专利名称：一种安宫牛黄纳米中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种安宫牛黄纳米中药制剂及其制备方法。
背景技术：
传统安宫牛黄方剂来源清代的《温病条辨》，由牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、黄连、黄芩、栀子、郁金、冰片等11味药组成，具有清热解毒、豁痰开窍的功效，主治热病、邪入心安、开窍醒神之功效，目前常用于脑血管意外、肝昏迷、尿毒症等多种急难病症。安宫牛黄丸十分寒凉，方中除雄黄外，集中了中药中最寒凉之品，极易损伤脾胃，常常导致腹泻、腹痛、呕吐等，严重者出现虚脱；方中朱砂、雄黄含有硫化汞和硫化砷，其使用的安全性受到质疑，并成为安宫牛黄丸和其他含朱砂、雄黄中成药对外出口的主要障碍，我们在实验研究中发现朱砂、雄黄中起药理作用的主要是该药味中含有少量的游离汞和游离砷。安宫牛黄丸临床应用有以下缺点1.不能迅速吸收，急救药制成丸剂，不利于药效成分的迅速溶出以发挥疗效；2.用药剂量难以准确控制，安宫牛黄丸中的药物成分大多有毒，药性峻烈或水溶性较差，因此要求患者用药剂量应当尽可能准确；牛锐在传统安宫牛黄丸基础上研制开发出安宫牛黄分散片(《安宫牛黄分散片的研究》，牛锐，成都中医药大学博士学位论文，2000年)用气流粉碎法制备朱砂、牛黄超微粉，球磨法粉碎珍珠，黄芩、黄连水提，栀子、郁金醇提，与冰片、麝香细粉、药用辅料制备成分散片；该方法只是为了研究开发分散片这种制剂，没有充分研究安宫牛黄方剂，造成工艺复杂繁琐，并且其药理作用有待商榷。
杨孟君申请的《一种纳米安宫牛黄制剂药物及其制备方法》采用了微波萃取、减压浓缩、超部速射流技术喷雾干燥等技术将安宫牛黄丸中原料药制备成纳米级，但该专利实用性不强。
固体分散技术中水溶性药用载体在胃肠道内易于吸收，能够显著增加药物的溶出速率，提高药物特别是水难溶性药物的生物利用度，因此，在制备急救药物的工艺中，采用水溶性药用载体进行固体分散技术制备，使药物在人体内达到速释的作用，从而达到急救的目的；聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮(PVP)是常用的水溶性药用载体，化学性质稳定，能溶于多种有机溶剂和水中，在固体分散制备中，通过自身性质，可以将难溶性药物达到一种无定形状态，从而达到分散和速释的目的。
发明内容
基于上述原因，我们根据传统中医理论和现代方剂理论，对传统安宫牛黄方剂处方量进行精简，得到新处方量安宫牛黄方剂，将各药味进行纳米制备，得到的纳米粉通过固体分散技术得到载体药物，加入药用辅料，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂，从而达到速释的目的，有利于安宫牛黄制剂的急救的作用，药效学实验表明，本发明处方量精简的安宫牛黄制剂有效的减少了重金属和其它寒凉药物的用量，降低不良反应，更易于通过血脑屏障，与市售安宫牛黄丸比较具有更好的药理作用。
本发明工艺中采用高能机械球磨法，对黄芩、黄连水提物、栀子、郁金醇提物、牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片、珍珠、朱砂、雄黄进行纳米粉碎，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制温度不超过10℃，在各药味达到纳米级的同时，有效的避免了雄黄、朱砂中硫化汞和硫化砷在制备过程中变成游离砷和汞；得到的纳米药粉与水溶性药用载体混合，制备中采用乙醇溶剂法，控制温度不超过60℃，防止麝香中有效成分的损失及雄黄、朱砂中的硫化砷和硫化汞氧化还原，制备成固体分散药物，从而达到速释的目的。
本发明的目的在于提供一种新的、疗效更好的安宫牛黄方剂，即处方量精简的安宫牛黄方剂。
本发明的目的还在于提供一种安宫牛黄中药制剂的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种新的安宫牛黄中药制剂的应用。
本发明通过以下技术方案实现的。
