专利名称：利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及利福喷丁或利福平等一类广谱杀灭结核杆菌抗生素药物注射剂与灌注剂及其复方注射剂与灌注剂新剂型及其制备方法；具体地涉及利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定单联粉针、水针剂和其复合药物粉针、水针剂及其制备方法。
背景技术：
利福喷丁(迪克菲)、利福平、利福布丁、利福定是一类广谱杀灭结核杆菌的抗生素药物，广泛用于肺结核和其它结核病的治疗。由于该类药物几乎不溶于水，使其应用受到极大限制，至今国内尚未有注射用针剂供临床治疗，只能口服给药。
目前我国临床上主要使用的是利福喷丁和利福平原药粉装胶囊和片剂。虽然这些药物对人体组织的穿透力强，通过口服吸收率较好，但是必须经过肝脏才能到达肺部，达峰时间长，有效药物浓度低，定向性控制释放作用差。由于利福喷丁、利福平、利福布丁、利福定水溶性差，固体制剂吸收慢，血药浓度达峰时间长，顽固结核病治疗周期都在6个月至1年之间，长期大剂量口服其毒副作用及造成的不良影响也十分显著；并且长期使用该类抗生素，细菌的耐药性也迅速增长。
关于利福平微乳的制备Microencapsulation 1995；12(4)401报道了一种方法，将利福平溶于司盘85制备成为油滴状悬浮液，用于结核杆菌灭菌实验，这种乳液分散性不够好，稳定性较差，至今尚未用于临床。国内也有报道用可降解高分子材料聚乳酸将利福平制备成微囊并试图开发它们的用途，由于其制备复杂，生成的颗粒度偏大，分布不均匀，难以作为注射用针剂或灌注液用于肺结核与其它结核病的临床治疗。
发明内容
为了克服利福喷丁或利福平等在临床应用方面的缺陷，克服细菌耐药性问题，本发明人致力于研究一系列疗程短，防止产生继发性耐药性的利福喷丁或利福平等单方、复方注射剂与灌注剂。
本发明的目的在于提供利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂及其制备方法，用于难治性结核病的快速、有效治疗。
本发明的技术方案利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂，包含主药、药用有机助溶剂、碱性抗氧剂和注射用水以及表面活性剂和氢氧化钠，主药为利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定，其中各组份重量比为，主药∶药用有机助溶剂∶氢氧化钠∶碱性抗氧剂∶表面活性剂∶注射用水＝1～10∶10～40∶0.001～1∶0.001～2∶0.05～3∶36～80；氢氧化钠加入量为主药摩尔量的90％～110％。
上述碱性抗氧剂为甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠等碱性抗氧剂。
所用表面活性剂为吐温(20～80)，OP8～50；司盘(20～85)；脂肪酸单乙醇酰胺(例如月桂酰单乙醇胺，油酰单乙醇胺，椰酰单乙醇胺，硬脂酰单乙醇胺)，C6～C10酰单乙醇胺；脂肪酸二乙醇酰胺(例如月桂酰二乙醇胺，油酰二乙醇胺，椰酰二乙醇胺，硬脂酰二乙醇胺)，C6～C10酰二乙醇酰胺；聚氧乙烯脂肪酸酯(LAE-9，24等)；聚醚类(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合物，F38，F68，F88，P75等)；脂肪酸与环氧乙烷缩聚物(SG12，20，40，50，100等)；蓖麻油与环氧乙烷缩合物(EL20～130)；聚乙二醇脂肪酸酯(PEG400MS，PEG400DS，PEG400ML，PEG400DL，PEG400MO，PEG400DO等)；甘油脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯；甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MS)，聚氧乙烯甲基葡萄糖苷硬脂酸酯(MSE)，烷基多苷(APG)，PEG(400-5000)，肉豆蔻酸异丙酯等；合成磷酯酰单乙醇胺、合成磷酯酰二乙醇胺和/或磷脂酰乙醇胺等。
上述有机助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油缩甲醛、乙二胺、PEG(400-5000)、乙醇胺和/或其它脂肪胺等。
