描绘的柔性基板在预压位置上的分解图。
图2是由具有用于装配、待用准备和拆卸该装置的工具的可再次使用和一次性部件所组成的装置的一个实施例的图形表示。图2a显示了在一次性安装工具中该装置一次性部件的剖面图。图2b显示了用3D表现的安装工具。
图3是使用安装工具处理操作的图形表示。图3a显示了在工具中组装后的再次使用和一次性部件。图3b显示了组装后的装置利用加载的植入机构在工具中待用，图3c显示了在已经取出待用的装置之后，该工具去除了传感器的保护和去除了粘贴层的保护，而图3d显示了待用的装置。
图4是光学传感器的不同实施例的示意性表示。图4a显示了光线发射和光线组合光纤的水平和轴向截面。图4b显示了光学布置以跟随分析物浓度改变的例子，而图4c显示了基于使用固定键联分子的光学传感器。
图5是包括7个电极用于皮下植入监测葡萄糖的传感器阵列的一个例子的图形表示。图5a是显示了电极相对于彼此定位的截面，图5b是轴向截面，而图5c显示了一个电极具有用于葡萄糖的感应层的示意图。
优选实施例的详述本发明将根据其优选的实施例进行描述。阐述该实施例以帮助理解本发明，不应将其解释为限制作用。
参考附图描述该典型的实施例。这一实施例是可戴在患者身上并由患者操纵的诊断装置。本发明的一个目的是基本无痛地将传感器插入到患者的皮肤中，这样避免了患者对侵入操作自然的不情愿并将身体对伤害的反应减少到最小。另一目的是维持传感器的可植入部件相对于该装置、相对于皮肤以及相对于彼此的精确定位以导致可靠性改进的测量。进一步，根据本发明变得可能的传感器可植入部件和测量装置间固定不动的连接大大地提高了传感器的可靠性并使结构更加简单。另外，减少由患者所进行的必要操作至最小的简单操纵，例如按压按钮，其不需要灵活的手指用来植入传感器和/或使其连接到控制和测量仪器。
和已知的传感器装置相比，在本发明的装置中，通过预压柔性表面的推动插入传感器的可植入部件，该柔性表面借助于粘贴层贴于皮肤并形成该装置的基板。在待用位置下，这一柔性表面伸出传感器可植入部件的端部(图1b)。在这一位置中，当将该装置放置在适当的身体区域，优选为腹部、大腿或前臂上时它保持皮肤远离该顶部并通过轻按借助于粘贴层进行贴覆。为了将传感器插入到皮肤中，从其预压位置优选地通过按压该装置的封盖板来释放基板。这加固了与皮肤的贴覆并通过底板松弛到平面位置，皮肤相对于传感器进行移动并通过端部进行刺穿。人们已经惊讶的发现根据本发明的结构，优选地通过将径向分段的柔性基板与可拉伸的粘贴层结合，能够用足够的冲量来移动皮肤，甚至使一些紧密间隔的钉阵列精确地插入皮肤而基本上没有感觉。允许通过垂直于皮肤表面按压类似于按钮的释放机构来操纵植入过程的机构导致了更好的性能，因为传感器可植入部件粘贴到皮肤上以及精确的几何定位与例如旋转移动相比具有很大的改进。根据本发明的结构与相似的已知装置相比巨大的优势在于，与传感器的可植入部件的所有连接都是刚性的，并且在传感器插入后没有建立新的连接一对于已知的装置，在传感器植入后必须建立这种连接。
图1a剖面显示了这种类型的诊断装置，包括具有圆柱状侧壁1的外壳、处于操作模式的平面位置1的盘状柔性基板2和能对着该基底移动并用作释放按钮以启动植入和测量过程的封盖3。该基板具有径向分段，优选为在其间具有间隔以及具有中央同心开口的5到8个分段4(见图1b)。该分段通过弹性铰链区域与外壳连接并且另外优选由柔性材料制成。在它的下面，基板具有环形粘贴层6用于将该装置固定到患者的皮肤上，该粘贴层6具有与基板类似的同心中央开口。该粘贴层包括三部分，用于固定到柔性基板的胶7、提供必要柔性的织物5和用于固定到皮肤上的胶。具有低致敏性的合适的物质可商业获得。在存储期间用合适的薄片保护粘贴层。在这一实施例中，粘贴层6具有与装置相同的圆周但其到基板的连接件7中留出外部区域8，在此它不与外壳连接。传感器9的可植入部件从基板的开口处伸出并在操作期间插入到皮肤中。
