专利名称：一种安宫牛黄软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种安宫牛黄软胶囊及其制备方法。
背景技术：
安宫牛黄丸是我国传统药物中最负盛名的急症用药，它源于清代吴鞠通的《温病条辨》，是中医治疗高热症的“温病三宝”之一。现代医学用于治疗脑血管意外、颅脑损伤性意识障碍、高热、原发性肝癌、肝昏迷、小儿重症肺炎等疾病。安宫牛黄丸制备工艺为将方中诸药粉碎研细混匀后，以炼蜜制成大蜜丸，安宫牛黄丸作为危重急症的急救用药，存在以下问题一、急救药制成丸剂，既不利于患者服用，也不利于药效成分的迅速溶出以发挥疗效，生物利用度低。因丸药口服后，首先须经崩解，然后才能在胃肠道溶解、扩散和吸收，由于丸剂崩解时间较其它制剂缓慢，一般需要1～2h，加之丸剂有粘性蜂蜜的包裹，服药后不能在体内迅速被吸收进入血液，达不到有效药物浓度，延缓了药效的迅速发挥，难以起到急救药的应急效果，而延误对危急病人的救治，同时，安宫牛黄丸以大量蜂蜜作赋型剂，有碍其应有疗效的发挥，蜂蜜的甘缓之性与其所含的大量糖分密切相关，糖能减缓胃内容物的排空，延缓药物的吸收；二、用药剂量难以准确控制，安宫牛黄丸中的药物组方中含有毒性药物雄黄、朱砂，药性峻烈或水溶性较差，因此要求患者用药剂量应当尽可能准确。而且制剂中的冰片、麝香酮等挥发性成分会随时间延长逐渐挥发，从而影响疗效，而以安宫牛黄为基础的注射制剂虽然起效快，生物利用度高，但是使用不方便、稳定性差，而且临床应用中有很多过敏反应和副反应。
发明内容
基于上述原因，我们根据现代中医药理论和现代科学技术手段，对传统安宫牛黄方剂进行化裁，得到新的安宫牛黄方剂并制备成软胶囊制剂，药理实验结果表明，本发明各组制剂具有更好的药理作用。
现代中医认为治疗热入心包症候，法当清热解毒，消除致病病因，舒畅气机，通其三焦闭阻，避秽化浊，去其痰湿壅蔽，芳香开窍，治其神魂谵语，根据这一法则，我们选择芳香开窍药牛黄，可以醒脑回苏、化痰去垢、涤除心包的秽浊、恢复神志的清明；选择疏畅气机药麝香，可以宣畅三焦、恢复气机升降；选择镇静安神药羚羊角，可以镇静安神；选择清热解毒药七叶皂苷，可以消除致病原因。以上四味药虽然各有各的用途，其开窍醒神之功却是协同配合的结果本发明的目的是提供一种服用方便、生物利用度高、疗效更好的新安宫牛黄软胶囊。
本发明的另一个目的是提供新的安宫牛黄软胶囊的制备方法。
本发明的药物是由下述重量份原料药制成的牛黄20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七叶皂苷8-15份。
本发明是将牛黄、羚羊角、麝香、三七分别提取得到的提取物和七叶皂苷混合，得到药物有效成分，并制备成软胶囊。本发明软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液按重量每粒含有药物有效成分50-120毫克，溶剂75-250毫克，稳定剂5-15毫克，囊壳处方水明胶增塑剂为1∶0.9∶0.4～0.45。
溶剂为液态聚乙二醇、植物油、液体石蜡、异丙醇及丙二醇中的一种或两种。
稳定剂为甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、固态聚乙二醇中的一种或两种。
增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的混合物。
本发明软胶囊内容物为混悬液，本发明根据药物性质，对内容物的处方进行了筛选，筛选中考虑内容物的流动性、沉降比、浊点、稳定性等各种因素，结果表明本发明确定的处方效果较好，内容物混悬体系比较稳定，且流变学参数也符合规定。
软胶囊囊壳的制备对于软胶囊影响也很大，它不仅关系到成型和美观，而且也与内容物性质相关，软胶囊壳较硬胶囊壳厚，且弹性大，可塑性强。软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比。而明胶与增塑剂的干品重量决定胶壳的硬度。同时囊壳处方的配比也要根据药物的性质和要求来确定。我们对囊壳的处方进行了详细的研究，最后获得了一个与药物性质相适宜的囊壳处方，该处方长期放置实验表明囊壳稳定性较好，囊壳的崩解时间、性状都未发生改变。而试验结果表明在该处方配比外的囊壳处方则效果较差。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)原料药重量配比为牛黄20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七叶皂苷8-15份；(2)取麝香，用4-6倍95％乙醇连续回流提取4-8小时，得到麝香提取物，滤过备用；(3)取牛黄，加4-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成细粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6-8小时，水解液趁热滤过，滤过液加氢氧化钡调PH值为4.0，静置，滤过，滤过液Ba2+检查为阴性，滤过液减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，滤过，上清液回收乙醇，减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