含有磺脲类抗糖尿病药物和b族维生素的药物组合物的制作方法

专利名称：：含有磺脲类抗糖尿病药物和b族维生素的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种和可药用载体的药物组合物以及该组合物在用于制备治疗糖尿病的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术：
：糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。2004年10月12日卫生部、科技部和国家统计局公布的《中国居民营养与健康现状》的报告中指出我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6％，空腹血糖受损率为1.9％。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000万人空腹血糖受损。城市患病率明显高于农村。与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城市20岁以上糖尿病患病率由4.6％上升到6.4％、中小城市由3.4％上升到3.9％。糖尿病仍是中国一个严重的公共卫生问题。糖尿病可发生于任何年龄，随着病程延长，容易并发全身神经、微血管和大血管病变等组织病理损害，并可导致心、脑、肾、神经及眼等组织器官的慢性、进行性病变。患者从葡萄糖糖耐量正常(NGT)，经过糖耐量减低(IGT)进入糖尿病，往往经过一段相当长的时期(推算为7～11年)的亚临床阶段，而后转为显性临床阶段。由于长时期高血糖而没有临床症状，待临床确诊时已有大约半数病人有不同程度的糖尿病慢性并发症存在。一般认为，IGT患者虽然不发生糖尿病慢性并发症，但是已有大血管病变和高血压发生率增高的现象，而一旦进入糖尿病阶段，大血管、微血管和神经病变发生率随着病程迁延和血糖、血脂控制不能达到理想标准而迅速发展(朱禧星.现代糖尿病学.上海复旦大学出版社.2000年5月.第299-371页)。糖尿病的危害主要来自糖尿病的并发症。对中国30个省、市、自治区住院患者糖尿病慢性并发症十年回顾分析(1991年1月1日至2000年12月31日)，发现糖尿病并发症患病率分别为高血压31.9％、脑血管并发症12.2％、心血管并发症15.9％、下肢血管并发症5.0％、眼部并发症34.3％、肾脏并发症33.6％、神经病变60.3％，总患病率为73.2％(中华医学会糖尿病分会慢性并发症调查组.1991-2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报，2002，24(5)447-451)。糖尿病是一种非感染性慢性病，需要终身防治。由于目前人类对糖尿病的病因和发病机制未充分了解，尚缺乏针对病因的有效治疗手段。目前强调早期治疗、长期治疗和综合治疗的原则。治疗的目标是使血糖达到或接近正常水平，纠正代谢紊乱，消除糖尿病症状，防止或延缓并发症，维持健康、劳动和学习能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率。具体措施以控制饮食治疗和适当的体育锻炼为基础，根据不同病情予以药物(口服抗糖尿病药、胰岛素)治疗。2型糖尿病患者发病1年后，90％以上的糖尿病患者需要使用口服抗糖尿病药物。糖尿病并发症重在预防，即寻找既能降血糖又能预防糖尿病并发症的药物是目前最理想的选择。总的来说，糖尿病的治疗原则应该包括以下五条①糖尿病的教育与心理治疗。其主要目的是让糖尿病患者真正懂得糖尿病，知道如何对待和处理糖尿病；②糖尿病饮食治疗。使糖尿病病人做到合理用餐，为糖尿病的其它治疗手段奠定基础；③运动治疗。让病人长期坚持适量的体育锻炼，保持血糖水平的正常和身体的健美；④糖尿病的药物治疗。在单纯饮食及运动治疗都不能使血糖维持基本正常水平时，适当选用口服降糖药或胰岛素，并根据临床需要，服用降压、调脂、抗凝及其它药物，使病人维持全面正常的状态；⑤糖尿病的病情监测，使病人定期得到血、尿各项指标，心电图以及眼底检查，以期仔细了解病情，指导治疗。只要认真掌握好这五条原则，就能使糖尿病得到良好的控制。同型半胱氨酸是一种含硫基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，它的生理作用是维持体内含硫氨基酸的平衡。它主要影响内皮细胞和平滑肌细胞功能，影响血管壁的结构和凝血与纤溶系统。它可以经甲基转化作用转变成蛋氨酸，此过程需要叶酸和维生素B12及亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)；它还可以经转硫作用转变成胱硫脒，此过程需要维生素B6及胱硫脒β合成酶(CBS)，这两个途径均需要S-腺苷甲硫氨酸。因此，叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏和/或同型半胱氨酸代谢过程中一些酶，例如MTHFR、CBS，的缺陷，可导致血中同型半胱氨酸水平的升高。近年来的研究显示，血浆同型半胱氨酸水平的升高与血管疾病相关，而糖尿病并发症的发生中的血管病变机制尚未完全阐明。