一.工艺制法(1)本发明原料药重量份配比为牛黄20-30，水牛角浓缩粉50-70，麝香6-8，珍珠12-18，朱砂20-30，雄黄20-30，黄连20-30，黄芩20-30，栀子20-30，郁金20-30，冰片6-8；(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6-8倍量75-80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物(2)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％-8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过65-100目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度0℃-10℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例15∶1-20∶1，控制转速250-350转/分，粉碎2.5-6小时，得到纳米主药药粉；(3)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为136-206重量份，水溶性药用载体为272-1030重量份；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为10％-30％，得到溶液在30℃-45℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物；(4)制剂制备片剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，压片，得到片剂；胶囊剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，装胶囊，得到胶囊剂；颗粒剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，制备成颗粒剂；滴丸剂取固体分散药物，滴丸机中制备成滴丸剂；本发明应用的药用载体为水溶性药用载体聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮(PVP)二.检测分析1.麝香酮的检测实验麝香酮为麝香主要有效成分，本发明采用气相色谱法对本发明各组制剂进行分析比较。
实验仪器HP-5890A气相色谱仪、电子天平、挥发油测定器。
实验药物麝香酮对照品(中国药品生物制品检定所购买)；本发明安宫牛黄中药制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；苯(分析纯，北京化工厂购买。)色谱条件色谱柱HP-10％OV-17CHROMOSORB WHP 2m*2mm(ID)不锈钢柱，柱温220℃，汽化室温度270℃，检测室温度260℃，氮气为载气，压力200kpa，检测器FID，灵敏度2；进样量1ul.
溶液制备对照品制备取麝香酮10mg，精密称定于10ml容量瓶中，用苯溶解并稀释至刻度，混匀。
供试品溶液取本发明各组制剂放入挥发油测定装置中，加水230ml，加苯1ml，缓缓加热，微沸3小时，静置1小时，取出苯镏液移至2ml容量瓶中，用苯稀释至刻度，作供试品溶液。
样品测定取对照品、样品进行气相色谱分析，进行对照品线性实验及精密度实验，用外标法计算各组制剂中的麝香酮的含量，见表12.胆红素的检测分析本发明采用高效液相色谱法对制剂进行检测分析。
实验仪器日本岛津LC-6A高效液相色谱仪。
实验药物氯仿、冰醋酸(分析纯)、甲醇(分析纯)、乙腈(色谱纯)北京化工厂购买；胆红素对照品(中国药品生物制品检定所购买)；本发明安宫牛黄中药制剂(广东天之骄药物开发有限公司)实验方法色谱条件色谱柱ODS；柱温38℃；检测波长450nm；准确称取胆红素对照品10mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％盐酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超声处理10分钟，溶解并稀释至刻度，摇匀，依次吸取1、3、5、7、9微升，上样，绘制标准曲线为Y＝9838.7X-2765.1，r＝0.9997.精密称取本发明各组制剂500mg，置50ml容量瓶中，加氯仿-1％盐酸甲醇溶液(5∶1)40ml，超声处理10分钟，溶解并稀释至刻度，摇匀，上样，得到数据进行计算，实验结果见表1表1本发明各组制剂有效成分含量
结论通过以上检测分析实验表明，本发明工艺具有实际意义。
三.本发明各药味纳米粉的质量检测实验仪器H-7000型透射电镜仪(日本Hitachi公司)；Zetamaster光子相关光谱仪(英国Malvern公司)；LC-10A高效液相色谱仪(日本岛津)；TGL-18G型台式高速离心机。