本发明还可含有辅配药物，辅配药物为抗结核药物和/或合成抗菌药物和/或抗病毒药物，其用量为主药重量的0.01～10倍。
抗结核药物为异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺、卷曲霉素、紫霉素和/或环丝氨酸等，合成抗菌药物氧氟沙星，环丙沙星，斯帕沙星、左氧氟沙星、佳替沙星、洛美沙星、普鲁沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、巴洛沙星、曲伐沙星和/或格齐沙星等，抗病毒药物齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、司坦夫定、雷米夫定；氯霉素，阿昔洛韦、伐昔洛韦、地昔洛韦、喷昔洛韦和/或更昔洛韦等。
上述广谱杀灭结核杆菌抗生素药物注射剂的制备方法，按以下步骤进行取主药、辅配药物、有机助溶剂、表面活性剂、碱性抗氧剂和生理盐水或注射用水置于配液罐中先溶解成均相，加入氢氧化钠溶液搅拌调pH值至7.0～9.0，使各成份充分溶解在水溶液中，呈红色透明溶液，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，蒸汽灭菌即得广谱杀灭结核杆菌抗生素药物剂。
本发明也可将主药(或主药+辅药)溶于有机溶剂，加入活性炭，回流；滤过，回收溶剂，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，制得注射用无菌粉末；将助溶剂、表面活性剂、抗氧剂和生理盐水或注射用水、氢氧化钠溶液按处方比例投入反应釜中搅拌混合，加入1-10wt％活性炭，回流，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，蒸汽灭菌，制备成粉针复合溶剂；由注射用无菌粉末和粉针复合溶剂构成利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂。
本发明表面活性剂、碱性抗氧剂和氢氧化钠、药用有机助溶剂、注射用水(或生理盐水)组成的复合溶剂的使用是本发明关键所在。申请人发现丙二醇、乙醇、甘油缩甲醛、乙二胺、乙醇胺和其它脂肪胺中的任意一种或两种以上混合溶剂是利福喷丁等药用优良有机助溶剂。该类溶剂与表面活性剂配合使用均有良好的溶解和增溶作用。甘油缩甲醛与利福喷丁、利福平、氢氧化钠溶液在表面活性剂作用下互溶。5～40％的甘油缩甲醛水溶液加入少量氢氧化钠、中长链脂肪酸酰二乙醇胺可使利福喷丁、利福平等增溶达到5％～20％，并控制在可用pH之内。
复合助溶剂具有潜溶特性。一定浓度的氯化钠溶液和生理盐水组成的复合溶剂具有抑制溶血作用。复合溶剂构成和使用不仅增加利福喷丁、利福平等药物在水中的溶解度，而且减少复方制剂中利福喷丁、利福平等药物与异烟肼等辅配药物之间的负反应。
本发明突破了利福喷丁等药物仅用于口服的局限，大大地的提高了生物利用度，减少了药物的使用剂量，创制了新型利福喷丁或利福平等药物的单、复方灌注剂与注射剂(包括水针与粉针)的实验室和工业化制备方法。上述药剂可作为注射液用于脓胸治疗，淋巴结核治疗，实现许多难溶于水的一线结核病治疗药物现剂型(如利福喷丁、利福平口服制剂)无法达到的预期效果，成为特效药。利福喷丁、利福平及其复合药物的系列注射剂应用于纤支镜直接灌注到肺部，在病灶缓释控释，提高了疗效。利福喷丁、利福平注射新剂型在肺结核、结核病临床治疗方面有极显著的效果，为现代结核病的治疗提供多种新的药物剂型。选择了不同的配方优化药物剂型，增加了多种给药途径和药效。例如再加入肺膜渗透剂制成的利福喷丁或利福平注射作为灌注液使用提高了疗效；在上述制剂中加入不同的抗菌药物即可制成复合药物剂型，不仅降低或消除结核杆菌的耐药性，而且促进和加速开放性脓胸溃面的愈合。利福喷丁或利福平及其复方粉针治疗前用复合溶剂溶解，使用方便，安全，药效稳定，便于保存和运输，保质期与利福喷丁或利福平原料药相同，解决了该药市场储运中的难题。
体外透析实验结果表明所制成的利福喷丁或利福平单、复方水针剂，利福喷丁或利福平及其复方粉针均具有控释作用。临床观察发现溶液中的利福喷丁和利福平在肺部控制释放可维持1～2天。
体外杀菌实验结果表明所制成的利福喷丁或利福平水针剂及其复方水针剂，利福喷丁或利福平及其复方粉针与等量利福喷丁或利福平原料药具有相同或略高的杀菌效率。
根据本发明可开发多种利福喷丁等单、复方注射水针剂，利福喷丁等单、复方粉针溶液，适合各种注射器的使用，包括大输液。上述制备方法不仅适合实验室规模制备，也适用于工业化生产。