图1b作为分解图显示了这种装置的内部结构元件。在待用模式的预压位置2描绘了柔性基板2。圆柱形侧壁1具有凹槽和矩形开口10，在该装置一次性和可再次使用部件之间的连接中用做引导和锁合机构。连于侧壁的径向桥件11在它们的中央用传感器的可植入部件阵列支撑元件12。这一元件12由能将传感器阵列在几何上很好地界定在轴向位置的中央部件13构成，支撑可去除的保护帽14并在其上表面提供与传感器的可再次使用部件和测量装置的连接并提供识别编码。保护帽提供了必要的长期消毒并维持长期保存期限所需的环境。
将柔性表面安置在两个所界定位置上的装置在所描述的实施例中由两块构成，即压力元件15和止挡元件16。压力元件15具有压力板17和压力销18，压在基板的分段4上。止挡元件16还用作装置可再次使用部件的外壳并以可逆的方式连接到圆柱状侧壁1，该圆柱状侧壁同时也是装置一次性部件的外壳一部分。由具有钩在开口10内的柔性钩19的肋引导实现这一连接。同心定位的锁扣20用于阻止压力板17，允许维持柔性基板的预压位置。这些锁扣以这样的方式构成使得，当由连于封盖3内表面的同心圆柱21从顶侧所施加压力时，它们弯曲并释放压力板。
将控制和测量装置在支撑22上固定在可再次使用部件的外壳16的底部与装置的封盖3之间的空间中。连接传感器的一次性部件的连接元件也连接到这一支撑(未在图中显示)。
对于作为例子的前述实施例，现在描述将该装置制备成待用的必要处理操作。本发明非常重要的特征在于，传感器的植入部件与装置的其他部件间的连接是固定的，从而在植入过程之后无需手动地进行任何连接。与已有技术的类似装置相比，对于可靠性、简易操作以及用户的认可，这都是一个大的优势。这一优势甚至通过安装工具而进一步得到改进，该安装工具引导所有必要的操作并将手动处理基本减少到推一拉运动，使得手动技能水平减弱的人例如不能动手的老年患者也能正确使用该装置。如果选择用包含所有更加贵重元件的可再次使用部件以及包含每次使用后应当替换元件的一次性部件，诸如传感器的可植入部件和粘贴皮肤的粘贴层来实现该装置，则这一安装工具还要允许简易和正确地装配及拆卸。
图2中的实施例示意性地显示了用于这种安装工具的解决方案，图3显示了处理过程的不同步骤。在这一例子中，根据图2a将装置的一次性部件放入一次性安装工具。它包含具有柔性基板2的外壳、粘贴层6和固定在中央部件13的传感器阵列的可植入部件。安装工具23的3D表示显示在图2b中。它具有用于除去传感器的保护帽的固定元件24和用于去除粘贴层保护的一片25(在图2a中所示)。通过凹槽26将装置的一次性部件定位并可逆地保持在安装工具中。通过凹槽10的引导并通过装置可再次使用部件上对应的肋19，可将该可再次使用部件唯一放置在如图3a中所示的一次性部件外壳中的一个位置上。向下推动可再次使用部件时，通过锁合机构(10和19，图1b)将这两部件装配。在图3b中描绘了通过将柔性基板2带入预压位置来装载植入机构并且通过向下按压棒27穿过封盖3的中央开口得以完成。可选的，装置两个部件的装配和植入机构的装载也可以通过合适的耦合机构在一个单一步骤中完成。如图3c中所示，从安装工具中拔出装配且预装载的装置来去除传感器顶部的保护帽14和粘贴层6的保护25。现在可将图3d中所示的待用装置应用到准备好的皮肤上，该皮肤需确保消毒状态，及如果必要的话通过对该区域进行刮毛来保持好的附着。通过按压封盖，释放植入机构并激活测量系统。
在测量期间结束时，从皮肤上去除该装置并放回到安装工具中。这可仅通过在由肋和凹槽系统28(见图2b)所保证的预定位置内完成。通过将该装置按压到安装工具中，一次性部件由28的锁合不可逆的锁到工具上，并且借助于肋29释放由系统10/19共同保持装置一次性和再次使用部件的挂钩(见图2b)。将装置拆卸的再次使用部件拽出安装工具使控制和测量装置回到待机模式，准备测量数据的下载以及用来与新的一次性部件装配。在安装工具中锁定并保护的用过的一次性部件现在准备进行处置。