，喷雾干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生药，冷藏24小时，滤过或离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黄提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七叶皂苷，混匀，得到药物有效成分；(7)取处方量明胶加入溶胶罐中，再加入适量水，密闭，70℃保温3小时，再分别加入处方量增塑剂和适量防腐剂，搅拌，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温过夜，备用；(8)根据制剂处方，将稳定剂混于部分溶剂中，再缓慢加入到预热到35-45℃的剩余溶剂中，边加边搅拌，然后逐步加入药物有效成分，混匀，过胶体磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得。
二、软胶囊稳定性实验将本发明样品置常温条件下放置24个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定冰片中的龙脑和麝香中的麝香酮含量(结果以月含量为100％计)，结果见表1。
表1稳定性试验结果
由实验结果表明，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置24个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，冰片和麝香酮含量变化也比较小，而对市售安宫牛黄丸的测定结果表明冰片和麝香酮的含量随时间放置有显著下降。
三、体外生物利用度试验为了更好比较本发明软胶囊与安宫牛黄丸，我们选择具有代表性的牛黄中的胆红素和冰片中龙脑的含量作指标，测定本发明安宫牛黄软胶囊和安宫牛黄丸的体外生物利用度，取一段小肠，将粘膜侧翻向外侧，将小肠的一端固定，另一端固定在一套管上，试验时将套管上固定的肠囊浸在有充分氧气供应的1000ml，37℃溶液中，通过套管可随时吸取浆膜侧的溶液进行分析测定，结果见表2。测定方法分别参照《中国药典》中牛黄和冰片项下的含量测定方法。
表2体外生物利用度试验胆红素测定(μg/ml)
表3体外生物利用度试验龙脑测定(μg/ml)
体外生物利用度实验结果意外发现本发明软胶囊透过率和生物利用度与安宫牛黄丸比较显著提高。
四、药理实施例试药与动物安宫牛黄丸(北京同仁堂药业有限责任公司)；本发明安宫牛黄软胶囊(按本发明方法制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；新西兰兔体重2.0-2.5kg，雌雄各半。
1.对急性脑缺血家兔脑保护作用实验方法按照文献方法(刘众，等。中西医杂志1990；10(3)160)将兔双测颈总动脉结扎方法建立急性实验性脑缺血模型；对照组动物分离双测颈总动脉，结扎；模型对照组给予生理盐水，各给药组灌胃给药，安宫牛黄丸给药剂量为相当于200mg生药/kg，本发明软胶囊给药剂量为相当于100mg生药/kg，空白对照组给予等容量蒸馏水，给药均于术后2小时开始，连续给药7天，每天2次，将家兔用空气栓塞法处死后，迅速断头取脑，用滤纸吸净大脑表面液体，切取右侧相同部位全层大脑组织一块，立即在分析天平上称重，按照文献方法(Gotoho，et，al.stroke 1985；16101)计算脑组织含量；将烘干脑组织精确称重，按文献方法(刘忠奇，等。中国神经精神疾病杂志1990；16(4)203)测定Ca2+含量；取左侧相同部位脑组织一块，加蒸馏水2ml，低温匀浆，以4000rpm离心10min，取其上清液，按照文献方法测定MDA、SOD[齐风菊，等。第一军医大学学报1986；6(2)152；丁克祥，等。老年杂志1987；7(2)42]，实验结果见表4、5
表4各组脑组织含水量和Ca2+含量
与模型对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较△P＜0.05表5各组脑组织MDA、SOD含量
与模型对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较△P＜0.05以上试验结果表明本发明软胶囊具有更好的保护急性脑出血所致脑损伤的作用。
2.解热作用取新西兰兔50只，雌雄兼用，随机分为5组，每组10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室温下，固定家兔，待安静后，用PD-u型数字温度计(丹麦产)连续测2次肛温，实验前均经标准温度计(上海医用仪表厂产)校正。每次隔30min，求平均值作为正常体温。正常体温确定后，各组动物按1.0ml/kg静注伤寒副伤寒甲乙三联菌液。60min时，按上述方法测定致热后体温变化。给药组灌胃给药，安宫牛黄丸给药剂量为相当于200mg生药/kg，本发明软胶囊给药剂量为相当于100mg生药/kg，空白对照组给予等容量蒸馏水，给药后依次测定0.5h、1h、3h、5h时的体温，并将各组动物的正常体温与该组动物致热后给药前的体温进行配对t检验，求其正常体温与致热后体温的统计学意义。同时将给药动物组体温与对照组进行组间t检验，分别计算并比较致热后的体温变化。结果见表6。
表6解热作用(℃)