利福喷丁或利福平等水针剂及其复方注射水针剂，利福喷丁或利福平等粉针及其复方粉针符合注射剂的要求，工艺简单，适合工业化生产。
具体实施例方式将利福喷丁、利福平等溶于有机助溶剂、氢氧化钠、碱性抗氧剂、表面活性剂、注射用水(或生理盐水)组成的复合溶剂，形成利福喷丁或利福平等药物的单联粉针、水针剂和其复合药物粉针、水针剂，含主药浓度0.5％～10％之间。
利福喷丁或利福平、利福布丁、利福定几乎不溶于水，加入氢氧化钠、助溶剂、注射用水(或生理盐水)pH调节剂组成的复溶剂对利福喷丁有很好的溶解性，浓度最高可达10％。
加入氢氧化钠量为利福喷丁等药物摩尔量的90％～110％，生成利福喷丁钠盐增溶，调节注射液的pH值。碱性抗氧剂使生成利福喷丁钠盐稳定。表面活性剂、有机助溶剂增加利福喷丁等药物的溶解性，并有缓冲作用。
药理毒理实验结果表明，所制成的利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定水针剂、粉针剂，利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复合药物水针剂、粉针剂不溶血、无过敏现象、LD50＝650mg～850mg/kg无刺激性，可作为静脉注射剂，局部注射剂和灌注剂使用。
稳定性实验结果表明，所制成的利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定粉针，利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复方粉针剂与原料药稳定性相同保质期为1～2年。所制成的利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定水针剂，利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复合药物水针剂含药量可达10％，常规滤过无固体物质残留。稳定性好，充氮4℃以下保存6～10个月不发生物理化学变化，用于针剂注射疗效不变，便于储存运输和临床使用。
所制成的利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定水针剂及其复方注射液适合用于肺部灌注、肌注和静脉注射治疗。
所制成的利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定水针剂及其复方注射水针剂，利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定及其复方粉针可用结核患者和其他病原菌感染患者作静脉注射治疗。
实施例1利福喷丁(利福平、利福布丁、利福定原料药中的一种)5份，有机助溶剂40份(不加时用注射用水或生理盐水补足)，辅配药物5份(单方时不加，用注射用水或生理盐水补足)，表面活性剂0.05份(不加时用注射用水或生理盐水补足)，氢氧化钠0.0057份，碱性抗氧剂0.1份，生理盐水(或注射用水)49.85份，pH为7.8～9.0。
水针剂制备方法按上述配方准确称取原料药、有机助溶剂、表面活性剂、辅配药物、碱性抗氧剂、生理盐水(或注射用水)置于配液罐中先溶解成均相，加入氢氧化钠溶液搅拌调pH值至8.9，使各成份充分溶解分散在水溶液中，呈红色透明溶液。
薄膜滤过，安瓿分装，充氮封口，蒸汽灭菌。成品为利福喷丁单方或复方水针剂。
粉针剂的制备方法按上述配方将原料药溶于有机溶剂，加入活性炭，回流10分钟。滤过，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，0.25克小瓶分装，制得注射用无菌粉末。
将助溶剂、氢氧化钠、pH调节剂、碱性抗氧化剂、生理盐水(或注射用水)按配方比例在配液罐中搅拌混合，加入1-10wt％活性炭，回流10分钟，加压薄膜滤过，5ml安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌，制备成粉针复合溶剂。
临床应用时，用注射器吸取制备的粉针溶剂注入药粉瓶中溶解，生成水针剂，供灌注、肌注和静脉注射用。根据需要加入其他辅配药物或辅配药物溶液与粉针溶剂制成利福喷丁复方粉针剂。
实施例2利福喷丁(利福平、利福布丁或利福定)水针剂配方和制备方法(重量比例)
*氢氧化钠以0.005％～0.15％溶液加入按照配方计量，准确称取利福喷丁(利福平、利福布丁或利福定)、助溶剂、聚乙二醇、抗氧剂、生理盐水置于配液罐中，使各成份充分溶解，加入氢氧化钠溶液调pH值至8.7，生成红色透明溶液。滤过，灌装，充氮封口，灭菌，制得利福喷丁注射液。