阅读这一说明书时，各种可选实施例对于熟练的技术人员将变得很显然。例如，植入机构可通过许多化学、机械或者电子装置来实现。为了在装置的一次性和再次使用部件之间进行识别，可使用一些机械、光学或者磁性代码，并且可将很多种传感器阵列及控制和测量装置容纳在该装置中。
用于诊断监测的分析物测量方法的例子与主题装置的说明配合很好的用于分析物的优选传感器可根据用于电化学和光学传感器的技术过程进行构造。电化学传感器的结构直接通过用合适的感应层涂覆在传感器可植入部件的表面部分而形成，如用于葡萄糖的例子1中所描述。对于光学传感器的结构，为了直接确定分析物或者为了使用合适的指示剂进行间接监测，如下文所描述可最佳的适用很多种方法。这些通常的方法可结合分析物-特定酶反应或者结合与受体或抗体的特定键联。
光学系统和分析物的直接确定从文献中众所周知的是临床有关的分析物诸如葡萄糖、乙醇、尿素、肌氨酸酐等可通过从体液(血清、血液、唾液(salvia)、尿液等)中提取NIR、IR或者Raman光谱以及通过用于评估的统计技术诸如PLS或者PCA或者神经网络来直接确定。过去已经声明了许多光学布置用于通过手指、脚趾或者耳朵测量临床参数。这些布置的缺点在于照射不得不穿过皮肤，这不但显示了从一个人到另一个人的巨大的光谱差异而且也显示了对于单个个体在一天内其光谱属性的改变。在此所建议的布置具有使用本主题装置在组织内执行测量的优势。
如图4a中所示，优选的布置由一个(或几个)从光源31向皮下组织传送光线的中央光线传送光纤30所构成。通过将折射率多相性引入用作高效光散射器33的带状光纤的终端可实现来自这一光隔离光纤32的光的高效耦合输出。可选的，可用优化的几何形状来制备特定分支的光纤顶端用于光线的进入和输出耦合。将光线传送到待分析组织中的这一中央光纤30由一些光纤34所包围，光纤34具有接入并将从中央光纤发送的光反向传回探测器35的能力。从这些光纤所形成的光可穿过滤波器以便能监测不同波长的光密度。光组合光纤应具有离中央光纤不同的距离以便能够在不同的光路长度上测量。为了应对由组织所造成的光散射中的差异，可应用例如由G Spanner等人(Fresenius，J.Anal.Chem.1996，354，306)所描述的特定调制技术。
基于监测指示剂的荧光性或吸收性的酶光学传感器酶光学传感器是基于这样的事实，即酶反应通常不但改变它的基质浓度而且还改变由酶反应所产生或消耗的诸如O2，H3O+或者CO2的分子浓度。这类分子的浓度改变很容易使用吸收或荧光分子而发生，这类分子为特别是随着上面所提到的分子浓度的改变而改变它们的吸收或荧光习性的所谓的指示剂。在酶光纤传感器中，将具有酶和指示剂的反应相固定到从光源传送光到反应相并返回如E.A.H.Hall(Biosensoren，Springer Verlag Berlin，1995，351 ff)所描述的探测器的光纤中。
图4b中描绘了在包含酶和指示剂的反应相中跟随小分子浓度改变的一些光纤的光学布置。分叉光纤布置可用于将光从光源31传送到固定的试剂相并返回探测器35。接着该试剂相可由大约1-2mm长用于将试剂(酶，指示剂)保持在适当位置的多孔管所构成。应该将多孔管36选择使其允许分析物分子渗透进入到试剂相。而且还能用作过滤膜以便从可能干扰酶反应或者可能影响指示剂吸收和荧光习性的体液的其他成分中分离分析物分子。在多孔管端部的帽37阻挡入射光直接与样本相互作用，避免了可能的干涉源。在光纤端部和帽之间同相的情况下，该帽也可用作反射体以将光线弹回光纤34中，该光纤将光线传回探测器中。然而，光纤端部和帽之间的分隔间还可包含固体微粒，其一方面用作固相来固定酶和指示剂，另一方面用作入射照射的光线散射器，使得它的一些光线改向进入给探测器传送光的光纤中。
类似的布置还可用单个光纤38来实现。接着在光线传送光纤的端部由半透镜39将入射光和传送给探测器的光分离。