多数研究(StablerSP，EstacioR，JeffersBW，etal.Totalhomocysteineisassociatedwithnephropathyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Metabolism.1999，48(9)1096-1101；HoogeveenEK，KostensePJ，JagerA，etal.SerumhomocysteinelevelandproteinintakearerelatedtoriskofmicroalbuminuriatheHoomStudy.KidneyInt.1998，54(1)203-209；HofmannMA，KohlB，ZumbachMS，etal.Hyperhomocyst(e)inemiaandendothelialdysfunctioninIDDM.DiabetesCare.1997，20(12)1880-1886.)结果表明，高同型半胱氨酸血症与白蛋白排泄率及糖尿病肾病有关，认为同型半胱氨酸是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入和肾功能之外的影响尿蛋白排泄率的因素。同型半胱氨酸血症与糖尿病视网膜病变之间关系的报道，尚无主流意见。研究(OkadaE，OidaK，TadaH，etal.HyperhomocysteinemiaisariskfactorforcoronaryarteriosclerosisinJapanesepatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.1999，22(3)484-490；SmuldersYM，RakicM，SlaatsEH，etal.Fastingandpost-methioninehomocysteinelevelsinNIDDM.Determinantsandcorrelationswithretinopathy，albuminuria，andcardiovasculardisease.DiabetesCare.1999，22(1)125-132.)表明，同型半胱氨酸与糖尿病大血管病变明显相关。研究(StablerSP，EstacioR，JeffersBW，etal.Totalhomocysteineisassociatedwithnephropathyinnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Metabolism.1999，48(9)1096-1101.)认为同型半胱氨酸与糖尿病神经病变有关。基于现有研究结果，进一步研究同型半胱氨酸血症影响血管病变的机理，对预防或延缓糖尿病并发症的出现可能会产生积极作用。磺脲类抗糖尿病药物是一种促胰岛素分泌剂，在临床应用已有50余年，目前全球大约有2000万2型糖尿病患者应用磺脲类抗糖尿病药。对于大多数新诊断的2型糖尿病患者，磺脲类抗糖尿病药物可以使空腹血糖下降50～80mg/dl，使糖化血红蛋白(HbAlc)下降1.0％～2.5％。因为2型糖尿病患者的β细胞功能随时间而衰减，磺脲类抗糖尿病药物对临床上新诊断的糖尿病患者血糖降低十分有效。各种磺脲类抗糖尿病药物主要是通过关闭β细胞膜上三磷酸腺苷敏感性钾离子(KATP)通道来增加内源性胰岛素分泌。磺脲类抗糖尿病药物与KATP通道的磺脲受体1(SUR1)结合关闭K+通道，使细胞膜上的部分区域去极化引起电压依赖性L-型Ca2+通道开放，Ca2+进入细胞内，胞浆中Ca2+浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。磺脲类抗糖尿病药物正作为非超重或非肥胖2型糖尿病患者治疗的一线用药。临床上广泛应用的磺脲类抗糖尿病药物包括格列本脲(Glibenclamide)、格列波脲(Glibornuride)、格列环脲(Glycyclamide)、格列己脲(Glyhexamide)、格列沙脲(Glisamuride)、格列生脲(Glisentide)、格列索脲(Glisolamide)、格列辛脲(Glyoctamide)、格列齐特(Gliclazide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列喹酮(Gliquidone)和格列美脲(Glimepiride)。B族维生素是一种水溶性维生素，可由尿排出体外，因而在体内很少蓄积，也不会因此而发生中毒。又因为水溶性维生素在体内的储存很少，所以必须经常从体外摄取，才能满足机体营养和代谢需要。B族维生素包括维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、叶酸、泛酸和生物素等。维生素B2被吸收后，在小肠粘膜的黄素激酶的作用下可转变成黄素单核苷酸(flavinmononucleotide，FMN)，在体细胞内还可进一步在焦磷酸化酶的催化下生成黄素腺嘌呤二核苷酸(flavinadeninedinucleotide，FAD)，FMN和FAD为维生素B2的活性型。FMN和FAD是体内氧化还原酶的辅基，主要起递氢作用。人类维生素B2缺乏时，可引起口角炎、唇炎、阴囊炎、眼睑炎和羞明等症。维生素PP包括尼克酰胺和尼克酸。在体内尼克酸可经几步连续的酶促反应与核糖、磷酸、腺嘌呤组成脱氢酶的辅酶，主要包括尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，它们也是维生素PP在体内的活性型。NAD+和NADP+在体内是多种不需氧脱氢酶的辅酶，分子中的尼克酰胺部分具有可逆的加氢和脱氢的特性。人类维生素PP缺乏症称为癞皮病，主要表现是皮炎、腹泻及痴呆。维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在。磷酸吡哆醇和磷酸吡哆胺可相互转变，均为活性型。磷酸吡哆醇是氨基酸代谢中的转氨酶和脱羧酶的辅酶，能促进谷氨酸脱羧，增进γ-氨基丁酸的生成。γ-氨基丁酸是一种抑制性神经递质。