实施例3利福喷丁(利福平、利福布丁或利福定)复合药物水针剂配方和制备方法(重量比例)
按照配方计量称取利福喷丁(利福平、利福布丁或利福定)、月桂酰二乙醇胺、异烟肼、丙二醇、氢氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、生理盐水置于配液罐中搅拌，使充分溶解，滤过，获得透明红色溶液，即为利福平复合药物注射液。分装充氮封口，灭菌供使用。
实施例4利福喷丁粉针剂和制备方法按照实施例2配方剂量，准确称取助溶剂、聚乙二醇、氢氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、月桂酰二乙醇胺、生理盐水置于配液罐中，搅拌使各成份充分溶解，活性炭脱色，滤过，分装，充氮封口，125℃水蒸汽灭菌，制成粉针注射用复合溶剂。
将利福喷丁溶于药用有机溶剂，加入2wt％的活性炭，回流；滤过，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，制得注射用无菌粉末，分装备用。
临用前将制备的注射用复合溶剂注入装有利福喷丁无菌粉末的小瓶中，使其溶解，制成的水针剂直接用于注射治疗。
实施例5利福布丁粉针剂和制备方法按10份∶0.002份∶0.1份∶1∶20份(重量份数)的比例，称取乙二胺、氢氧化钠、硫代硫酸钠、吐温80、生理盐水置于配液罐中，搅拌使各成份充分溶解，活性炭脱色，滤过，分装，充氮封口，125℃水蒸汽灭菌，制成粉针注射用复合溶剂。
将2份利福布丁溶于药用有机溶剂，加入2wt％的活性炭，回流；滤过，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，制得注射用无菌粉末，分装备用。
临用前将制备的注射用复合溶剂注入装有利福布丁无菌粉末的小瓶中，使其溶解，制成的水针剂直接用于注射治疗。
实施例6利福喷丁复合药物粉针剂和制备方法按照实施例3配方剂量，称取月桂酰二乙醇胺、丙二醇、氢氧化钠、甲醛合次硫酸氢钠、异烟肼、生理盐水置于配液罐中，搅拌使各成分充分溶解，活性炭脱色，滤过，分装，充氮封口，125℃水蒸汽灭菌，制成粉针注射用复合溶剂。
将利福喷丁溶于有机溶剂，加入3wt％的活性炭，回流；滤过，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，制得注射用无菌粉末，分装备用。
临用前将制备的注射用复合溶剂注入装有利福喷丁无菌粉末的小瓶中使其溶解，制成利福喷丁-异烟肼复合溶液可直接用于注射治疗。
利福布丁、利福平、利福定药物单复方药物粉针剂同法制备。
按实施例1～6配方比例放大，可进行工业化大批量制备和生产，工业化生产的物料配比、工艺步骤、工艺条件(温度、压力等)不变。
权利要求
1.利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂，包含主药、药用有机助溶剂、碱性抗氧剂和注射用水以及表面活性剂和氢氧化钠，主药为利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定，其中各组份重量比为，主药∶药用有机助溶剂∶氢氧化钠∶碱性抗氧剂∶表面活性剂∶注射用水＝1～10∶10～40∶0.001～1∶0.001～2∶0.05～3∶36～80；氢氧化钠加入量为主药摩尔量的90 ％～110％。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征是碱性抗氧剂为甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠或亚硫酸钠；表面活性剂为吐温20～80、OP8～50、司盘20～85、脂肪酸单乙醇酰胺、C6～C10酰单乙醇酰胺、脂肪酸二乙醇酰胺、C6～C10酰二乙醇酰胺、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、甲基葡萄糖苷硬脂酸酯、聚氧乙烯甲基葡萄糖苷硬脂酸酯、烷基多苷、PEG400-5000，肉豆蔻酸异丙酯、合成磷酯酰单乙醇胺、合成磷酯酰二乙醇胺和/或磷脂酰乙醇胺；药用有机助溶剂为丙二醇、乙醇、甘油缩甲醛、乙二胺、PEG、乙醇胺和/或其它脂肪胺。
3.根据权利要求1或2所述的注射剂，其特征是含有辅配药物，辅配药物为抗结核药物和/或合成抗菌药物和/或抗病毒药物，其用量为主药重量的0.01～10倍。