可选的，光学光纤也可从光学隔离40处脱离。接着将反应相41直接安装在光纤的这一部分。入射光与指示剂分子在反应相中经过倏逝波场相互反应以监视吸收中的改变并致动出荧光。将从荧光团所发射的光再次经过这一倏逝波场类似地接入到这一光纤38中。通过用薄的金层覆盖剥离光纤的表面可增强这一倏逝波场。在这一金层内，可激活所谓的表面等离子体。这一倏逝波场的电磁场幅值比未经覆盖的光纤的倏逝波场的电磁场要强。因此可研究这一表面等离子效应来更加灵敏地监测吸收改变，并且能更有效地激发固定在那倏逝波场的穿透深度内的荧光团的荧光。
使用以下反应相可测量诸如H3O+，O2或者CO2或者NH3的酶反应副产物通过在表面固定pH值指示剂来构建pH传感器。这种指示剂的先决条件在于它们具有接近分析基质的相应pH范围的pKa。已经由J.Peterson等人(Anal.Chem.1980，52，864)使用的指示剂是具有7.6pKa的酚红。业已证明这种传感器工作在具有0.01pH单位解析的7.4-7.0的生理范围中。
固定pH灵敏荧光团是另一种可能性。这种荧光指示剂随着pH改变激发波长或发射波长。D.W.Lüebbers等人使用甲基伞形酮(methylumbeliferon)(Z.Naturforsch.，CBiol.1975，30c，532)而Wolfbeis(Anal.Chem.1983，314，119)采用8-羟基-1，3，6-芘三磺酸(8-hydroxy-1，3，6-pyrenetrisulfonic acid)。荧光素和它的衍生物也可用作荧光pH指示剂，如Milanovitch(Proc.SPIE-Int.Soc.Opt.Engl.1984，494，18)所证实的。
目前为止所报道的多数光学O2传感器是以荧光淬灭为基础的。通过描绘缺少O2的荧光强度对给定氧压下O2的强度可获得线性校准曲线。多种试剂相已经用于光学氧传感器中，诸如固定在固体基质上的芘丁酸(pyrenebutyric acid)或者二萘嵌苯丁酸酯(perylenebutyrate)。
Smock等人(Anal.Chem.1979，51，505)描述了血液NH3光学传感器。反应相由包含茚三酮的聚合物基质构成。光学改变是以在NH3存在的情况下鲁赫曼紫色特征的形成为基础的。
可修改任何一个上述光学传感器以临床监测有关参数。该修改包括在反应相中适当酶的固定。固定酶的基质体现了待监测分析物的分子。作用于基质的酶改变了光学测量对其灵敏的化学参数的浓度(例如O2、pH、CO2等)。在文献(在Biosensors，Fundamentals andApplications，A.P.F.Turner等人eds，Oxford Sci Publ.1987pp.135)中建议了众多的这类的酶。最显著的一个是葡萄糖氧化酶，其催化从葡萄糖到葡萄糖酸的反应，从而在反应相中O2和pH发生改变。如N.Uwira等人(Adv.Exp.Med.Biol 1984，169，913)所证实的通过将这一酶耦合到pH-或者O2-光极(optode)上能够监测生物液体中的葡萄糖。伴随pH值的改变完成青霉素到青霉素酸的催化转换，当将酶耦合到包含作为O.S.Wolfbeis等人(Anal.Chem.1988，332，255)所描述的指示剂的荧光素的反应相中时可由pH-光极监测该pH值改变。
基于使用固定受体或键联分子的光学生物传感器可将这类传感器设计成用于类似例如葡萄糖的一些分析物。图4c中描绘了实现这些需求的通常的装置。这类装置需要具有孔径42的光学隔离光纤38，该孔径42作为锥形光束43仅照射试剂相的内部而非固定受体分子45的多孔膜44。将不能透过多孔膜且由荧光标记进行标记的受体的配位体46合并到试剂相的内分隔间中。在不存在任何竞争配位体的情况下，所标记的配位体与固定到多孔膜上的受体分子键联。由于光纤的小孔径使得荧光的强度很小，入射光不能激活与受体键联的荧光标记。然而如果竞争的非荧光标记配位体(分析物)扩散到试剂相中并移位所标记的配位体，则在所照明的体积中所标记配位体的浓度增加并且荧光强度也增加。