临床上常用维生素B6对小儿惊厥及妊娠呕吐进行治疗。磷酸吡哆醛是δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)合酶的辅酶，而ALA合酶是血红素合成的限速酶。所以，维生素B6缺乏时有可能造成低色素小细胞性贫血和血清铁增高。磷酸吡哆醛作为糖原磷酸化酶的重要组成部分，参与糖原分解为1-磷酸葡萄糖的过程。维生素B12又称钴胺素，在体内因结合的基团不同，可有多种存在形式，如氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5’-脱氧腺苷钴胺素，后两者是维生素B12的活性型，也是血液中存在的主要形式。体内的同型半胱氨酸甲基化可生成蛋氨酸，催化这一反应的蛋氨酸合成酶(又称甲基转移酶)的辅基是维生素B12，它参与甲基的转移。维生素B12缺乏时，亚甲基四氢叶酸上的甲基不能转移，其结果不利于蛋氨酸的生成，同时也影响四氢叶酸的再生，使组织中游离四氢叶酸含量减少，不能重新有效利用四氢叶酸来转运其它的一碳单位，影响嘌呤、嘧啶的合成，最终导致核酸合成障碍，影响细胞分裂，最终导致巨幼红细胞性贫血。组织和血液中的同型半胱氨酸含量的进一步增加可造成同型半胱氨酸尿症。5’-脱氧腺苷钴胺素是L-甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，催化琥珀酰4-磷酸泛酰巯基乙酰辅酶A的生成。当维生素B12缺乏时，L-甲基丙二酰辅酶A大量堆积，又因L-甲基丙二酰辅酶A的结构与脂肪酸合成的中间产物丙二酰辅酶A相似，所以影响脂肪酸的正常合成。维生素B12缺乏所致的神经疾患也是由于脂肪酸的合成异常而影响了髓鞘脂变性退化，造成进行性脱髓鞘。叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，化学名称为“蝶酰谷氨酸”。叶酸对人体有重要的营养作用。人类(或其它动物)如缺乏叶酸可引起巨幼红细胞性贫血和白细胞减少症。此外，叶酸对孕妇尤其重要，如在怀孕3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿、无脑儿的发生率。孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产及婴儿腭裂(兔唇)等先天性畸形。近几年来，陆续发现了叶酸的一些新用途，其中包括①叶酸可影响癌细胞的基因表达，引发癌细胞凋亡，是一种天然抗癌维生素；②促进婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育；③显著缓解精神分裂症病人症状，因而是该类疾病的辅助治疗剂；④治疗慢性萎缩性胃炎，抑制支气管粘膜鳞状上皮化，以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。泛酸又称遍多酸。泛酸在肠内被吸收进入人体后，经磷酸化并获得巯基乙胺而生成4-磷酸泛酰巯基乙胺。4-磷酸泛酰巯基乙胺是辅酶A(CoA)及酰基载体蛋白(acylcarrierprotein，ACP)的组成部分，所以CoA和ACP为泛酸在体内的活性型。在体内CoA和ACP构成酰基转移酶的辅酶，广泛参与糖、脂类和蛋白质代谢，以及肝脏的生物转化作用。事实上，由于B族维生素、高同型半胱氨酸血症和糖尿病并发症之间紧密的关联性，医学研究人员已经想到在治疗糖尿病的同时，需要与B族维生素的联合应用，特别适用于治疗伴有高同型半胱氨酸血症的糖尿病患者。例如，吴锦丹等(吴锦丹，马建华，陶晓军.高同型半胱氨酸血症与2型糖尿病肾脏病变的关系.放射免疫学杂志.2003，16(2)124-126)建议，对2型糖尿病患者用维生素B12和叶酸进行干预性治疗，以阐明高同型半胱氨酸血症对血管病变发病的影响。李兴等(李兴，朱亦堃，史书红.甲钴胺对2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血症的影响.山西临床医药杂志.2001，10(12)883-884)将甲钴胺用于对2型糖尿病合并高同型半胱氨酸血症的患者进行干预治疗，结果显示高同型半胱氨酸血症是2型糖尿病合并血管并发症的重要危险因素，甲钴胺可显著降低2型糖尿病高同型半胱氨酸血症患者的血清同型半胱氨酸水平。Fisman(FismanEZ，TenenbaumA，MotroM，etal.Oralantidiabetictherapyinpatientswithheartdisease.Acardiologicstandpoint.Herz.2004.29(3)290-298.)等研究认为，长期服用双胍类抗糖尿病药物会引起腹泻等胃肠道疾病，原因是双胍类抗糖尿病药物的长期应用影响了B族维生素，尤其是叶酸在肠道内的吸收；B族维生素和叶酸的缺乏导致血中同型半胱氨酸升高，由此产生的对血小板、凝血因子和内皮细胞的不良作用，加速了心血管疾病的恶化。Aarsand(AarsandAK，CarlsenSM.FolateadministrationreducescirculatinghomocysteinelevelsinNIDDMpatientsonlong-termmetformintreatment.JInternMed.1998，244(2)169-174.)等认为，长期接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，服用叶酸可以降低血中同型半胱氨酸水平。由于双胍类等药物导致血浆同型半胱氨酸水平升高，专利WO0156609公开了双胍等药物至少与维生素B12、叶酸、维生素B6、甜菜碱或N-乙酰半胱氨酸中的一种组成组合物，以降低上述药物应用过程中，引起血浆同型半胱氨酸水平升高的不良反应。现有的少量研究集中在双胍类药物(尤其是二甲双胍)与同型半胱氨酸的关系上，并由此推导出二甲双胍与B族维生素(尤其是叶酸)的联合应用而致的降血糖或在改善同型半胱氨酸水平基础上的降血糖的有益效果，但是，目前市场上尚无一种有效药物，该药物既能有效治疗糖尿病患者的血糖异常状态，又具有良好的预防糖尿病并发症的有益效果。
