专利名称：利福定复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及制备方法，尤其是涉及治疗结核病的复方制剂及制备方法。
结核病是一种危害性很大的传染性疾病，发病率较高，给我国的国民经济造成了很大的损失。抗结核病药物品种繁多，早期的抗结核病药物如链霉素、磺胺、乙胺丁醇等因在使用时常因其毒性大或耐药性等缺点限制了使用。七十年代后相继发明了一些新的低毒高效的利福霉素类抗结核病药物，即利福平、利福定、利福喷丁等，它们和异烟肼、吡嗪酰胺等均被列为治疗结核的一线首选药物。其中，利福定是我国首先应用于临床并实现工业化生产的抗结核药，该药抗菌谱广，抗菌作用比利福平强，具有毒副作用小、剂量低等特点，被广泛用于结核病的防治。
但一个需要面对的现实是结核杆菌对利福定、利福平、异烟肼等抗结核药物产生的耐药性，通常都是由于不恰当的单个药物处方及不规则服药的结果造成的，且耐药菌可通过某些途径传染给未产生耐药性的病人，从而造成疗效下降。
因此，为了克服利福定在使用上的缺点，发明人一直致力于研究一种疗程短、作用强，特别是能防止继发性耐药性的利福定复方制剂。能够让病人更方便地服用利福定、异烟肼及其它配伍药物，实现规则的化疗，防止单一药物服用而产生继发性耐药性的发生，也能大幅度提高病人服药的依从性。
本发明的复方利福定制剂中作为活性成分的其它抗结核病药由以下组份的任意一种或一种以上与利福定按一定比例组合得到，其中各组分名称(以及分子式)及含量(以重量份表示)分别为名称 重量(重量份表示)异烟肼 1-98
吡嗪酰胺 1-98乙胺丁醇 1-98将上述各组分的任意一种或一种以上与利福定按比例混合，按常规方法生产片剂、胶囊剂和颗粒剂即得本发明的复方利福定制剂。
本发明提供了含有利福定复方制剂的药物组合物，该组合物(1)加入适宜的赋型剂，因此允许制备能促进病人接受和依从的易服用的制剂剂型，(2)提供具有优良的崩解性且最终快速而完全释放药物的制剂。
含有复方利福定的组合物基于总重量100％，含有(a)20-70％的利福定，(b)10-75％异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇一种或一种以上组分，(c)1-65％稀释剂，(d)1-20％粘合剂；(e)1-30％崩解剂，(f)0.1-10％抗粘着剂和(g)0.2-10％润滑剂以及任选的(h)0.01-2％，优选的0.1-1％的着色剂。
本发明组合物中所用的稀释剂可以是一种或多种能提供获得期望的制剂体积或重量的化合物。优选的稀释剂是纤维素、无机磷酸盐如磷酸氢钙、淀粉、精精等。
本发明组合物中用的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或预胶化淀粉、藻酸、藻酸钠、纤维素或纤维素衍生物、明胶。
本发明复合制剂组合物中所用的崩解剂可以是能促进组合物制备的制剂与水介质接触时崩解的一种或多种化合物，优选的崩解剂是纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素；羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉或淀粉。
本发明复合制剂组合物中所用的抗粘着剂可以是降低制剂的粘度，如防止其粘着于物体表面的一种或多种化合物，优选的抗粘着剂是含硅化合物，如二氧化铝、三硅酸镁或滑石。
本发明复方制剂组合物中所用的润滑剂可以是一种或多种化合物，优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、苯甲酸钠或滑石。
本发明复方制剂组合物中所用的着色剂(或色素)可以是能给于由组合物制备的制剂期望的颜色的一种或多种化合物，例如加入着色剂以便易于区别不同效力的片剂。
本发明的另一目的是提供了上述复方利福定制剂的制备方法，该方法是(1)将处方量的各种原料粉碎过筛、混合均匀，以粘合剂制备颗粒、干燥后按制剂常规操作方法制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；(2)将处方量的各种原料粉碎；过筛、混合均匀，按粉末直接压片法制备片剂或粉末直接灌装胶囊制备胶囊剂。
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述实例1 制备复方利福定片剂1、处方利福定50克异烟肼 100克吡嗪酰胺 250克羟丙基纤维素 30克羟甲基淀粉钠 20克硬脂酸镁 10克微晶纤维素 100克淀粉 90克总重量 650克2、制备方法将上述处方量的原料经粉碎过约80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁作润滑剂后压片，每片重0.65克，压片后用胃崩性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理、即得约1000片。
实例2 制备复方利福定片剂1、处方利福定 100克异烟肼 150克羧甲基淀粉钠30克硬脂酸镁 8克微晶纤维素 112克总重量 400克2、制备方法将上述处方量的原料经粉碎过约80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁作润滑剂后压片，每片重每片重0.40克，压片后用胃崩性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理、即得约1000片。
实例3 制备复方利福定片剂1、处方利福定 50克异烟肼100克吡嗪酰胺 250克羟丙基纤维素 30克羟甲基淀粉钠 20克硬脂酸镁 10克微晶纤维素100克淀粉 90克总重量650克2、制备方法将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，然后按常规的粉末直接压片方法压片，每片重0.65克，压片后用胃崩型丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，制成1000片。
实例4 制备复方利福定片剂
1、处方利福定 100克异烟肼 150克羧甲基淀粉钠 30克硬脂酸镁 8克微晶纤维素 112克总重量 400克2、制备方法将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，然后按常规的粉末直接压片方法压片，每片重0.40克，压片后用胃崩型丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理，制成1000片。
