专利名称：新型缓释脑力隆固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有缓释功能的固体制剂，具体而言，本发明涉及一种具有缓释功能的脑力隆制剂。
背景技术：
缓释技术是今年来固体制剂研究的热点。具有减少服药次数，定点平稳释放，减少临床使用毒副作用等功效，受到越来越多学者的关注。很多化学药(包括片剂、胶囊剂、注射剂等)都开始发展缓释制剂。中药产品也出现向此方向发展的趋势。但是，值得一提的是，不是所有的固体制剂都能转化成相应的缓释剂型。考虑到有些药物自身的属性，比如半衰期较长的，药物在体内的存在时间本身就很长，根本没有必要制成缓释制剂；而半衰期较短的，药物在体内的存在时间很短，即药物很快就释放完全了(有的几秒钟就释放完全)，无法制成缓释制剂。在体内被吸收前有代谢的药物制成缓释制剂后，其生物利用度会降低，影响缓释效果。综上所述，一种药物是否能制备成缓释制剂，跟它本身的属性和组方有很大的关系。缓释制剂能够延缓药物释放，须长期用药的药物比如降压药、降血脂药、降血糖药、抗哮喘药等做成缓释才具一定价值。
缓释制剂在制作过程中对工艺要求很高。因为缓释药物服用一次的剂量是普通制剂的一倍或几倍，如果在制作过程中，缓释技术处理不好，则很有可能发生突释现象，造成副作用甚至产生毒性。比如缓释包衣片，若包衣不均匀，部分衣膜太薄，则病人服用后，衣膜薄的部分被胃肠液溶解，药物大量释放，基本无法起到缓释效果，此时，病人吸收了几倍药量，毒副作用较服用普通药物变大。所以，在研制缓释制剂时，缓释作用一定要研究到位。但在这一方面增加的科研投入，也会相应增加药物的成本。因此，需要大量的实验证明(1)药物能否制成缓释制剂；(2)药物如何制成缓释制剂。
现有技术中的脑力隆胶囊剂(药品名二维三七桂利嗪)由三七、桂利嗪、丙烯酸树脂为主要成份，按照一定的比例混合组成的心脑血管疾病用药。其中，桂利嗪是脑力隆主要成份之一，对于治疗冠心病、心脑血管类疾病有良好的疗效。
但是，原有产品在使用过程中会出现头晕、嗜睡、呕吐、疲倦、口干、胃部严重不适等副作用，给使用者生活、工作造成很大的不便，严重者甚至出现中毒症状(见《中华医药》脑力隆治疗脑动脉硬化200例)。并且，部分病人的运动恢复机能会减慢，导致一定程度上的肌力改变；并且原有产品对血脂有一定影响，会使病人的血脂轻度下降(见脑力隆八例观察小结，南方医院门诊神经科)。为了解决这些临床副作用，研究人员进行了大量的研究工作，将其中每种成份提取出来进行个体分析，逐一排查。
在研究单一成份桂利嗪片的使用中。研究人员发现出现跟脑力隆胶囊相似的嗜睡和呕吐等临床副作用。由此，研究人员认为原有脑力隆胶囊的临床副作用是由其西药成份桂利嗪引起。
经过进一步分析现有工艺制得的这种脑力隆胶囊的溶出度时，发现45分钟内桂利嗪的溶出达到98％以上。据此认为45分钟内桂利嗪的过多释放是引起脑力隆胶囊副作用的主要原因之一(见下表)。
可以看出，桂利嗪在人体内溶出快速，是造成临床副作用的主要原因。
发明内容
一方面，本发明提供一种新型的缓释脑力隆固体制剂，该固体制剂可以为胶囊剂、颗粒剂、片剂，其组成为(以1000粒脑力隆胶囊用料量计，425g)组成成分 用量(g)百分含量桂利嗪25～1005.88％～23.53％三七总皂苷25～1255.88％～29.41％维生素类 20～50 4.71％～11.76％乙基纤维素或 6～25 1.41％～5.88％羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素其中优选为组成成分 用量(g)百分含量桂利嗪25～35 5.88％～8.24％三七总皂苷50～75 11.76％～23.53％维生素类 20～30 4.71％～7.06％乙基纤维素或 7～12 1.65％～2.82％羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素最优选为组成成分 用量(g)百分含量桂利嗪30 7.06％三七总皂苷75 17.65％维生素类 25 5.88％
乙基纤维素102.35％该脑力隆固体制剂经过改进后，桂利嗪在45分钟内释药在55％～72.3％％之间，其余药物在连续6～8小时内释放完全，可以有效地降低原脑力隆胶囊服用后产生的头晕、嗜睡、呕吐、疲倦、口干、胃部不适等副作用。减轻病人痛苦，对于治疗冠心病、心脑血管类疾病有良好的疗效。
在研究减少该药物头晕、嗜睡、呕吐、疲倦、口干、胃部不适等副作用的过程中，发明人试验了多种方案。如用羟丙基甲基纤维素做主要包衣材料对该药进行包衣，用聚乙二醇共聚物、聚丙交酯、乙交酯共聚物、丙交酯、丙烯酸树脂、丙烯酸树脂II号做主要包衣材料对该药进行包衣，但效果都不理想。具体试验见下测定不同处方方案的产品在一定时间内桂利嗪的释放速度A桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+丙烯酸树脂B桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+丙烯酸树脂II号C桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+乙基纤维素D桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+羟丙基甲基纤维素E桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+甲基纤维素F桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+聚乙二醇共聚物G桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+聚丙交酯H桂利嗪+三七总皂苷+维生素类+丙交酯