F.F.Bier等人(Sensors and Actuators 1992，7，509)已经描述了用于测量葡萄糖浓度的遵循这一原理工作的传感器。伴刀豆球蛋白A用作受体。用荧光素标记的右旋糖苷表示与受体键联但不能透过多孔膜的所标记的大分子配位体。葡萄糖是与右旋糖苷竞争伴刀豆球蛋白A上的键位的分析物。在达到平衡时，测量无荧光素标记的右旋糖苷的水平并用其校正外部葡萄糖浓度。
本发明将用下面的实施例进一步描绘其特征。这些实施例并不意味着对前面描述所阐明的发明范围的限制。在本发明思想内的各种变化对于本领域的技术人员是显然的。
实施例1用于测量1到3天的皮下组织间液中葡萄糖浓度的装置将根据上述优选实施例的装置装配有直径为150μm且可植入长度为4mm的七个可植入电极的阵列。图5中显示了电极阵列的布置。四个电极用葡萄糖感应层涂覆，如下面所述，两个在3.0mm的注射深度47，两个在2.0mm的注射深度48。两个电极用作Ag/AgCl参考电极49而中间电极是Pt对电极50。这一布置与已有技术所描述的可植入传感器相比产生了一些优势，这些优势都有助于关于所确定的葡萄糖水平精度的更好的可靠性。可植入电极良好界定的几何布置允许将感应电极和对电极分为不同的销，并且允许对其通过小型化来进行优化，用于同时在具有足够大表面的感应层上实现最小限度的侵入。第一，更大的感应层改善了测量信号水平和稳定性。第二，皮下组织间液中长时间获得葡萄糖可靠测量的其中一个最大的问题是身体对损伤的反应使传感器不正确指示所造成的影响。最小限度的侵入能够将这些反应减到最小。另外，使用图5c中所描绘的一些并行地以及在不同插入深度上的葡萄糖传感器允许随时间的流逝校正葡萄糖的确定。各个传感器的响应首先可彼此进行调整并且其后可使用所获得的最高信号，因为对损伤的反应总是使信号减弱并成为部分随机过程。可选的，可使用阵列中的一个或一些传感器来监测类似例如柠檬酸盐的具有低水平昼夜变化的内源性物质和用于随时间的流逝校正传感器的不正确指示。
图5c中所描绘的葡萄糖传感器的尖钉状可植入部件由不锈钢51制成并在顶部具有电解制备的尖端和杆上的0.03mm深及1mm宽的环形凹陷，凹陷的中央距顶部1.0或2.0mm。在阴极激活以从表面去除氧化膜之后，利用在恒定电流(50A/m2)下的恒流电镀用铑52对该不锈钢进行涂覆。除了凹陷区域，表面外部利用聚酰亚胺层53绝缘。该凹陷区域用基本上由Wagner等人(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，956379-6382)所做的下面描述的葡萄糖感应层涂覆。该感应层由网状(wired)酶感应层54、物质传送控制膜55构成并由生物相容性聚乙烯氧化膜56覆盖。
该“网状”的酶感应层由葡萄糖氧化酶与聚[(1-乙烯基咪唑)锇(4，4’-二甲基联吡啶)2Cl]经过聚(乙二醇)二缩水甘油醚400(The″wired″enzyme sensing layer was formed by crosslinking glucose oxidase to poly[(l-vinylimidazole)osmium(4，4′-dimethylbipyridine)2Cl]via poly(ethylene glycol)diclycidylether 400)(Polysciences)交联构成。葡萄糖熔剂限制层通过顺序用环己酮中1％的醋酸纤维素溶液填充凹陷并固化两次；用正-丙醇中0.5％的Nafion(Aldrich)溶液填充凹陷并固化一次；用以1∶2的体积比新配制的聚(乙烯基吡啶)醋酸酯(水中25mg/ml)和多官能吖氮丙啶(XAMA-7，E.I.T.，Lakewillie，SC)(水中30mg/ml)填充凹陷并固化一次形成。