实例5 制备复方利福定胶囊1、处方利福定50克异烟肼 100克吡嗪酰胺 250克硬脂酸镁 10克羧甲基淀粉钠 20克微晶纤维素50克总重量 480克2、制备方法将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装胶囊，每粒内容物重约0.48克。
实例6 制备复方利福定胶囊1、处方利福定100克异烟肼150克硬脂酸镁5克微晶纤维素 55克总重量 310克2、制备方法将上述处方量原料粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装胶囊，每粒内容物重约0.31克。
实例7 制备复方利福定颗粒剂1、处方利福定 50克异烟肼100克吡嗪酰胺 250克羧甲基淀粉钠 50克淀粉 450克微晶纤维素100克总重量 1000克2、制备方法将上述处方量的原料经粉碎过约80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒，然后分装颗粒剂，每包1.0克。
实例8 制备复方利福定颗粒剂1、处方利福定100克异烟肼150克羧甲淀粉钠50克淀粉 600克微晶纤维素 100克总重量1000克2、制备方法将上述处方量的原料经粉碎过约80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒，然后分装颗粒剂，每包1.0克。
权利要求
1.一种复方利福定制剂，由活性成分利福定，次要活性成分异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇之一种或一种以上，加上稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、润滑剂以及着色剂组成。
2.如权利要求1所述的复方利福定制剂，由20-70％的利福定，10-75％异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇一种或一种以上组分，加上1-65％稀释剂、1-20％粘合剂、1-30％崩解剂、0.1-10％抗粘着剂、0.2-10％润滑剂以及0.01-2％着色剂组成；优选的着色剂为0.1-1％。
3.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其稀释剂可以是纤维素、无机磷酸盐如磷酸氢钙、淀粉、精精等。
4.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉或预胶化淀粉、藻酸、藻酸钠、纤维素或纤维素衍生物、明胶。
5.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其崩解剂可以是纤维素或纤维素衍生物如微晶纤维素、粉状纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素；羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉或淀粉。
6.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其抗粘着剂是含硅化合物，如二氧化铝、三硅酸镁或滑石。
7.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、苯甲酸钠或滑石。
8.如权利要求1所述的复方利福定制剂，其着色剂(或色素)可以是能给于由组合物制备的制剂期望的颜色的一种或多种化合物，例如加入着色剂以便易于区别不同效力的片剂。
9.一种复方利福定片剂的制备方法，将利福定50-100克、异烟肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羟丙基纤维素0-30克、羟甲基淀粉钠20-30克、硬脂酸镁8-10克、微晶纤维素100-112克、淀粉0-90克；经粉碎过60或80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒或不制粒、整粒，加入硬脂酸镁作润滑剂后压片，每片重0.40-0.65克，压片后用胃崩性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理、即得约1000片。
10.一种复方利福定片剂的制备方法，将利福定50-100克、异烟肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羟丙基纤维素0-30克、羟甲基淀粉钠20-30克、硬脂酸镁8-10克、微晶纤维素100-112克、淀粉0-90克；经粉碎过60或80目筛后、混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁作润滑剂后混合均匀，按常规的粉末直接压片法压片，每片重0.40-0.65克，压片后用胃崩性丙烯酸树脂按常规包衣法进行包衣处理、即得约1000片。
11.一种复方利福定胶囊的制备方法，利福定50-100克、异烟肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、硬脂酸镁5-10克、羧甲基淀粉钠0-20克、微晶纤维素50-55克粉碎过60目筛后，混合均匀，过40目筛，加入硬脂酸镁，混合均匀后灌装胶囊，每粒内容物重0.31-0.48克。
12.一种复方利福定颗粒剂的制备方法，利福定50-100克、异烟肼100-150克、吡嗪酰胺0-250克、羧甲基淀粉钠50克、淀粉450-600克、微晶纤维素100克经粉碎过约80目筛后、混合均匀，过40目筛，以5％聚乙烯吡咯烷酮溶液作粘合剂，过16目筛制粒，于50-60℃干燥，16目筛整粒，然后分装颗粒剂，每包1.0克。
全文摘要
本发明公开了一种利福定复方制剂,由活性成分利福定,次要活性成分异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇之一种或一种以上,加上稀释剂、粘合剂、崩解剂、抗粘着剂、润滑剂以及着色剂组成。本发明还公开了复方利福定制剂的制备方法,该方法是将处方量的各种原料粉碎过筛、混合均匀,以粘合剂制备颗粒、干燥后按制剂常规操作方法制成片剂、胶囊剂或颗粒剂或将处方量的各种原料粉碎;过筛、混合均匀,按粉末直接压片法制备片剂或粉末直接灌装胶囊制备胶囊剂。
文档编号A61K31/496GK1298704SQ99117488
公开日2001年6月13日 申请日期1999年12月29日 优先权日1999年12月29日
发明者邓盛齐, 陆久华, 徐公望 申请人:国家药品监督管理局四川抗菌素工业研究所