专利名称：一种用于治疗肝脏疾病的新的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种主要由苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁制成的药物组合物，及其制备方法和用途。
2、背景技术由肝炎病毒引起的病毒性肝炎一直是全球严重的传染病之一，更是我国的常见病和多发病。我国成人中约80％感染过甲型肝炎病毒，50％感染过乙型肝炎病毒，3％感染过丙型肝炎病毒，若加上丁型、戊型等已知和未知的肝炎病毒感染，总体感染率及感染人数十分惊人。如此高的感染率不仅造成每年数以十万计的急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化、肝癌的新发病例，还形成数量巨大的传染源。以乙型肝炎为例，我国现有约1.2亿病毒携带者，3000万例慢性乙型肝炎患者，每年死于肝炎及其并发症的患者达数十万人，直接和间接经济损失超过1000亿元人民币。肝脏疾病已经成为严重危害我国人民健康并需要优先解决的公共卫生与社会问题。
苦参素是从豆科植物苦豆子、苦参中提取的生物碱，主要成份是氧化苦参和极少量的氧化槐果碱。苦参素已收载入国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准第16册363页(国家药典委员会编)，其中规定含氧化苦参碱(C15H24N2O2)不得少于98.0％。苦参素具有良好的抗病毒作用，近年来对氧化苦参碱的基础和临床研究发现，该活性成分有良好的抗乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的作用，其作用机理是诱导细胞内细胞因子如IFN、IL-2等的产生，从而加强HBV和HCV基因产物的降解，其化学结构与嘌呤类似，在细胞或体内可干扰HBV和HCV核酸的合成。另外，苦参素还有改善肝细胞功能、抗肝纤维化、调节免疫、抗炎、抗肿瘤、清除自由基及抗辐射等多种药理作用。临床主要用于慢性乙肝的治疗及肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下及其他原因引起的白细胞减少症。氧化苦参碱的结构式如下 还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的一种三肽，含有巯基(-SH)，广泛分布于机体各器官内，对维持细胞生物功能有重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶[如巯基(-SH)酶等]，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程。还原型谷胱甘肽能参与体内氧化还原过程，在谷胱甘肽转移酶的作用下，还原型谷胱甘肽和过氧化物及自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质及含巯基的酶不被破坏，亦可对抗自由基对重要脏器的损害。本品能抑制脂肪肝形成，也能改善肝中毒性肝炎和感染性肝炎的症状。临床可用于治疗各种肝脏疾病包括病毒性、药物毒性、酒精毒性(包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化；急性酒精性肝炎)及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。还原型谷胱甘肽的结构式如下 硫普罗宁化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸，是一种含游离巯基的甘氨酸衍生物。硫普罗宁已收载入新药转正标准第43册139页(国家药典委员会编)，其中规定按干燥品计算，含C5H9NO3S不得少于98.0％。硫普罗宁临床用于改善各类急慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤的治疗及重金属的解毒；硫普罗宁可降低放化疗的毒副作用，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生；对老年性早期白内障和玻璃体浑浊有显著的治疗作用。硫普罗宁结构式如下 目前，利用苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁的相互作用，配伍组方用于制备治疗肝脏疾病的药物还未见报道。
3、发明内容为了满足临床需要，本发明提供了一种新的用于治疗肝脏疾病的药物组合物，并提供了其制备方法。
本发明药物组合物主要由苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁制成，其重量份数为苦参素4～400份、还原型谷胱甘肽3～300份、硫普罗宁1～100份；优选为苦参素8～200份、还原型谷胱甘肽6～150份、硫普罗宁2～50份；最佳为苦参素40份、还原型谷胱甘肽30份、硫普罗宁10份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明药物组合物具有抗病毒、改善肝细胞功能、抗肝纤维化、调节免疫、抗炎、清除自由基等多种药理活性，可以用于治疗各种肝脏疾病包括病毒性、药物毒性、酒精毒性(包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化、急性酒精性肝炎)及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。
本发明的药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服、鼻吸入或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选的剂型是注射剂或口服制剂。