F、G、H三组由于自身属性的原因，出现粘合，根本无法成丸。
经过反复实验，发明人发现乙基纤维素及其处方是最好、最合适的选择。缓释材料虽然很多，但脑力隆胶囊只能使用其作为处方。调整后的处方C减缓了桂利嗪的释放速度，从而改善了临床用药的安全性，保障病人用药的安全。
所以将以下配方作为最终配方组成成分用量(g) 百分含量桂利嗪 30 7.06％三七总皂苷 75 17.65％维生素类25 5.88％乙基纤维素 10 2.35％其余部分用常用填充剂填充即可，滑石粉作润滑剂。其中维生素和填充剂为一般胶囊均含有的成分。该配方包衣均匀，重现性好。
在上述实验的基础上，发明人模拟车间生产，将包衣设备由一步制粒机改为包衣缸，做了三批脑力隆胶囊，其中缓释包衣小丸每批2Kg，共三批，；脑力隆胶囊三批每批3000粒，第四批为80000粒(该批为前三批的总混)。于原有脑力隆胶囊相比，各数据参见下表
结论中试产品的溶出值符合发明人的工艺改变目的。对比未改工艺之前的溶出度(98％左右)，改进工艺后的溶出度降低了近30个百分点，且新的生产工艺适合大生产，更有利于病人使用。
该脑力隆固体制剂可按胶囊剂、颗粒剂、片剂常规方法制备。其中胶囊剂的制备方法为三七总皂苷，桂利嗪和维生素与填充剂混合均匀，用适宜粘合剂制丸，干燥后用包衣材料进行包衣，干燥，测定微丸含量后分装胶囊即可。具体操作如下1、将处方量三七总皂苷与填充剂适量混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取处方量乙基纤维素置于容器中，加80--95％乙醇，搅拌1--5分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌1--5分钟，加入滑石粉0.67g，搅拌0.5-5分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将处方量桂利嗪，维生素与填充剂适量混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取中药组及西药组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
颗粒剂的制备工艺为1.取五加科植物三七根的提取物——三七总皂苷处方量，加入适量填充剂，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入30--50％酒精适量，制粒，干燥50分钟，即可。
2.取桂利嗪处方量和维生素处方量，加入适量填充剂，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入6--12％粘合剂适量，制粒，干燥，即可。
3.将两组按处方比例混合均匀，测含量，分装，即可。
片剂的制备工艺为1.取五加科植物三七根的提取物——三七总皂苷处方量，加入填充剂适量，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入30％酒精适量，制粒，干燥50-100分钟，即可。
2.取桂利嗪处方量和维生素处方量，加入填充剂适量，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入6％粘合剂适量，制粒，干燥50-100分钟，即可。
3.将两组按处方比例混合均匀，测含量，33冲旋转压片机压片，分装，即可。
具体实施例方式
实施例11、将25g三七总皂苷与150g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取6g乙基纤维素置于容器中，加85％乙醇，搅拌3分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌1分钟，加入滑石粉0.67g，搅拌30秒，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将50g桂利嗪，50g维生素与150g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例21、将75g三七总皂苷与165g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取10g乙基纤维素置于容器中，加95％乙醇，搅拌1分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌1分钟，加入滑石粉0.67g，搅拌0.5分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将30g桂利嗪，25g维生素与120g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例31、将50g三七总皂苷与填充剂175g混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取25g乙基纤维素置于容器中，加85％乙醇，搅拌3分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌2分钟，加入滑石粉0.8g，搅拌2分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将25g桂利嗪，20g维生素与105g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例41、将50g三七总皂苷与填充剂105g混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取12g乙基纤维素置于容器中，加85