专利名称：治疗妇科血症及炎症的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇科疾病的药物制剂，尤其是外用制剂。
背景技术：
妇科血症和妇科炎症是妇科的常见疾病，发生率很高。寻求一种有效的药物制剂一直是该领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种高效的同时具有抑制妇科血症及炎症的药物制剂。
本发明所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂由以下重量百分比的成分组成偏诺皂苷类化合物0.02-5％，助溶剂0.1-5％，表面活性剂0.1-6％，药物基质84-99.5％。
所述的助溶剂是指二甲亚砜、丙二醇、乙醇、正丁醇、聚乙二醇100-400、氮酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、类二甘醇单乙基醚中的一种或几种的组合。
所述的表面活性剂是指吐温20、吐温60、吐温80、司盘20-80、脂肪醇聚氧乙烯醚、Witepsol S55(一种长链脂肪)、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的组合。
所述的药物基质为可可豆油、香果脂、乌桕脂、聚乙二醇400-4000或其混溶物、氢化植物油与脂肪、石蜡的混合物(熔点为35-42℃)、吐温61、聚氧乙烯(40)单硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、甘油明胶、普流罗尼类(Pluronics)中的一种。所述的药物基质可以用水稀释。
所述的偏诺皂苷类(pennogenin)化合物，结构通式为
通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
包括4个活性较强的偏诺皂苷类化合物X＝O，R2＝H，[I]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py[II]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py[III]R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py[IV]R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
“fura”表示五元氧环糖，称“呋喃糖”；”py”表示六元氧环糖，称“吡喃糖”。
药动学研究表明，偏诺皂苷类化合物以原形被吸收进入血液由于难溶液于水，不但生物利用度极低，90％以上以原形经由胃肠从粪便中排出；而且血药达峰时间长，约为6-10小时。个体吸收差异较大。其主要的不良反应是胃肠道不适。因此本发明所述的药物制剂为栓剂，可以制成阴栓或肛栓(阴道栓剂或肛门栓剂)，这样可以增加生物利用度，缩短药物在体内达峰时间。同时不会引起胃肠道不良反应。阴道栓还可以增强局部止血和抗炎作用。本发明主要用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
所述的偏诺皂苷类化合物日应用量为0.1mg-10mg，优化的为0.5mg-5mg。
偏诺皂苷类化合物在植物界中分布并不十分广泛，含量较低。中国专利申请号02150907.7公开了一种“17-羟基C#-[27]甾体化合物、合成方法及其用途”，能用于偏诺皂甙类化合物的合成。
中国专利03135589.7公开了偏诺皂甙类化合物的提纯。
中国专利85108520公开了两种偏诺皂苷类化合物在妇科血症方面的应用。中国专利200410079565.X和200410079566.4公开了所述四种偏诺皂苷类化合物分别在止血和造血领域的应用。
本发明所述表面活性剂的优选配方是根据体外初生大鼠皮肤模型而得到。因为初生动物的皮肤最接近人的粘膜。加入表面活性剂可增加偏诺皂苷类化合物的透过和吸收。
所述的体外透皮模型中小鼠皮(或其它动物皮)蒙在体外透皮模型的侧面，模型中是生理盐水。该模型置于电磁旋转器上靠磁性带动电磁转子以20-40转每分钟的速度旋转。于皮上涂药后一般取样时间如下1小时、3小时、6小时或只取第6小时样品。取得的样品参照中国专利02113815.X中用高效液相法测定偏诺皂苷类化合物含量。
表1偏诺皂苷类化合物各表面活性剂的比较吐温60的1％浓度设为100％，n＝3
由表1可知，加入表面活性剂可明显增加偏诺皂苷类化合物的透过。WitepsolS55具有最好的穿透效果，其它依次为十二烷基硫酸钠、二甲基乙酰胺、聚氧乙烯(10)壬苯基醚、吐温60、聚氧乙烯(9)十二基醚、吐温80和吐温20。
动物实验参照实施例，制取适宜大小的肛栓和阴道栓，每粒重0.3g，空心，壁厚1.5mm，含偏诺皂苷类化合物0.5mg。用兔子作为实验模型。取日本大耳兔12只，分成3组，每组4只。事先给予兔子华法林30mg/kg，造成易出血性模型；同时一组口服给予偏诺皂苷类化合物做为对照组，一组给予偏诺皂苷类化合物肛栓，一组给予偏诺皂苷类化合物阴道栓，每只兔子每天给予偏诺皂苷类化合物0.1mg，肛栓的剂量每日分三次给予。给药前一天和给药后三天测量各组耳朵出凝血时间和出血量。结果见下表表2偏诺皂苷类化合物口服制剂与肛栓、阴栓止血作用的比较
给药前后与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，不同剂型与对照组比较△P＜0.05。
结果表明偏诺皂苷类化合物能有效缩短出凝血时间，减少出血量。肛栓和阴栓较普通制剂疗效更好。阴栓又较肛栓疗效更好。
具体实施例方式
实施例1取偏诺皂苷类化合物1g，用二甲基亚砜1g、聚乙二醇100-400 5g研磨溶解，加入吐温60 1g，按3∶1取聚乙二醇1000与聚乙二醇4000共计992g加热混匀，加入上述原料，混匀倒入模具中得到肛栓或阴栓，每粒1g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
实施例2偏诺皂苷类化合物0.5g，用聚乙二醇100-400 5g，Witepsol S554g研磨溶解；按1.5∶2.5∶1取聚乙二醇1540、聚乙二醇6000、水共990.5g加热混匀，加入上述偏诺皂苷类化合物混匀，倒入模具中得到肛栓或阴栓。每粒1g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