1.形态观察及粒径将本专利纳米粉在透射电镜下进行形态观察，可见大小较均匀，表面光滑，无粘连。根据纳米粉的光学显微照片测定了3000个，平均粒径为50±10nm，最大粒径为90nm，最小粒径为10nm，且粒径分布符合正态分布规律。
2.稳定性考察将纳米粉分别置于小瓶内，密封。于冰箱(3-5℃)、室温(20-25℃)和37℃(RH75％)的环境中放置，于0、1、2和3月观测纳米药物的外观、大小、再分散性等。结果均未见明显变化，3种条件下的纳米药物再分散性保持良好，无聚合现象的发生。结果见表2。
表2稳定性实验结果
结论通过上述实验表明，本专利主药纳米粉具有很好的稳定性，充分说明本发明工艺具有实际意义。
四.本发明固体分散体的研究1.X射线衍射法实验方法按照根据《中华人民共和国药典》(2005年版二部)附录IX FX射线衍射法，进行检测分析。
实验药物将本发明纳米药粉与水溶性药用载体进行物理混合，得到的混合粉，按照本专利工艺制备的固体分散体(上述药粉均由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验结果物理混合粉在3.4℃、5.3℃、10.5℃、13.8℃、17.6℃均有强的晶体特征衍射峰，而本发明固体分散体这些峰均消失，充分说明安宫牛黄纳米主药药粉是以无定形状态存在药物载体中，进一步说明本专利工艺具有实际意义。
2.稳定性实验实验药物本专利不同药用载体制备的固体分散体(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法将本专利固体分散体放置在温度为35-45℃、适度为60％-75％的密闭环境下6个月，观察固体分散体的物物理状态，用X射线衍射法分析有无晶体析出。
实验结果未出现硬度变大的现象，X射线衍射法检测未有晶体析出，充分说明本专利的混合药用载体具有实际意义。
五.透过血脑屏障实验脑脊液中药物浓度的测定实验药物安宫牛黄丸(北京同仁堂科技发展股份有限公司)本发明安宫牛黄中药制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物新西兰家兔，体重约2.5kg，雌雄不限。
实验方法取新西兰家兔，分为市售安宫牛黄丸组、本专利安宫牛黄片剂组、颗粒剂组、胶囊剂组、滴丸剂组，灌胃给药，市售安宫牛黄丸给药量为100mg生药/kg，本专利安宫牛黄中药制剂组给药量为26g生药/kg，在给药3分钟后抽取0.5ml左右脑脊液和血液进行检测分析，测家兔脑脊液中游离汞、游离砷、麝香酮、胆红素含量，结果见表3；测家兔血液中硫化砷、硫化汞、游离砷、游离汞、麝香酮、胆红素含量，结果见表4。
表3家兔脑脊液中含量比较
表4家兔血液中含量比较
—表示未检测出结论通过血脑屏障实验表明，本发明各组制剂的生药量比市售安宫牛黄丸少的情况下，进入脑脊液有效成分的量比市售安宫牛黄丸多，在血液中遗留要少，充分说明，本发明工艺下的安宫牛黄中药制剂具有更好的透过血脑屏障的作用；我们测定了血液中硫化砷和硫化汞的含量，结果是未检测出，充分说明朱砂和雄黄起到药理作用的的含量较少的游离汞和游离砷。
五.体外溶出度的测定(速释的研究)
实验药物本专利工艺下的纳米主药药粉、本专利工艺下的固体分散体(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；市售安宫牛黄丸(北京同仁堂医药科技发展股份有限公司)实验方法溶出度的测定按《中华人民共和国药典》(2005年版二部)附录X C第一法进行实验，精密称定本专利固体分散体、本专利工艺纳米主药药粉、市售安宫牛黄丸适量，置转篮中(转篮底垫微孔滤膜)，释放介质为人工胃液，体积为500ml，水温为(37±0.5)℃，转速为100r/min，将样品投入吊篮中，接触介质时，开始转动并记录时间，在1分钟、3分钟、6分钟、12分钟、15分钟时抽取样品液10ml，并补加10ml空白介质，精密量取经0.8um微孔滤膜滤过的样液0.3ml置10ml量瓶中，加入人工胃液稀释至刻度，分别测定砷、汞、胆红素含量，实验结果见表5表5体外溶出度比较
结论通过体外体外溶出度实验表明，本专利的采用的固体分散技术制备的药物具有速释作用。
六.药理实施例实验1对急性脑缺血家兔脑保护作用实验药物安宫牛黄丸(北京同仁堂制药股份有限公司)；本发明新安宫牛黄制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验动物纯种大耳自家兔，雌雄各半，体重2.0-2.5kg.