发明内容本发明的目的是针对迄今尚无一种以预防糖尿病并发症为治疗目标的有效的抗糖尿病药物的现状，提供一种药物组合物，该药物组合物含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种和可药用载体，以及该组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。本发明提供的药物组合物制成的药物，在治疗血糖的有效效果的基础上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。本发明提供的药物组合物中的磺脲类抗糖尿病药物是口服抗糖尿病药物的一种，临床上用于治疗糖尿病。在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚没有发现磺脲类抗糖尿病药物和B族维生素联合用于糖尿病的治疗。事实上，在实验中，我们惊讶地发现，本发明提供的含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物和药用剂量的B族维生素的组合物制成的药物，除对糖尿病有良好的治疗效果外，还能明显预防糖尿病并发症，从而降低糖尿病并发症的发生率。我们正在进行的药物组合物分子生物学作用机制的部分研究结果提示磺脲类抗糖尿病药物合并B族维生素的联合应用，除该组合物产生更加稳定的降低血糖效果外，还能通过如下作用预防糖尿病并发症的发生①保护血管内皮细胞，免于糖基化终末产物和低密度脂蛋白氧化修饰引起的内皮损伤；②激活抗凝系统，增加血管扩张因子及血小板修饰因子的释放，减少血栓形成，增强内皮细胞和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的连接，进一步促进纤维蛋白溶解系统的功能；③保护内皮细胞功能，使内皮源性一氧化氮(NO)产生增多、生物活性增强，并使内皮细胞对其它血管活性物质(如前列环素)的分泌增加，进而影响血管的扩张作用。为实现本发明的一个目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种及可药用载体。磺脲类抗糖尿病药物选自格列本脲、格列波脲、格列环脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齐特、格列吡嗪、和格列喹酮，优选格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列喹酮或格列吡嗪。B族维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、生物素、叶酸和泛酸，优选维生素B6、维生素B12和叶酸，更加优选叶酸。应当理解，本发明中的维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B6的剂量优选2mg-50mg，本发明中的维生素B6的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；本发明中的维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg，本发明中的维生素B12的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质，本发明中叶酸的剂量优选0.1mg-5mg，本发明中的叶酸的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，叶酸的剂量优选0.2mg-5mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。术语“药用剂量”是指为达到有效控制或治疗疾病目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来自于磺脲类抗糖尿病药物中的一种，另一个活性成分来自一种或几种B族维生素，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有磺脲类抗糖尿病药物和B族维生素的药物组合物制成片剂或胶囊。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如EudragitL和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种物质的组合物。本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。在本发明中优选所述的磺脲类抗糖尿病药物中的一种和所述的B族维生素中的一种组成的复方片剂。本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种和可药用载体的药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。本发明提供的药物组合物因显著地预防糖尿病并发症，而成为更加适宜的抗糖尿病药物。