％乙醇，搅拌3分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌2分钟，加入滑石粉0.8g，搅拌2分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将35g桂利嗪，25g维生素与108g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例51、将30g三七总皂苷与填充剂155g混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取12g乙基纤维素置于容器中，加85％乙醇，搅拌3分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌2分钟，加入滑石粉0.8g，搅拌2分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将35g桂利嗪，25g维生素与150g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例61、将30g三七总皂苷与填充剂133g混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
2、称取12g乙基纤维素置于容器中，加85％乙醇，搅拌3分钟，封口放置过夜，得溶液A。将制得的溶液A放置沸水浴中，搅拌2分钟，加入滑石粉0.8g，搅拌2分钟，移出水浴缸，得期望的缓释材料溶液B。
3、将100g桂利嗪，50g维生素与100g填充剂混合均匀，取适量倒入微丸缸中起模，过筛。30目以下40目以上小丸作模种，重新倒入缸中，用适宜的粘合剂加大小丸，使在22目以下30目以上即为成丸，置烘箱用适宜温度烘干。将烘干小丸重新倒入微丸缸，用缓释材料溶液B进行包衣；包衣完毕，烘箱内烘干，测水分，备用。
4、取两组微丸，按处方比例混合均匀，测定微丸含量后分装胶囊，即可。
实施例7脑力隆颗粒剂的制备工艺1.取五加科植物三七根的提取物三七总皂苷75g，加入填充剂100g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入30％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取桂利嗪30克和维生素25g，加入填充剂75g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入6％粘合剂35ml，制粒，干燥，即可。
3.将两组按处方比例混合均匀，测含量，分装，即可。
实施例8脑力隆片剂的制备工艺1.取五加科植物三七根的提取物三七总皂苷75g，加入填充剂170g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入30％酒精60ml，制粒，干燥，即可。
2.取桂利嗪30克和维生素25克，加入填充剂120g，混合均匀；将混合物置制粒机中，加入6％粘合剂35m，制粒，干燥，即可。
3.将两组按处方比例混合均匀，测含量，33冲旋转压片机压片，分装，即可。
权利要求
1.一种脑力隆固体制剂，其特征在于含有5.88～23.53wt.％桂利嗪，5.88～29.41wt.％三七总皂苷，1.41％～5.88wt.％缓释材料。
2.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于45分钟溶出率(％)为55％～72.3％。
3.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于进一步含有4.71～11.76wt.％的维生素。
4.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述桂利嗪的含量为5.88～8.24wt.％。
5.根据权利要求4所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述桂利嗪的含量为7.06wt.％。
6.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述三七总皂苷的含量为11.76～23.53wt.％。
7.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述三七总皂苷的含量为17.65wt.％。
8.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述缓释材料的含量为1.65～2.82wt.％。
9.根据权利要求1所述的脑力隆固体制剂，其特征在于所述缓释材料的含量为2.35％wt.％。
10.权利要求1中的缓释材料是乙基纤维素或者羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。
全文摘要
本发明提供一种脑力隆固体制剂，其原料组成为桂利嗪7.06wt.％，三七总皂苷17.65wt.％，缓释材料2.35wt.％。其中，缓释材料优选为乙基纤维素或者羟丙基甲基纤维素，特别优选为乙基纤维素。该脑力隆固体制剂种桂利嗪在45分钟内释药在55％～72.3％之间，其余药物在连续6～8小时内释放完全，从而改善了服用该药物后产生的头晕、嗜睡、呕吐、疲倦、口干、胃部不适等副作用。减轻病人痛苦，对于治疗冠心病、心脑血管类疾病有良好的疗效。
文档编号A61K31/704GK1739591SQ20051008279
公开日2006年3月1日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者刘东来, 邓丽娟 申请人:丽珠集团利民制药厂