本发明的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明的药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯-80等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明的组合物具有以下优点(1)本发明提供了一种新的用于治疗肝炎的药物组合物，满足了临床需要。
(2)本发明药物组合物中，苦参素具有良好的抗病毒作用，还原型谷胱甘肽和硫普罗宁可以修复受损的肝细胞膜，促使肝细胞的再生，改善肝炎患者的肝功能，三者配伍，具有良好的抗肝炎的作用。
(3)首次通过药效学实验研究证明本发明的药物组合物对醋氨酚、四氯化碳所致的小鼠急性肝损伤有显著的保护作用，可以显著抑制鸭乙肝病毒的繁殖，可显著对抗四氯化碳所致的大鼠肝纤维化。三药具有协同增效作用，疗效显著，产生了意想不到的效果。
(4)对本发明的药物组合物各配比进行了药效学研究，得出了本发明组合物的最优配比。
(5)本发明药物组合物制剂制备工艺简单，不同批次药品间质量差异小，药品质量均匀稳定。
(6)通过特殊安全性试验和稳定性实验证实，本发明的药物组合物注射剂安全稳定。
以下通过试验例来进一步阐述本发明药物的有益效果。苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁的组合物以下简称KHL组合物。
实验例1 KHL组合物合并用药药效研究供试品苦参素注射液，2ml:0.2g，天津市生物化学制药厂；注射用还原型谷胱甘肽，0.3g，重庆药友制药有限责任公司；硫普罗宁注射液，2ml:0.1g，沈阳光大制药有限公司；KHL组合物注射液(苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁)不同配比，自制，制备方法参照实施例1。
实验动物ICR小鼠，体重18～25g，雌雄各半。
实验方法取小鼠140只，随机分成14组，每组10只，组别见下表。空白对照组和模型组每日尾静脉注射生理盐水20ml/kg鼠重，每日1次，连续10d；给药组尾静脉注射给药，每日1次，剂量见下表，连续10d。空白对照组在最后一次尾静脉注射6h后腹腔注射生理盐水。模型组和给药组在最后一次尾静脉注射6h后腹腔注射醋氨酚300mg/kg鼠重，各组在腹腔注射生理盐水及醋氨酚16h后断头，取血液、肝脏，进行生化指标血清ALT(谷丙转氨酶)和肝组织LPO(过氧化脂质)的测试，结果见表1。
表1 KHL组合物对醋氨酚损伤小鼠肝组织ALT和LPO的影响
与空白对照组比较，◇◇P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与苦参素组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与还原型谷胱甘肽组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与硫普罗宁组比较，☆P＜0.05，☆☆P＜0.01。
结论与空白对照组相比，模型组ALT和LPO的活性显著升高，差异极显著(P＜0.01)，说明造模可靠。与空白对照组相比，苦参素组、还原型谷胱甘肽组、硫普罗宁组和KHL组合物各配比组ALT和LPO的活性明显降低(P＜0.05，P＜0.01)，说明各药均对醋氨酚所致小鼠肝损伤有保护作用。其中KHL组合物各配比组疗效更好(P＜0.01)，均优于单用苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁，说明苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁三药合用，有协同增效作用。KHL组合物各配比组中，以苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁(400mg+300mg+100mg)组疗效最为显著。
实验例2 KHL组合物对四氯化碳(CCl4)致小鼠急性肝损伤的保护作用供试品化学纯CCl4，成都联合化工试剂研究所；苦参素注射液，2ml:0.2g，天津市生物化学制药厂；注射用还原型谷胱甘肽，0.3g，重庆药友制药有限责任公司；硫普罗宁注射液，2ml:0.1g，沈阳光大制药有限公司；KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)，自制，制备方法参照实施例1。
实验动物ICR小鼠，体重22～27g，雌雄各半。
实验方法取小鼠80只，随机分为8组，分别为空白对照组、模型组、苦参素组、还原型谷胱甘肽组、硫普罗宁组、KHL组合物低、中、高剂量组，每组10只。空白对照组和模型组每日尾静脉注射生理盐水20ml/kg鼠重，每日1次，连续7d；给药组尾静脉注射给药，每日1次，剂量见下表，连续7d。空白对照组在最后一次尾静脉注射2h后腹腔注射花生油10ml/kg，其余各组动物均腹腔注射0.12％CCl4花生油溶液10ml/kg。16h后断头处死动物，取血清测试ALT、AST的值。断头取血后，立即剖腹取出肝脏、脾脏，吸去血液，剪去脂肪、系膜，精确称重肝脏、脾脏的重量，计算肝指数和脾指数。结果见表2。
表2 KHL组合物对CCl4所致急性肝损伤小鼠肝、脾指数和血清ALT、AST含量的影响
与空白对照组比较◇P＜0.05，◇◇P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与苦参素组比较，#P＜0.05；与还原型谷胱甘肽组比较，△P＜0.05；与硫普罗宁组比较，☆P＜0.05。