其中，磺脲类抗糖尿病药物选自格列本脲、格列波脲、格列环脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齐特、格列吡嗪、和格列喹酮，优选格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列喹酮或格列吡嗪；B族维生素选自维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、生物素、叶酸和泛酸，优选维生素B6、维生素B12和叶酸，更加优选叶酸。应当理解，本发明中的维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B6的剂量优选2mg-50mg，本发明中的维生素B6的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；本发明中的维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及上述物质的衍生物和可在体内代谢和/或生成该类化合物的物质，本发明中维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg，本发明中的维生素B12的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果；叶酸包括叶酸、甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质，本发明中叶酸的剂量优选0.1mg-5mg，本发明中的叶酸的剂量可与上述物质进行替换以产生等价效果。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为叶酸。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，叶酸的剂量优选0.1mg-5mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为维生素B6。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，维生素B6的剂量优选2mg-50mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列本脲，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列本脲的剂量优选1mg-10mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列美脲，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列美脲的剂量优选1mg-6mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列吡嗪，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列吡嗪的剂量优选1mg-15mg，维生素B12剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列齐特的剂量优选20mg-160mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明提供的药物组合物用途中，磺脲类抗糖尿病药物为格列喹酮，B族维生素为维生素B12。在该组合物中，格列喹酮的剂量优选15mg-60mg，维生素B12的剂量优选0.001mg-2mg。本发明的优点是本发明提供了含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种和可药用载体的药物组合物。磺脲类抗糖尿病药物和B族维生素的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，而是导致2型糖尿病患者的高血糖的显著改善、减少糖尿病并发症的发生。也就是说，磺脲类抗糖尿病药物和B族维生素联合给药取得了协同效果。本发明提供的药物组合物在抗糖尿病的有效治疗效果上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本
发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。具体实施例方式以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。实施例1制备复方格列本脲叶酸片(1000片量)配方格列本脲5g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取0.8g叶酸、5g格列本脲按照等量递增法混合均匀，加入50g微晶纤维素和10g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含格列本脲5mg、叶酸0.8mg，其质量比为5∶0.8。实施例2制备复方格列齐特维生素B6片(1000片量)配方格列齐特50g维生素B610g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列齐特50mg、维生素B610mg，其质量比为5∶1。实施例3制备复方格列齐特维生素B12片(1000片量)配方格列齐特50g维生素B122g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列齐特50mg、维生素B122mg，其质量比为25∶1。