以上实验结果表明本发明安宫牛黄软胶囊具有更显著的解热作用。
小结以上药理实验结果表明本发明安宫牛黄软胶囊与安宫牛黄丸比较药理作用更强。
五、制备实施例实施例1(1)本发明原料药重量份牛黄20克、羚羊角150克、麝香20克、三七150克，七叶皂苷8克。
(2)取麝香，用4倍95％乙醇连续回流提取4小时，得到麝香提取物，滤过备用；(3)取牛黄，加4倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成细粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6小时，水解液趁热滤过，滤过液加氢氧化钡调PH值为4.0，静置，滤过，滤过液Ba2+检查为阴性，滤过液减压浓缩至50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，滤过，上清液回收乙醇，减压浓缩至50℃相对密度为1.05的浸膏，喷雾干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5倍量60％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8g生药，冷藏24小时，滤过或离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黄提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七叶皂苷，混匀，得到药物有效成分共50g。
实施例2(1)本发明原料药重量份牛黄30克、羚羊角225克、麝香30克、三七210克，七叶皂苷12克。
(2)取麝香，用5倍95％乙醇连续回流提取6小时，得到麝香提取物，滤过备用；(3)取牛黄，加5倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成细粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解7小时，水解液趁热滤过，滤过液加氢氧化钡调PH值为4.0，静置，滤过，滤过液Ba2+检查为阴性，滤过液减压浓缩至50℃相对密度为1.08的浸膏，加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，滤过，上清液回收乙醇，减压浓缩至50℃相对密度为1.08的浸膏，喷雾干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加6倍量70％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.9g生药，冷藏24小时，滤过或离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黄提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七叶皂苷，混匀，得到药物有效成分共80g。
实施例3(1)本发明原料药重量份牛黄40克、羚羊角300克、麝香40克、三七300克，七叶皂苷15克。
(2)取麝香，用6倍95％乙醇连续回流提取8小时，得到麝香提取物，滤过备用；(3)取牛黄，加6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成细粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解8小时，水解液趁热滤过，滤过液加氢氧化钡调PH值为4.0，静置，滤过，滤过液Ba2+检查为阴性，滤过液减压浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，滤过，上清液回收乙醇，减压浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，喷雾干燥，得到羚羊角提取物；
(5)取三七粉碎成粗粉，加8倍量80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含1g生药，冷藏24小时，滤过或离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黄提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七叶皂苷，混匀，得到药物有效成分共120g；实施例4软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)有效成分50聚乙二醇400 100甘油10实施例5软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)有效成分50大豆油 75蜂蜡5实施例6软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)有效成分80
菜籽油 120乙基纤维素 8实施例7软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)有效成分 80液体石蜡 150吐温-8010实施例8组分 量(毫克/粒)有效成分 120花生油 250吐温-8015实施例9组分 量(毫克/粒)有效成分 120大豆油 100丙二醇 20乙氧基氢化蓖麻油 5实施例10组分 量(毫克/粒)有效成分 80大豆油 120