结论CCl4模型组小鼠肝指数、脾指数较正常对照组小鼠数值显著增高(P＜0.05)，CCl4模型组小鼠血清ALT、AST值较正常对照组小鼠数值极显著增高(P＜0.01)，说明小鼠注射CCl4花生油溶液后肝脏损伤，造模成功。与模型组相比，各给药组小鼠肝指数、脾指数、ALT、AST值降低，说明各药对CCl4所致急性肝损伤均有保护作用；其中，KHL组合物中、高剂量组小鼠肝指数、脾指数显著降低(P＜0.05)，肝、脾肿大减轻，KHL组合物各剂量组血清ALT、AST值极显著降低(P＜0.01)，说明本发明组合物对CCl4所致急性肝损伤有明显保护作用。KHL组合物各剂量组疗效均优于单用苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁，说明苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁三药合用，有协同增效作用。其中中、高剂量组疗效更好(P＜0.05)。
实验例3 KHL组合物抗鸭乙肝病毒作用供试品注射用阿昔洛韦，0.25g，石药集团中诺药业(石家庄)有限公司；苦参素注射液，2ml:0.2g，天津市生物化学制药厂；注射用还原型谷胱甘肽，0.3g，重庆药友制药有限责任公司；硫普罗宁注射液，2ml:0.1g，沈阳光大制药有限公司；KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)，自制，制备方法参照实施例1。
实验动物市售1日龄北京鸭；
DHBV(鸭乙型肝炎病毒)阳性血清，复旦大学医学院微生物学教研室。
实验方法动物模型 北京鸭经足静脉注射0.2mlDHBV阳性血清，7d后取血，分离血清，-20℃保存待检。
药物治 疗筛选出感染成功的阳性鸭48只，随机分为8组，每组6只，分别为空白对照组、阳性对照组、苦参素组、还原型谷胱甘肽组、硫普罗宁组、KHL组合物低、中、高剂量组，每组6只。空白对照组每日灌胃生理盐水20ml/kg，每日2次，连续14d；给药组灌胃给药，每日2次，剂量见下表，连续14d。阳性药物作为治疗对照组，以阿昔洛韦(ACV)按100mg/kg灌胃，2次/d，给药2周。分别用于药前(1d)、用药第7天(T7)，用药第14天(T14)和停药后第7天(P7)。自鸭腿胫静脉取血，分离血清，-20℃保存待检。采用DHBV-DNA Dot Blot法，以杂交斑点吸光度值(A)作为标本DHBV-DNA水平值。结果见表3。
表3 KHL组合物对DHBV-DNA的抑制作用
注与空白对照组比较◇P＜0.05，◇◇P＜0.01；与给药前相比@P＜0.05，@@P＜0.01。
结论阳性对照(阿昔洛韦)组在给药后第7天和第14天，与给药前及与空白对照组比较，差异有极显著性(P＜0.01)，但停药后又显著升高，与给药前比较差异无显著性(P＞0.05)。不同剂量KHL组合物均对DHBV有抑制作用，且停药后无反跳，其中中、高剂量组抑制作用更为明显。KHL组合物各给药组疗效均优于单用苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁，说明苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁三药合用，有协同增效作用。
实验例4 KHL组合物抗大鼠肝纤维化作用供试品化学纯CCl4，成都联合化工试剂研究所；苦参素注射液，2ml0.2g，天津市生物化学制药厂；注射用还原型谷胱甘肽，0.3g，重庆药友制药有限责任公司；硫普罗宁注射液，2ml0.1g，沈阳光大制药有限公司；KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)，自制，制备方法参照实施例1。
实验动物Wistar大鼠，体重180～230g，雄性。
实验方法取健康大鼠10只，皮下注射花生油3ml/kg，每日1次，共10周，作为对照组。肝纤维化模型组应用40％CCl4花生油溶液按3ml/kg皮下注射，每周2次，共8周，诱导肝纤维化模型。取肝纤维化模型大鼠70只，随机分为7组，分别为模型组、苦参素组、还原型谷胱甘肽组、硫普罗宁组、KHL组合物注射液低、中、高剂量组，每组10只。除对照组外，其余各组继续以40％CCl4花生油溶液3ml/kg皮下注射，每日1次。苦参素组、还原型谷胱甘肽组、硫普罗宁组、KHL组合物注射液低、中、高剂量组同时腹腔注射给药相应药物，剂量见下表。继续给药2周。10周后宰杀大鼠，无菌操作取血2ml，分离血清，-20℃保存，用放射免疫法检测肝纤维化指标透明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)；用生化法检测谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)，采用全自动生化分析仪进行检测。结果见表4。
表4 KHL组合物对CCl4所致肝纤维化大鼠的血清学指标的影响
与空白对照组比较◇◇◇P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与苦参素组比较，#P＜0.05；与还原型谷胱甘肽组比较，△P＜0.05；与硫普罗宁组比较，☆P＜0.05。
结论与空白对照组比较，模型组大鼠血清ALT、AST、HA、LN含量有极显著性差异(P＜0.001)，说明模型可靠。苦参素、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和KHL组合物治疗后肝纤维化大鼠血清ALT和AST均低于模型组，差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，提示苦参素、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和KHL组合物有降酶和保护肝功能的作用；苦参素、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁和KHL组合物治疗后血清HA和LN水平均显著低于模型组，差异具有显著性(P＜0.05或P＜0.01)，提示苦参素、KHL组合物均可改善肝纤维化血清学指标，具有抗肝纤维化的作用。KHL组合物组疗效优于单用苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁，提示苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁三药合用，有协同增效作用。其中，KHL组合物高剂量组疗效更好(P＜0.05)。