实施例4制备复方格列齐特叶酸片(1000片量)配方格列齐特50g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列齐特50mg、叶酸0.8mg，其质量比为50∶0.8。实施例5制备复方格列美脲叶酸片(1000片量)配方格列美脲2.5g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列本脲2.5mg、叶酸0.8mg，其质量比为2.5∶0.8。实施例6制备复方格列吡嗪叶酸片(1000片量)配方格列吡嗪5g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列吡嗪5mg、叶酸0.8mg，其质量比为5∶0.8。实施例7制备复方格列喹酮叶酸片(1000片量)配方格列喹酮30g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列喹酮30mg、叶酸0.8mg，其质量比为30∶0.8。实施例8制备复方格列齐特叶酸维生素B12片(1000片量)配方格列齐特50g叶酸0.8g维生素B121g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠20g低取代羟丙基纤维素20g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含格列齐特50mg、叶酸0.8mg和维生素B121g，其质量比为50∶0.8∶1。实施例9制备复方格列齐特叶酸胶囊(1000粒量)配方格列齐特50g叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠10g低取代羟丙基纤维素10g聚维酮95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取叶酸0.8g、格列齐特50g按照等量递增法混合均匀，加入50g维晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和10g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每片含格列齐特50mg、叶酸0.8mg，其质量比为50∶0.8。实施例10制备复方格列齐特叶酸双层片配方格列齐特层格列齐特50g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠10g低取代羟丙基纤维素10g5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％格列齐特层颗粒的制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取格列齐特50g，加入50g维晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和10g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到格列齐特层颗粒A；叶酸层叶酸0.8g微晶纤维素50g羧甲基淀粉钠10g低取代羟丙基纤维素10g聚维酮K29/30-95％乙醇溶液适量硬脂酸镁1％叶酸层颗粒的制备方法取叶酸0.8g，加入50g维晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和10g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K29/30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到叶酸层颗粒B；双层片的制备方法将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含格列齐特50mg、叶酸0.8mg，其质量比为50∶0.8。实施例11格列本脲维生素B6组合物对糖尿病大鼠高血糖的作用链脲佐菌素溶液称取600mg链脲佐菌素临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。取健康大鼠，随机选取10只大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静脉快速注射链脲佐菌素溶液(30mg/kg)，正常饮食，2周后眶后采血测定空腹血糖值，筛选血糖值超过16.7mmol/L的大鼠制成高血糖大鼠用于后续的实验。将高血糖大鼠随机分为模型组、格列本脲组、叶酸组、格列本脲+叶酸组，见表1，每日分别灌胃给予等量格列本脲溶剂、格列本脲0.5mg/kg、维生素B62.5mg/kg、格列本脲0.5mg/kg+维生素B62.5mg/kg，另以正常大鼠作空白对照，给予生理盐水，灌胃容量为1ml/100g，每日一次。正常饮食，连续给药6周后，眼眶采血测血糖。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)(X±S)表示，统计学检验方法采用t检验。表1格列本脲维生素B6组合物对糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注与模型组比较，***P＜0.001；与模型组比较，###P＜0.001模型组大鼠血糖与空白对照组大鼠血糖具有显著性统计学差异，表明模型组大鼠血糖呈现高血糖状态。给与高血糖大鼠药物治疗后，格列本脲、格列本脲维生素B6组合物对糖尿病大鼠具有显著的血糖降低作用，维生素B6对高血糖大鼠没有显著的血糖降低作用。