将所有的葡萄糖传感器经由复用连接到电流计上，并优选在0.1V的低操作势能下与Pt对电极及Ag/AgCl参考电极连接作为工作电极进行操作。每两分钟处理信号计算葡萄糖浓度。这些数据存储到内置微处理器的存储器中用于离线下载和计算机分析并且可并行地无线传输到腕式表上，该腕式表将信号转换成颜色编码信号信息通过LCD表盘提醒患者他的实际葡萄糖状况和改变的趋势。可选的，这种无线传输的信号可用作胰岛素注射泵的控制元件。
使用同样的原理用适当选择的酶对其他内原分析物，像乳酸、尿素、肌氨酸酐等以及类似酒精的药物和异型生物质也能容易地进行测量。
实施例2用于评估肾功能的菊粉清除率作为例子，通过根据肾功能的剂量调整尤其是在有生命威胁的状态中可很大程度上改进抗生素的使用。在严重的医院感染中治疗的成功经常是发现在足够长的时间内导致足够高的血浆水平以杀死病原体(time over MIC)的最佳个例剂量的问题。另一方面，过度剂量可造成严重的剂量倚赖副作用。临床条件的严酷和一些抗生素和其他药物的并行使用都使最佳剂量的选择更加成问题。Milan大学最近试验的结果(F.Scaglione，8thISAP Symposium，2002)证实，在根据肾清除率这种条件下抗生素治疗的调整可能会使失败率和死亡率减半(从10％到5％)并将住院治疗时间长度缩短三分之一。没有可利用的便利方法在床旁确定肾清除率。连续血液采样和相对复杂的实验室分析阻止了肌氨酸酐或菊粉清除率测试的常规应用用于肾功能。
菊粉清除率测试是用于评估肾小球滤过率的黄金标准并随5g菊粉的单个药丸注射消失几小时后(K.Jung等人.Clin.Chem.1992，38，403-407)进行测量。菊粉很容易与组织间液保持平衡，因此利用主题发明的皮下诊断装置很容易实现对它的排泄。
基本上以与例子1中用于葡萄糖的上面所概括的同样方式构造用于确定随时间流逝的菊粉浓度的传感器。菊粉的选择性电化学确定使用两步酶反应进行。首先如Kuehnle等人(Nephron1992；62104-107)所描述的经菊粉酶实现菊粉的水解，之后按照S.Capuzano等人(Anal.Bioanal.Chem.2003；377600-607)所述使用通过戊二醛交联而共同固定的果糖脱氢酶和催化剂四硫代富瓦烯(tetrathiafulvalene)进行果糖的电流计确定。与具有同样结构但是在阵列中省略了戊二醛的传感器结合能够校正非特异性信号的测量值。
通过借助于诸如凹槽或凹痕杆，毫微管、多孔无机或有机涂层或聚合体来增大感应层以进一步改进电极的灵敏度。
在一个便于床旁使用的实施例中，该装置的帽以这样的方式构建使得它包含以mL/min显示所计算的清除率和以假设正常肾功能的情况下由医生所选标准剂量的％来校正所选抗生素推荐剂量的LCD显示器。该装置中的微处理器可载有各种抗生素的推荐数值并将实际使用的抗生素呈现在显示器上。很显然根据该装置应用的方便，许多变化是可能的。
上面的例子仅描述了许多可能应用的其中之一。基于菊粉清除率或使用肌氨酸酐、p-氨基马尿酸或其他临床良好确定物质的可选传感器，肾功能的确定对于校正其他药物的剂量以及对于诊断目的都是非常重要的。
实施例3用于指导选择最佳治疗方案和剂量安排的药物的药物动力学。
保守地估计不良药物反应多达二百二十万例医疗事故以及仅美国一年就多达100,000例死亡(Pomeranz，JAMA 1998；2791216-1217)。这种不良药物反应的重要原因是由于不同个体内药物的药物动力学的巨大差异所造成的不适当的个体剂量而产生的。这种差异的原因部分是由于遗传造成但是环境因素、一般条件和患者附随的药物治疗也扮演着重要的角色。对于许多药物甚至在正常个体间这种不可预知的差异导致了主要药物动力学描述符F，CL和Vss各自大约20％，50％和30％的所获数值的标准偏差。这意味着在95％的时间里用标准剂量所实现的血浆浓度将在目标值的35％和270％之间；对于具有低治疗指数的药物来说这一个不可接受的宽泛范围。患有不同疾病以及附随药物治疗的人群的这种差异可能更加的显著。