实验例5 KHL组合物注射液特殊安全性试验1、过敏性试验受试药物KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
阴性对照氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
阳性对照药5％卵白蛋白生理盐水溶液(自制)。
受试动物豚鼠，18只，体重280～310g，雌雄各半，随机分为供试药组、阴性对照和阳性对照三组，每大组6只。
给药剂量致敏剂量0.5ml/只；致敏次数隔日腹腔注射1次，连续3次；攻击剂量1ml/只，静脉注射。
试验方法 按上述分组分别给豚鼠隔日腹腔注射上述药液0.5ml，共注射三次。然后将每大组豚鼠再分成两小组，每小组3只。第一小组豚鼠于第一次致敏后14天，第二小组于第一次致敏后21天进行抗原攻击，每只豚鼠均静脉注射上述药液1ml。观察并记录攻击后15min内豚鼠的表现。
试验结果及结论供试药组和阴性对照药组豚鼠均未发现过敏反应，而卵白蛋白组产生过敏反应并死亡。表明，KHL组合物注射液无明显致敏作用。
2、溶血性试验受试药物KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)，自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
受试动物 雄性家兔，1只，体重2.4kg。
试验方法制备2％红细胞生理盐水混悬液备用。取洁净试管7支，编号并排列在试管架上，按下表顺序操作，混匀后置37℃水浴中温育，观察记录0.5、1、2、3、4h的结果。
试验结果及结论供试品0.1～0.5ml各管在0.5、1、2、3、4h均未出现溶血和红细胞凝集现象。表明，KHL组合物注射液无明显溶血性。
3、血管刺激性试验受试药物KHL组合物注射液(10ml含苦参素+还原型谷胱甘肽+硫普罗宁400mg+300mg+100mg)，自制，使用时取2支溶于250ml 0.9％氯化钠注射液中，配成供试液。
对照药 氯化钠注射液，山东华信制药有限公司。
受试动物 家兔，体重2.1～2.3kg，雌雄各半。
给药剂量 家兔静滴给药剂量为20ml/kg。
试验方法 取健康家兔6只，随机分为供试药组和0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只，剂量均为20ml/kg。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别滴注供试药和0.9％氯化钠注射液，滴速为1ml/min(20滴/min)，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位1cm的向心端取兔耳用10％福尔马林固定，做病理学检查。
试验结果及结论 肉眼观察及病理检查表明，给药组与对照组无明显差别，用药部位的血管及周围组织均未见充血、水肿、出血、坏死，病理检查无异常。表明，KHL组合物注射液静脉滴注对血管无刺激性。
实验例6 KHL组合物注射液稳定性实验供试品KHL组合物注射液，剂型水针，规格10ml，来源于实施例1。
考察项目性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果将KHL组合物注射液置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明KHL组合物注射液长期放置基本稳定。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 KHL组合物水针剂的制备处方苦参素400g还原型谷胱甘肽300g硫普罗宁 100g聚山梨酯8050g注射用水 加至10000ml
共制备1000支制备工艺1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将还原型谷胱甘肽加入配液量30％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将硫普罗宁和苦参素加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例2 KHL组合物粉针剂的制备处方苦参素 400g还原型谷胱甘肽 300g硫普罗宁100g聚山梨酯80 20g甘露醇 400g无菌注射用水加至8000ml
共制备 1000支制备工艺1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将还原型谷胱甘肽加入配液量30％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将硫普罗宁和苦参素加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3 KHL组合物氯化钠输液的制备处方苦参素400g还原型谷胱甘肽300g硫普罗宁 100g聚山梨酯8020g氯化钠900g注射用水 加至100000ml
共制备1000瓶制备工艺1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将还原型谷胱甘肽加入配液量30％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将硫普罗宁和苦参素加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。将氯化钠用适量注射用水溶解完全，合并上述溶液，补加注射用水至全量。
