专利名称：去感热注射液的制作方法
技术领域：
本发明与治疗上呼吸道感染引起的高热症的中药注射液有关。
背景技术：
已有的治疗上呼吸道感染引起的高热症的中药注射液由芦竹根、青蒿、竹叶柴胡、石膏、聚山梨酯80苯甲醇和注射用水制成。使用苯甲醇做为辅料，主要考虑苯甲醇有局部止痛作用，以减少肌注时的疼痛感。苯甲醇广泛用作青霉素钾盐的注射溶媒，实验研究证明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射可至实验性肌肉痉挛症。现实中有苯甲醇做溶媒肌肉注射引起儿童臀肌挛缩症。
上述已有的中药注射液中，苯甲醇的含量常在3‰左右，非常不适用于儿童，即使对成人使用，加入苯甲醇也是不必要的，并不能减轻打针时的疼痛，反而增加毒副作用。
发明的内容本发明的目的是提供一种安全性好、成本低，毒副作用小的去感热注射液。
本发明是这样实现的本发明去感热注射液，它是由如下的原料制成芦竹根 250g青蒿 250g竹叶柴胡 125g石膏 100g聚山梨酯80 5ml注射用水 适量，将竹叶柴胡、青蒿加10倍量水、蒸馏、收集蒸馏液930ml，将芦竹根、石膏先水提后醇提得浓缩液，将浓缩液，加入注射用水、活性碳适量煮沸，抽滤至澄明得滤液，将聚山梨酯80加入蒸馏液中混匀，再与滤液合并调节pH值，加注射用水至1000ml即成。
本发明作特殊安全性动物试验结果如下1、溶血试验去感热注射液，用氯化钠注射液按1∶3稀释后，分别取0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml与2％兔红细胞混悬液温育3小时，结果均无溶血和凝聚现象发生，表明该药无溶血与凝聚。
2、全身主动过敏试验去感热注射液高剂量(样品原液)和低剂量(用氯化钠注射液稀释7倍的供试液)。对豚鼠连续3次隔日腹腔注射致敏液0.5ml/只，14天后再自趾静脉注射供试品液1.0ml激发，结果均未出现全身主动过敏反应症状，卵蛋白阳性对照组动物全部出现阳性反应，表明该药不引起过敏反应。
3、刺激试验皮肤刺激试验去感热注射液对家兔完整皮肤连续给药3次，去除受试物后1、24、48、72小时观察，完整皮肤药物组无明显刺激性。破损皮肤药物组在1～24小时均有轻度红斑，48小时后恢复正常。去感热注射液对皮肤无刺激性。
肌肉局部刺激试验去感热注射液对家兔股四头肌注射1.0ml，72小时观察刺激反应情况，结果有轻度充血，无水肿、变性、坏死等刺激反应。第14天后观察，均无充血，水肿、变性、坏死等刺激反应。病理组织形态学检查各期各结构正常，去感热注射液对肌肉无刺激性。
结论去感热注射液，不产生溶血与凝聚反应，不引起全身主动过敏反应，对肌肉、皮肤无刺激性，符合注射剂特殊安全性要求。也证明在传统的此类注射液中加入苯甲醇是不必要的。本发明克服了技术偏见，降低了成本，减少了药物的毒副作用，注射安全性良好。
去感热注射液特殊安全性动物试验如下溶血试验实验目的检查去感热注射液体外对家兔红细胞是否产生溶血和凝聚反应，判断其作为注射用的安全性。
实验材料药物去感热注射液，性状为淡黄色的澄明液体，规格2ml由四川康特能药业有限公司提供。室温保存。
氯化钠注射液，规格3000ml27g，成都青山利康药业有限公司。
动物新西兰大白兔，体重2.32Kg，雌性，由四川省实验动物专委会养殖场提供，生产许可证14，饲料全价营养饲料，四川省医科院医学实验动物中心生产供应部提供，合格证号医动字第24105101。试验在成都市药品检验所药理实验动物室，饲养及观察，合格证号医动字第2410311号。