在这一文章中特别感兴趣的是具有窄治疗窗口类似例如血液稀释剂华法林和指示的药物，其中如同抗抑郁剂和安定药等药物，其功效只有在几周的延长治疗之后才变得明显。
作为例子，描述了用于在给定亚治疗剂量下3种频繁使用的抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和文拉法辛的药物动力学同步确定的诊断装置。
三种药物的传感器构建成光学传感器，其基本上跟随图4c中所描绘的以及由S.Mansouri和J.S.Schultz(Biotechnology 1984，2885)所描述的设计。针对用作半抗原的白蛋白一药物缀合制备单克隆抗体并选择对本体药物具有高亲合力而对该缀合物具有稍微低亲合力的单克隆抗体，以便于增强传感器的灵敏度。将抗体固定在铜纺透析(Cuprophan dialysis)光纤的侧壁(Enka，Wuppertal，Germany)，制成该传感器1mm的植入部件。该缀合用FITC标记并将其在几乎完全被固定抗体所束缚的浓度下引入到多孔光纤腔室中。该光学系统将激光二极管用作光源并且从商业上可获得小型化的部件。将整个光学系统和电子元件放置在该装置的可再次使用部件中并且通过单个光学光纤获得与一次性部件的光耦合。
在不脱离本发明的精神和范围内可进行各种修正和改变。例如，利用表面等离子共振原理用传感器更好地监测像诸如胰岛素或其他蛋白质类激素的更大分子重量的物质。
很明显除了用于例子1和2中所描述传感器的电化学原理，上述的光学原理，尤其结合已建立的技术诸如免疫监测、电化学发光可构成普通的监测平台，其通常便于根据主题发明进行的设计和构造并且允许用不同选择性的传感器并行地确定一些分析物。具有这种设计和用于诊断目的的以低剂量给患者施用证明是安全的异型生物质/药物全体成员的选择以及牵涉一些代谢路径用于它们的排除的跨度，可获得在给定时间中单个患者的显型轮廓图。这种化合物的例子也就是.叶黄素、咖啡因或者安替比林，其依据个体P450同工酶模式导致3种不同的代谢并且可使用主题传感器装置对其进行并行测量。这种显形给出了个体药物代谢能力的全局性描画，还覆盖了，但不限于，重要的肝代谢功能，例如P450同工酶的相互影响，由于基因型还由于所获诸如生活方式、疾病历史、伴随药物、酒精消耗的个体因素以及其他环境因素，其可显示个体间广泛的差异。来自个体所必要实际的活生物体内的数据可用根据本主题发明的合适的诊断装置方便地获得。利用通过互联网和电讯所建立的现有的传输工具可将该数据下载到诊断信息系统中用于进一步处理。使用基于药物动力学建模的类似生理学的先进算法加上患者的诊断数据，像例如年龄、身体重量指数、药物治疗能够给医生提供用于个例药物治疗并优化剂量安排的相关信息。例如肾功能和基因组断面图的附加信息可进一步提高预测。
参考一些特定和优选的实施例、技术和应用已经对本发明进行了描述。然而，对于本领域的普通技术人员来说很显然的是可对专门应用和需要进行许多变化和修正而仍在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.用于活体测量体液中分析物浓度的装置，该装置包括a)具有柔性表面的部件，b)用于确保该表面与皮肤粘贴的装置，c)夹持一个或多个皮下可植入传感器的刚性部件，d)相对于传感器定位柔性表面的装置，该定位方式使得在第一位置该传感器被该表面所遮蔽，而在第二位置传感器的可植入部件暴露在该表面之上，和e)将该表面从一个位置带到另一个位置的机构。
2.根据权利要求1的装置，其中控制和测量装置整体构成。
3.根据权利要求1到2的装置，其中传感器的可植入部件是完整、刚性、薄的钉状模块。
4.根据权利要求1到3的装置，其中传感器的可植入部件具有250μm以下的直径和1到5mm的植入深度。
5.根据权利要求1到4的装置，其中传感器的可植入部件是涂覆有感应层的钉。
6.根据权利要求1到5的装置，其中传感器的可植入部件包括用作体液和感应层之间半透界面的探头。