格列本脲维生素B6组合物对高血糖大鼠的血糖降低的作用虽然与格列本脲组无显著差异，但是格列本脲维生素B6组合物对高血糖大鼠的降低血糖作用优于格列本脲，并且作用稳定，表明格列本脲维生素B6组合物是一种更适用于应用的抗糖尿病药物。实施例12格列美脲维生素B12组合物对糖尿病大鼠高血糖的作用实验方法及统计方法同实施例11，用药及药物剂量见表2。表2格列美脲维生素B12组合物对糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注与模型组比较，***P＜0.001；与模型组比较，###P＜0.001模型组大鼠血糖与空白对照组大鼠血糖具有显著性统计学差异，表明模型组大鼠血糖呈现高血糖状态。给与高血糖大鼠药物治疗后，格列美脲、格列美脲维生素B12组合物对糖尿病大鼠具有显著的血糖降低作用，维生素B12对高血糖大鼠没有显著的血糖降低作用。格列美脲维生素B12组合物对高血糖大鼠的血糖降低的作用虽然与格列美脲组无显著差异，但是格列美脲维生素B12组合物对高血糖大鼠的降低血糖作用优于格列美脲，并且作用稳定，表明格列美脲维生素B12组合物是一种更适用于应用的抗糖尿病药物。实施例13格列齐特叶酸组合物对糖尿病大鼠高血糖的作用实验方法及统计方法同实施例11，用药及药物剂量见表3。表3格列美脲叶酸组合物对糖尿病大鼠的作用(X±S，n＝10)注与模型组比较，***P＜0.001；与模型组比较，###P＜0.001模型组大鼠血糖与空白对照组大鼠血糖具有显著性统计学差异，表明模型组大鼠血糖呈现高血糖状态。给与高血糖大鼠药物治疗后，格列齐特、格列齐特叶酸组合物对糖尿病大鼠具有显著的血糖降低作用，叶酸对高血糖大鼠没有显著的血糖降低作用。格列齐特叶酸组合物对高血糖大鼠的血糖降低的作用虽然与格列齐特组无显著差异，但是格列齐特叶酸组合物对高血糖大鼠的降低血糖作用优于格列齐特，并且作用稳定，表明格列齐特叶酸组合物是一种更适用于应用的抗糖尿病药物。实施例14格列本脲维生素B6组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用大鼠适应性饲养7天，测空腹血糖均低于7mmol/L，随机分为正常对照组和实验组。用链脲佐菌素(STZ，美国Sigma公司产品，0.1mmol/L柠檬酸缓冲液配成1％浓度，经微孔滤膜过滤灭菌，按60mg/kg左下腹腔注射)诱发实验组大鼠糖尿病，72小时后取尾血测血糖，凡血糖≥16.7mmol/L的大鼠进入糖尿病大鼠组。糖尿病大鼠随机分为四组糖尿病对照组、格列本脲治疗组(0.5mg/kg)、维生素B6治疗组(2.5mg/kg)、格列本脲维生素B6治疗组(0.5mg/kg+2.5mg/kg)，每天灌胃给药。血糖升高后第12周，末次给药后24小时取尿样以尿分析仪检测尿微量白蛋白和尿红细胞，计算尿中出现白蛋白及红细胞的动物数。每组10只大鼠测得的上述结果以x2检验比较组间出现蛋白尿及血尿动物数差异。表4格列本脲维生素B6组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用(n＝10)尿微量白蛋白和尿红细胞是糖尿病肾病的典型表征，所以当糖尿病大鼠尿中出现微量白蛋白和红细胞时，可以认为该糖尿病大鼠患有糖尿病肾病。由于血糖升高后第12周模型组糖尿病大鼠全部出现蛋白尿和血尿，格列本脲组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为9只和8只，维生素B6组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为10只和10只，而格列本脲维生素B6组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目显著少于模型组、格列本脲组或维生素B6组，表明格列本脲维生素B6药物组合物具有预防糖尿病肾病发病的显著作用。实施例15格列齐特叶酸组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用实验方法及统计方法同实施例14，用药及药物剂量见表5。表5格列齐特叶酸组合物对糖尿病肾病大鼠的预防作用(n＝10)由于血糖升高后第12周模型组糖尿病大鼠全部出现蛋白尿和血尿，格列齐特组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为7只和7只，叶酸组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目分别为9只和8只，而格列齐特叶酸组糖尿病大鼠出现蛋白尿和血尿的大鼠数目显著少于模型组、格列齐特组或叶酸组，表明格列齐特叶酸药物组合物具有预防糖尿病肾病发病的显著作用。实施例16格列本脲维生素B6组合物对糖尿病视网膜的保护作用大鼠适应性饲养7天，测空腹血糖均低于7mmol/L，随机分为正常对照组10只，实验组50只。用链脲佐菌素(STZ，美国Sigma公司产品，0.1mmol/L柠檬酸缓冲液配成1％浓度，经微孔滤膜过滤灭菌，按60mg/kg左下腹腔注射)诱发糖尿病，72小时后取尾血测血糖，凡血糖≥16.7mmol/L的大鼠进入糖尿病大鼠组。糖尿病大鼠随机分为四组糖尿病对照组、格列本脲治疗组(0.5mg/kg)、维生素B6治疗组(5mg/kg)、格列本脲维生素B6治疗组(0.5mg/kg+5mg/kg)，每天灌胃给药。血糖升高后第12周，取尾血测血糖和糖基化血红蛋白(HbAlc)。