试验仪器 DG-411型电热培养箱，编号163，成都电烘箱厂。
LXJ-II型医用离心机 编号11332上海分析仪器厂。
方法与结果2％红细胞混悬液的制备取家兔心脏血约10ml，置盛有玻珠的锥形瓶，振摇脱纤，使成脱纤血，加生理盐水离心，洗涤，至上清液无色，弃去上清液，取红细胞配成2％红细胞混悬液供试验用。
供试液的制备取去感热注射液用氯化钠注射液按1∶3稀释后，进行试验。
试验分别按表1的配比量、试验程序进行加样操作、观察并记录试验结果。
表1 溶血试验配比量、试验程序及观察结果
(+)溶血 溶液呈透明红色；凝聚 溶液中有红棕色或深棕色絮状沉淀。(-)无溶血与凝聚。
试验结果 表1结果显示，去感热注射各浓度管，在37℃恒温3小时，均未出现溶血与凝聚现象，各管上层液为淡黄色的澄明液体，红细胞沉降于试管底部，经振摇能均匀分散。
结论去感热注射液无溶血与凝聚发生，符合注射剂给药安全性的要求。全身主动过敏试验实验目的 观察豚鼠注射去感热注射液后引起全身主动过敏反应情况，判断其作为注射用的安全性。
实验材料药物 去感热注射液，性状为淡黄色的澄明液体，规格2ml，由四川省康特能药业有限公司提供。室温保存。
氯化钠注射液，规格3000ml27g，成都青山利康药业有限公司。
动物 英国种豚鼠，雄性，体重300～380g，由四川省实验动物专委会养殖场提供，生产许可证号14，饲料全价营养饲料，四川省医科院医学实验动物中心生产供应部提供，合格证医动字第24105101。试验在成都市药品检验所药理实验动物室，饲养及观察，合格证号医动字第2410311号。
试剂 卵白蛋白，批号BP0124，Sigma公司。
实验方法取豚鼠36只，雄性，随机分为6组，每组6只。
供试品液的制备高剂量(去感热注射液原液)和低剂量(用氯化钠注射液稀释7倍)。
卵白蛋白溶液的制备取卵白蛋白用氯化钠注射液配制成0.15mg/ml。试验按表2分组及给药方案进行试验表2 全身主动过敏试验给药方案
各组按其给药方案腹腔注射致敏，隔日一次，共三次。于未次致敏后第14天，取各试验组豚鼠称重后，分别由趾静脉注射相应的药液1ml进行激发，观察30分钟，并按表3过敏反应症状详细记录攻击后各组动物的反应症状，按表4对实验结果进行评价分类。
表3 过敏反应症状
表4 实验结果评价反应分类
试验结果见表5表5 全身主动过敏反应试验结果
由表5可见，去感热注射液组和阴性对照组动物均未出现全身主动过敏反应，体重均正常增加(见表6)。阳性对照组动物均出现过敏反应症状，30分钟内5只豚鼠死亡，死亡率83.3％。
表6 全身主动过敏试验对豚鼠体重的影响
结论去感热注射液未引起豚鼠全身主动过敏反应，符合注射剂安全性的要求。
皮肤刺激试验实验目的 观察去感热注射液对家兔皮肤产生的刺激反应情况，判断其作为注射用的安全性。
实验材料药物 去感热注射液，性状为淡黄色的澄明液体，规格2ml；赋形剂，性状为无色的澄明液体，均由四川康特能药业有限公司提供。室温保存。
氯化钠注射液，规格3000ml27g，成都青山利康药业有限公司。
动物新西兰大白兔，体重2.27～2.49kg，雌雄各半，由四川省实验动物专委会养殖场提供，生产许可证号14，饲料全价营养饲料，四川省医科院医学实验动物中心生产供应部提供，合格证医动字第24105101。试验在成都市药品检验所药理实验动物室，饲养及观察，合格证号医动字第2410311号。
给药方案给药方案(见表7).