7.根据权利要求1到6的装置，其中传感器的可植入部件包括光导元件。
8.根据权利要求1到6的装置，其中传感器的可植入部件是离子选择性探头。
9.根据权利要求1到6的装置，其中传感器的可植入部件是声纳探头。
10.根据权利要求1到6的装置，其中传感器的可植入部件是表面等离子共振探头。
11.根据权利要求1到10的装置，其中传感器的可植入部件由不止一个功能相似或不同的元件组成。
12.根据权利要求1到11的装置，其中传感器的可植入部件以这样的方式具有结构表面，使得增大感应层所暴露的表面并在插入到皮肤期间防止其剥落。
13.根据权利要求1到12的装置，其中使用若干传感器，每一个传感器被选为用于特定的分析物。
14.根据权利要求1到13的装置，其中用于确保粘贴到皮肤上的装置是用于暂时戴在身体上的粘贴层，该粘贴层通过与粘贴皮肤的粘贴表面相比较少的表面固定在装置的柔性表面上。
15.根据权利要求1到14的装置，其中将柔性表面相对于传感器的可植入端部带入到两个不同位置的装置，利用这一表面的柔性通过从强迫张紧位置放松来从第一位置快速移动到第二位置。
16.根据权利要求1到15的装置，其中将柔性表面带入到两个不同位置的装置是分别通过按压该装置的按钮或帽来致动的机构。
17.根据权利要求1到16的装置，其中控制和测量装置a)监察装置的正确机能，b)将传感器信号转换为分析物测量数据，c)存储、显示及在线或分批传输分析物测量数据，以及d)如果分析物测量数据没有在预定范围内则给出报警信号。
18.根据权利要求1到17的装置，其中该装置由包括所有控制元件的可再次使用部件和包括至少用于粘贴皮肤并插入到皮肤中的元件的一次性部件组成。
19.根据权利要求1到18的装置，其中可再次使用部件可与具有不同传感器的各种一次性部件结合，并且借助于一次性部件上的编码进行自动识别。
20.根据权利要求1到19的装置，其中将一次性部件收纳在一工具中，该工具允许基本上通过推-拉操作组装该可再次使用部件以及用于使该装置处于待用状态的所有操作，并且在使用后可将两部件拆分。
21.用于在若干小时到若干天的长时间内测量内源性物质的浓度-时间轮廓图的方法，通过a)准备根据权利要求1到20的装置待用，b)将其附着在准备好的皮肤上，c)致动用于将传感器的可植入部件插入到皮肤中以及用于开始测量处理的机构，d)借助于处理传感器信号测量分析物的浓度以及e)利用所测浓度来显示并报警信号，和/或将其在线或分批传输用于进一步的处理。
22.用于测量外源性物质的浓度-时间轮廓图的方法，该外源性物质包括药物及其代谢物或模型化合物，该方法利用根据权利要求21在若干小时到若干天的长时间段中已很好地建立的代谢路径，通过口服、静脉注射、皮下注射或其他方式给个体施用一种或几种物质作为急性、亚慢性或慢性病应用。
23.权利要求21和22的方法用于器官功能诊断的用途。
24.权利要求21到23的方法用于药物剂量的个例调整和药物-药物相互作用的预测的用途。
25.权利要求21到24的方法利用包括患者个人诊断数据和药物动力学建模算法的用途。
26.根据权利要求1到20的装置的用途，用于自动调整药理学活性化合物的剂量以及其通过注射泵的受控给送。
27.根据权利要求1到20的装置的用途，用于糖尿病患者调整到每天最佳一次或几次的胰岛素注射和/或口服抗糖尿病药物的治疗。
全文摘要
一种改进的用于诊断分析物的监测装置具有固定连接到控制和测量装置的固定的、刚性传感器和粘贴于皮肤并且用于传感器皮下植入的柔性表面，其由便于操纵的装置进行致动。用该装置测量内源性物质和外源性物质浓度时间轮廓图以便提高基于个例的药物治疗模态。
文档编号A61B5/00GK1976627SQ200480041962
公开日2007年6月6日 申请日期2004年12月10日 优先权日2003年12月22日
发明者保罗·哈德瓦里, 奇尔基·汉斯约里 申请人:保罗·哈德瓦里