异丙醇10聚乙二醇4000 8实施例11软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)有效成分 80聚乙二醇400 150异丙醇10大豆卵磷脂10实施例12软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)有效成分 80菜籽油80甘油 5大豆卵磷脂5实施例13软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)有效成分 80大豆油120单硬脂酸铝7大豆卵磷脂3
以上实施例4-7的囊壳处方为水∶明胶∶甘油比例为1∶0.9∶0.4以上实施例8-10的囊壳处方为水∶明胶∶甘油比例为1∶0.9∶0.45以上实施例11-13的囊壳处方为水∶明胶∶甘油∶山梨醇比例为1∶0.9∶0.3∶0.15以上实施例制剂的的制备工艺为根据制剂处方组成，将稳定剂混于部分溶剂中，再缓慢加入到预热到35-45℃的剩余溶剂中，边加边搅拌，然后逐步加入药物有效成分，混匀，过胶体磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得。
权利要求
1.一种安宫牛黄软胶囊，其特征在于它是由牛黄、羚羊角、麝香、三七分别提取得到的提取物和七叶皂苷混合得到的药物有效成分制备成软胶囊；其中软胶囊由药液和囊壳两部分组成，药液按重量计每粒含有效成分50-120毫克，溶剂75-250毫克，稳定剂5-15毫克；囊壳处方水∶明胶∶增塑剂为1∶0.9∶0.4～0.45。
2.根据权利要求1的一种安宫牛黄软胶囊，所述的溶剂为液态聚乙二醇、植物油、液体石蜡、异丙醇及丙二醇中的一种或两种；所述的稳定剂为甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、固态聚乙二醇中的一种或两种；所述的增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的混合物。
3.一种安宫牛黄软胶囊的制备方法，其特征为(1)原料药重量配比为牛黄20-40份、羚羊角150-300份、麝香20-40份、三七150-300份、七叶皂苷8-15份；(2)取麝香，用4-6倍95％乙醇连续回流提取4-8小时，得到麝香提取物，滤过备用；(3)取牛黄加4-6倍量水煎煮2次，合并水煎液，滤过，上清液加0.5％活性炭脱色，脱色后的溶液低温减压浓缩至50℃相对密度为1.05左右的浸膏，再加乙醇使含醇量达70％，静置24小时，滤过，上清液减压回收乙醇，并浓缩50℃相对密度为1.05的浸膏，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时以上，滤过，上清液减压回收乙醇并浓缩，低温干燥得到牛黄提取物；(4)羚羊角切成薄片或粉碎成细粉，加8倍量2mol/L的硫酸水解6-8小时，水解液趁热滤过，滤过液加氢氧化钡调pH值为4.0，静置，滤过，滤过液Ba2+检查为阴性，滤过液减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，加乙醇使含醇量为70％，冷藏24小时，滤过，上清液回收乙醇，减压浓缩至50℃相对密度为1.05-1.10的浸膏，喷雾干燥，得到羚羊角提取物；(5)取三七粉碎成粗粉，加5-8倍量60％-80％的乙醇回流提取2次，提取液滤过，回收乙醇后加水至每毫升含0.8-1g生药，冷藏24小时，滤过或离心，上清液上D101大孔树脂吸附，先用2-3倍量的水洗，再用80％乙醇洗脱，收集80％乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.10的浸膏，加乙醇使含醇量达80％以上，冷藏24小时，滤过，，滤液回收乙醇，喷雾干燥得三七提取物；(6)合并上述麝香提取物、牛黄提取物、羚羊角提取物、三七提取物和七叶皂苷，混匀，得到药物有效成分；(7)取处方量明胶加入溶胶罐中，再加入适量水，密闭，70℃保温3小时，再分别加入处方量增塑剂和适量防腐剂，搅拌，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温过夜，备用；(8)根据制剂处方，将稳定剂混于部分溶剂中，再缓慢加入到预热到35-45℃的剩余溶剂中，边加边搅拌，然后逐步加入药物有效成分，混匀，过胶体磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得。
全文摘要
本发明公开了一种安宫牛黄软胶囊及其制备方法，其特征在于它是由牛黄、羚羊角、麝香、三七分别提取得到的提取物和七叶皂苷混合得到的药物有效成分制备成软胶囊；其中软胶囊由药液和囊壳两部分组成，药液按重量计每粒含有效成分50－120毫克，溶剂75－250毫克，稳定剂5－15毫克；囊壳处方水∶明胶∶增塑剂为1∶0.9∶0.4～0.45。药理实验证明本发明软胶囊药理作用更好。
文档编号A61P11/00GK1899335SQ20051008701
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者张海峰 申请人:张海峰