表7 给药方案
观察方法、时间及标准间隔1小时给药一次，连续三次，在去除受试物后1、24、48、72小时肉眼观察并记录给药部位有无红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况，记录其发生的时间及消退的时间，并按表8进行评分。
表8 皮肤刺激反应评分标准
方法和结果选用成年健康新西兰大白兔8只，体重2.27～2.49kg，雌雄各半，给药前24小时剪去动物背部脊柱两侧覆毛，脱毛区域约3cm×3cm。脱毛后的动物随机分组，即完整皮肤和皮损皮肤组，每组4只。完整皮肤动物的皮肤不作处理，破损皮肤组动物的皮肤用0号砂纸擦皮肤至出现密集出血点，渗血为度。
各组动物立即给药，均采取每只动物左侧皮肤给予去感热注射液0.5ml，右侧给予赋形剂0.5ml作为对照，将药液或赋形剂涂抹在相应皮肤上，再用消毒纱布及胶布固定，间隔是1小时给药一次，共三次，4小时后，去除受试物，用新沸冷却至37℃温热水轻轻洗去动物皮肤表面残留的药物，并在去除受试物后1、24、48、72小时动物皮肤刺激反应情况。
结果评价按表9标准进行，写出各受试物对完整皮肤和破损皮肤的刺激强度，恢复情况和时间，并与对照赋形剂进行比较。试验肉眼观察评分见表10。
表9 皮肤刺激性强度评价标准
表10 家兔皮肤刺激评分
表10结果显示，去感热注射液和赋形剂对家兔完整皮肤连续给药3次，去除受试物后1、24、48、72小时观察，完整皮肤组药物与赋形剂比较无明显差异。破损皮肤组药物与赋型剂1～24小时均有轻度红斑，48小时后恢复正常。去感热注射液与赋形剂比较无明显差异。
结论去感热注射液对家兔皮肤无刺激性。
肌肉局部刺激试验实验目的 观察家兔股四头肌注入去感热注射液产生的局部刺激反应情况，判断其作为注射用的安全性。
实验材料药物 去感热注射液，性状为淡黄色的澄明液体，规格2ml，由四川康特能药业有限公司提供。室温保存。
氯化钠注射液，规格3000ml27g，成都青山利康药业有限公司。
动物 新西兰大白兔6只，体重2.20～2.34kg，雌雄兼用，由四川省实验动物专委会养殖场提供，生产许可证号14，饲料；全价营养饲料，四川省医科院医学实验动物中心生产供应部提供，合格证医动字第24105101。试验在成都市药品检验所药理实验动物室，饲养及观察，合格证号医动字第2410311号。
实验方法取上述新西兰大白兔6只，采用同体自身对照，分别由一侧股四头肌缓慢注射样品原液1ml，另一侧股四头肌注射氯化钠注射液1ml作为对照。注射72小时后，各组取3只家兔，放血处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部肌肉刺激反应的情况。10％甲醛溶液固定，常规脱水、石腊包埋切片、HE染色，光学显微镜观察，作病理组织形态学检查。剩余动物于给药后的14天以同法操作。
实验结果结果评价按表11标准进行。
表11 刺激反应标准
肉眼观察结果见表12，表12 肌肉局部刺激试验结果
病理组织形态学检查结果显示药物组(给药后72小时及恢复14天)肌四头肌肉纤维结构完整，纤维束形态结构正常，肌细胞胞浆红染，肌横纹、纵纹清晰，未见断裂及波浪样变性；间质未见炎细胞浸润、脂肪浸润、未见纤维增生性改变等。氯化钠注射液对照组与药物组相同，肌四头肌均未见异常，未见坏死等。
结论去感热注射液对家兔肌肉无刺激性。
图1本发明制备工艺流程图。
具体实施例方式本发明的原料配方如下芦竹根 250g青蒿 250g竹叶柴胡 125g石膏 100g聚山梨酯80 5ml注射用水 适量本发明制备方法如下取青蒿、竹叶柴胡用蒸馏法蒸馏，收集蒸馏液930ml，药渣弃之；另取芦竹根、石膏加水煎三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，用乙醇沉淀处理二次，第一次使含醇量为体积百分浓度70％，第二次使含醇量为体积百分浓度80％，静置，滤过，回收并挥尽乙醇，加注射用水适量，加活性炭适量煮沸，抽滤至澄明；将聚山酯80.5ml加入蒸馏液中，混匀，再与上述药液合并，调节pH值为5.0～6.0，加注射用水至1000ml，精滤，灌封，灭菌，即得。
权利要求
1.去感热注射液，其特征在于它是由如下的原料制成芦竹根 250g青蒿250g竹叶柴胡125g石膏100g聚山梨酯80 5ml注射用水适量，将竹叶柴胡、青蒿加10倍量水、蒸馏、收集蒸馏液930ml，将芦竹根、石膏先水提后醇提得浓缩液，将浓缩液，加入注射用水、活性碳适量煮沸，抽滤至澄明得滤液，将聚山梨酯80加入蒸馏液中混匀，再与滤液合并调节pH值，加注射用水至1000ml即成。
全文摘要
本发明为去感热注射液，它是由如下的原料制成芦竹根250g、青蒿250g、竹叶柴胡125g、石膏100g、聚山梨酯80 5ml注射用水适量，将竹叶柴胡、青蒿加10倍量水、蒸馏、收集蒸馏液930ml，将芦竹根、石膏先水提后醇提得浓缩液，将浓缩液，加入注射用水、活性炭适量煮沸，抽滤至澄明得滤液，将聚山梨酯80加入蒸馏液中混匀，再与滤液合并调节pH值，加注射用水至1000ml即成。
文档编号A61P29/00GK1772211SQ200510022008
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月4日 优先权日2005年11月4日
发明者杨大陆 申请人:四川康特能药业有限公司