每组取10只大鼠，取双侧眼球，置于冰生理盐水中，取出视网膜组织，精密天平称重，冰浴下制成10％组织匀浆，3000r/min离心10分钟，取上清液进行一氧化氮合酶(NOS)和醛糖还原酶(AR)活性测定(NOS试剂盒购自南京建成生物工程研究所，测定法和步骤按照说明书进行。NOS用每毫克组织蛋白每分钟生成1mmolNO为一个酶活力单位表示；AR活性的测定用紫外测定法)，蛋白测定用考马斯亮兰比色法。AR单位酶活性为每mg匀浆蛋白每分钟消耗1umolNADPH。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)(X±S)表示，统计学检验方法采用t检验。表6格列本脲维生素B6组合物对糖尿病视网膜的保护作用(X±S，n＝10)注对照组与模型组比较，***P＜0.001；用药组与模型组比较，##P＜0.01，###P＜0.001；格列本脲维生素B6组与格列本脲组或维生素B6组比较，ΔΔP＜0.01糖尿病视网膜病变的发病机制中，AR活性增强，NOS表达增强。在本实验中，糖尿病大鼠血糖升高后第12周，模型组NOS和AR值均显著高于空白对照组，表明该糖尿病大鼠已经患有视网膜病变。格列本脲组糖尿病大鼠与维生素B6组糖尿病大鼠的NOS和AR值与模型组糖尿病大鼠没有显著的差异，而格列本脲维生素B6组糖尿病大鼠的NOS和AR值无论是与模型组相比，还是与格列本脲组或维生素B6组大鼠相比，都有显著的统计学差异，表明格列本脲维生素B6组合物具有明显的预防糖尿病视网膜病变的作用。实施例17格列齐特叶酸组合物对糖尿病视网膜的保护作用实验方法及统计方法同实施例16，用药及药物剂量见表7。表7格列齐特叶酸组合物对糖尿病视网膜的保护作用(X±S，n＝10)注对照组与模型组比较，***P＜0.001；用药组与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；格列齐特叶酸组与格列齐特组或叶酸组比较，ΔP＜0.05。在本实验中，糖尿病大鼠血糖升高后第12周，模型组NOS和AR值均显著高于空白对照组，表明该糖尿病大鼠已经患有视网膜病变。格列齐特组糖尿病大鼠与叶酸组糖尿病大鼠的NOS和AR值与模型组糖尿病大鼠没有显著的差异，而格列齐特叶酸组糖尿病大鼠的AR值无论是与模型组相比，还是与格列齐特组或叶酸组大鼠相比，都有显著的统计学差异，虽然格列齐特叶酸组糖尿病大鼠的NOS值不能与格列齐特组或叶酸组大鼠比较出显著的统计学差异，但该组NOS值与模型组相比具有显著性差异，且明显低于格列齐特组或叶酸组大鼠NOS值，表明格列齐特叶酸组合物具有明显的预防糖尿病视网膜病变的作用。权利要求1.一种药物组合物，含有1)药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种，2)药用剂量的B族维生素的一种或几种，及3)可药用载体；其中磺脲类抗糖尿病药物选自格列本脲、格列波脲、格列环脲、格列己脲、格列美脲、格列平脲、格列沙脲、格列生脲、格列索脲、格列辛脲、格列齐特、格列吡嗪、和格列喹酮，B族维生素选自维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、叶酸和泛酸。2.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于所述的磺脲类抗糖尿病药物是格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮或格列美脲。3.根据权利要求1中所述的组合物，其特征在于所述的B族维生素选自叶酸、维生素B6和维生素B12中的一种或几种，优选叶酸。4.根据权利要求3中所述的组合物，其特征在于所述的叶酸的剂量为0.1mg-5mg；所述的维生素B6的剂量为2mg-50mg；所述的维生素B12的剂量为0.001mg-2mg。5.根据权利要求3或4中所述的组合物，其特征在于所述的磺脲类抗糖尿病药物是格列本脲、格列喹酮、格列吡嗪、格列齐特或格列美脲。6.根据权利要求5中所述的组合物，其特征在于所述的格列本脲的剂量为1mg-10mg；格列喹酮的剂量为15mg-60mg；格列吡嗪的剂量为1mg-15mg；格列齐特的剂量为20mg-160mg；格列美脲的剂量为1mg-6mg。7.权利要求1至6任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。8.权利要求1至6中任何一项所述的组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。9.根据权利要求8中所述的用途，其特征在于所述的磺脲类抗糖尿病药物为格列齐特，所述的B族维生素是叶酸。10.根据权利要求9中所述的组合物，其特征在于所述的格列齐特的剂量是20mg-160mg，所述的叶酸的剂量是0.1mg-5mg。全文摘要本发明涉及含有药用剂量的磺脲类抗糖尿病药物、其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的B族维生素中的一种或几种和可药用载体的药物组合物，属于药学领域。本发明还涉及该组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。本发明提供的药物组合物制成的药物，在治疗血糖的有效效果的基础上，具有明显的预防糖尿病并发症的有益效果，因此是更适宜的抗糖尿病药物。文档编号A61K31/7135GK1895674SQ20051008283公开日2007年1月17日申请日期2005年7月11日优先权日2005年7月11日发明者于多,陈明侠,李华,戴成祥,王燕,王文艳,邢厚恂,陈光亮,徐希平申请人:北京华安佛医药研究中心有限公司