实施例3偏诺皂苷类化合物1g，用二甲基亚砜0.8g，丙二醇3g研磨溶解，加入吐温6049.2g。取可可豆油800g加入146g水，缓慢升温加热待熔化至三分之二时，停止加热，让余热使其全部熔化，加入上述偏诺皂苷类化合物，高速搅拌混合均匀。倒入模具中得到肛栓或阴栓，每粒0.9g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例4
偏诺皂苷类化合物2g，用二甲基亚砜0.6g，乙醇5g研磨溶解。取明胶200g，先用蒸馏水水约100g浸渍1小时，沥去多余的水，置于容器中水浴上加热，加入甘油700g，搅拌使之胶溶。加入Witepsol S5510g，滴入防腐剂对羟基苯甲酸甲酯5ml，加入上述偏诺皂苷类化合物。补水至1000克，搅拌混匀，抽真空去除气泡。倒入模具中得到肛栓或阴栓，每粒1g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
实施例5偏诺皂苷类化合物10g，用乙醇15g，丙二醇15g，加温研磨溶解。取吐温61820g，月桂酸甘油酯140g，于40℃水浴溶解，加入上述偏诺皂苷类化合物继续搅拌混匀，共制成1000克。倒入模具中得到肛栓或阴栓，每粒0.5g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
实施例6偏诺皂苷类化合物50g，用二甲亚砜20g，丙二醇10g，正丁醇10g水浴加温至40℃研磨溶解；取氢化椰子油(熔点34-37℃)∶石蜡∶羊毛脂＝17.5∶2∶0.5约910克混合，该混合物熔点为37℃。将上述偏诺皂苷类化合物加入所述基质中，再加入聚氧乙烯(9)十二基醚1g，于40℃水浴搅拌混匀，共制成1000克。倒入模具中得到空心肛栓或阴栓，每粒0.3g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
实施例7
偏诺皂苷类化合物10g，用二甲基乙酰胺5g，乙醇20g，水浴加温至40℃研磨溶解；取普流罗尼F66970g，聚氧乙烯(10)壬苯基醚20g加温溶解。加入上述偏诺皂苷类化合物继续搅拌均匀，共制成1000克。倒入模具中得到空心肛栓或阴栓，每粒0.3g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
实施例8偏诺皂苷类化合物5g，用乙醇20g，二甘醇单乙基醚5g水浴加温至40℃研磨溶解；取香果脂或乌桕脂940g，加水25g，加温溶解。加入上述偏诺皂苷类化合物继续搅拌均匀，加水补足1000克。倒入模具中得到空心肛栓或阴栓，每粒0.4g。视病情轻重缓急于月经来之前3-5天置于大肠或阴道。每日更换1粒，最多7天；阴道栓在月经来时停用。
权利要求
1.一种治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于由以下重量百分比的成分制成的外用制剂偏诺皂苷类化合物0.02-5％，助溶剂0.1-5％，表面活性剂0.1-6％，药物基质84-99.5％。
2.按照权利要求1所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的助溶剂是二甲亚砜、丙二醇、乙醇、正丁醇、聚乙二醇100-400、氮酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、类二甘醇单乙基醚中的一种或几种的组合。
3.按照权利要求1所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的表面活性剂是吐温20、吐温60、吐温80、司盘20-80、脂肪醇聚氧乙烯醚、WitepsolS55、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的组合。
4.按照权利要求1所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的药物基质为可可豆油、香果脂、乌桕脂、聚乙二醇400-4000或其混溶物、氢化植物油与脂肪、石蜡的混合物、吐温61、聚氧乙烯单硬脂酸、硬脂酸丙二醇酯、甘油明胶、普流罗尼类中的一种。
5.按照权利要求1所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类(pennogenin)化合物，结构通式为 通式中R2＝H，CH3，CH2OH，＝CH2X＝O，N，SC17-OH为R-构型或S-构型R1＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。
6.按照权利要求5所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py。
7.按照权利要求5所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py。
8.按照权利要求5所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py。
9.按照权利要求5所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂，其特征在于所述的偏诺皂苷类化合物通式中X＝O，R2＝H，R1＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。
全文摘要
本发明涉及一种治疗妇科疾病的药物制剂。本发明所述的治疗妇科血症及炎症的药物制剂由以下重量百分比的成分制成的外用制剂偏诺皂苷类化合物0.05－5％，助溶剂0.1－5％，表面活性剂0.1－6％，药物基质84－99.5％。本发明主要用于治疗妇科血症及炎症，血症包括子宫功能性出血和计划生育措施引起的出血。
文档编号A61P15/00GK1939321SQ20051001103
公开日2007年4月4日 申请日期2005年9月27日 优先权日2005年9月27日
发明者唐书明, 冯有, 高崇昆 申请人:云南白药集团股份有限公司