3)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
4)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
5)经0.45um的微孔滤膜精滤。
6)检查溶液的澄明度，半成品化验。
7)灌装于100ml的输液瓶中。
8)115℃热压灭菌30分钟。
9)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4 KHL组合物葡萄糖输液的制备处方苦参素400g还原型谷胱甘肽300g硫普罗宁 100g聚山梨酯8020g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml
共制备1000瓶制备工艺1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将还原型谷胱甘肽加入配液量30％的注射用水中加热搅拌溶解完全。将硫普罗宁和苦参素加入少量注射用水，加入处方量的聚山梨酯80加热搅拌溶解。合并上述溶液，补加注射用水至全量。将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5 KHL组合物片剂的制备处方苦参素400g还原型谷胱甘肽300g硫普罗宁 100g淀粉 50.0g微晶纤维素50.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 5.0g羧甲淀粉钠10.0g
共制备2000片制备工艺1)将还原型谷胱甘肽、苦参素和硫普罗宁分别粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将苦参素、硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例6 KHL组合物胶囊剂的制备处方苦参素400g还原型谷胱甘肽300g硫普罗宁 100g淀粉 20.0g微晶纤维素60.0g2％HPMC水溶液 适量硬脂酸镁 5.0g
共制备2000粒制备工艺1)将还原型谷胱甘肽、苦参素和硫普罗宁分别粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将苦参素、硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例7 KHL组合物颗粒剂的制备处方苦参素 400g还原型谷胱甘肽 300g硫普罗宁 100g糖粉 600.0g2％HPMC50％乙醇溶液 适量共制备 1000包制备工艺1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将还原型谷胱甘肽、苦参素和硫普罗宁分别粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将还原型谷胱甘肽、苦参素、硫普罗宁与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
权利要求
1.一种新的药物组合物，其特征在于，该药物组合物主要由苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁制成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的三种原料药的配比为苦参素4～400份、还原型谷胱甘肽3～300份、硫普罗宁1～100份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的三种原料药的配比为苦参素8～200份、还原型谷胱甘肽6～150份、硫普罗宁2～50份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的三种原料药的配比为苦参素40份、还原型谷胱甘肽30份、硫普罗宁10份。
5.如权利要求1-4所述的任一药物组合物，其特征在于其在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用。
6.如权利要求1-4所述的任一药物组合物，其特征在于该药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的任一药物组合物，其特征在于临床上或药学上可接受的剂型为注射剂或口服制剂。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，公开了一种新的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由苦参素、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁制成，三种药的重量配比为苦参素4～400份、还原型谷胱甘肽3～300份、硫普罗宁1～100份。该药物组合物可以制成各种药学上可接受的剂型，优选注射剂和口服制剂。该药物组合物具有抗病毒、改善肝细胞功能、抗肝纤维化、调节免疫、抗炎、清除自由基等多种药理活性，可以用于治疗各种肝脏疾病包括病毒性、药物毒性、酒精毒性(包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化、急性酒精性肝炎)及其他化学物质毒性引起的肝脏损害。
文档编号A61K31/4353GK1985988SQ200510045380
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月19日 优先权日2005年12月19日
发明者黄振华 申请人:黄振华