4.根据权利要求3所述的注射剂，其特征是抗结核药物为异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠、吡嗪酰胺、链霉素、卷曲霉素、紫霉素和/或环丝氨酸，合成抗菌药物为氧氟沙星、环丙沙星、斯帕沙星、左氧氟沙星、佳替沙星、洛美沙星、普鲁沙星、氟罗沙星、卢氟沙星、巴洛沙星、曲伐沙星和/或格齐沙星，抗病毒药物为齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、司坦夫定、雷米夫定、氯霉素、阿昔洛韦、伐昔洛韦、地昔洛韦、喷昔洛韦和/或更昔洛韦。
5.权利要求1或2所述利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂的制备方法，其特征是，按以下步骤进行取主药、有机助溶剂、碱性抗氧剂、表面活性剂和注射用水置于配液罐中先溶解成均相，加入氢氧化钠溶液搅拌调pH值至7.0～9.0，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌即得利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂。
6.权利要求3所述利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂的制备方法，其特征是按以下步骤进行取主药、辅配药物、有机助溶剂、碱性抗氧剂、表面活性剂和注射用水置于配液罐中溶解，加入氢氧化钠溶液搅拌调pH值至7.0～9.0，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌即得利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复方注射剂。
7.权利要求1或2所述利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂的制备方法，其特征是将主药溶于药用有机溶剂，加入活性炭，回流；滤过，重结晶，粉碎，筛取细粉，制得注射用无菌粉末；将有机助溶剂、表面活性剂、碱性抗氧剂和注射用水、氢氧化钠溶液置于配液罐中溶解，加入活性炭，回流，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌，制备成粉针复合溶剂；由注射用无菌粉末和粉针复合溶剂构成利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂。
8.权利要求3所述利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复方注射剂的制备方法，其特征是将主药溶于药用有机溶剂，加入活性炭，回流；滤过，重结晶，粉碎，筛取120目以上细粉，制得注射用无菌粉末；将辅配药物、有机助溶剂、表面活性剂、碱性抗氧剂和注射用水、氢氧化钠溶液置于配液罐中溶解，加入活性炭，回流，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌，制备成粉针复合溶剂；由注射用无菌粉末和粉针复合溶剂构成利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复方注射剂。
全文摘要
本发明公开了一种利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂，包含主药、药用有机助溶剂、碱性抗氧剂和注射用水以及表面活性剂和氢氧化钠，主药为利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定。其制法为取主药、有机助溶剂、碱性抗氧剂、表面活性剂和注射用水置于配液罐中先溶解成均相，加入氢氧化钠溶液搅拌调pH值至7.0～9.0，滤过，安瓿瓶分装，充氮封口，灭菌即得利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定注射剂。在上述配方中加入辅配药物构成利福喷丁、利福平、利福布丁或利福定复方注射剂。
文档编号A61K9/08GK1775214SQ200510019838
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者束家有, 全向阳, 束怡, 朱墨, 刘起军 申请人:武汉大学