实验方法按照文献方法(刘众，等。中西医杂志1990；10(3)160)将兔双测颈总动脉结扎方法建立急性实验性脑缺血模型；对照组动物分离双测颈总动脉，结扎；模型对照组给予生理盐水，各给药组灌胃给药，给药量安宫牛黄丸组为100mg生药/kg，本发明新安宫牛黄制剂给药量为26mg生药/kg，给药均于术后2小时开始，每天2次，将家兔用空气栓塞法处死后，迅速断头取脑，用滤纸吸净大脑表面液体，切取右侧相同部位全层大脑组织一块，立即在分析天平上称重，按照文献方法(Gotoh o，et，al.stroke1985；16101)计算脑组织含量；将烘干脑组织精确称重，按文献方法(刘忠奇，等。中国神经精神疾病杂志1990；16(4)203)，测定Ca2+实验结果见表2；取左侧相同部位脑组织一块，加蒸馏水2ml，低温匀浆，以4000rpm离心10min，取其上清液，按照文献方法测定MDA、SOD(齐风菊，等。第一军医大学学报1986；6(2)152；丁克祥，等。老年杂志1987；7(2)42)，实验结果见表6、7表6各组脑组织含水量和Ca2含量
注与模型对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较*P＜0.05表7各组脑组织MDA、SOD含量
注与模型对照组比较**P＜0.01，与阳性对照组比较*P＜0.05实验2
解热作用实验动物健康新西兰家兔(分别在试验前第1天及实验当天的同一时间测量正常家兔肛温，取其平均值作为平均体温，基础体温在37.9℃-38.4℃家兔作为实验兔)实验药物安宫牛黄丸(北京同仁堂制药股份有限公司)；本发明新安宫牛黄制剂(广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)实验方法将上述符合实验条件的家兔分为生理盐水组、安宫牛黄组、本发明片剂组、本发明胶囊组、本发明颗粒剂组、本发明滴丸剂组，给药量同上，按0.5ml/kg耳缘静脉注射伤寒vi多糖菌苗，注射伤寒菌苗后，立即分别注射不同药物，并分别于给药后0.5、1、2、3、4、5小时测量家兔体温，各组动物均以致热后体温增加值为指标，结果见表8表8各组制剂对伤寒Vi多糖菌苗致家兔发热的影响
注与生理盐水组比较*P＜0.05，**P＜0.01结论通过以上药理实验表明，本发明各组制剂具有更好的药理作用。
七.制备实施例实施例1
(1)本发明原料药重量份配比为牛黄20克，水牛角浓缩粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黄20克，黄连20克，黄芩20克，栀子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过65目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度0℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例15∶1，控制转速250转/分，粉碎2.5小时，得到纳米主药药粉136克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为136克，水溶性药用载体聚乙二醇6000为272克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为10％，得到溶液在30℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物408克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；
颗粒剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物408克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒实施例2(1)本发明原料药重量份配比为牛黄20克，水牛角浓缩粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黄20克，黄连20克，黄芩20克，栀子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过65目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度0℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例15∶1，控制转速250转/分，粉碎2.5小时，得到纳米主药药粉136克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为136克，水溶性药用载体为聚乙二醇4000272克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为10％，得到溶液在30℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物408克；(5)制剂制备
片剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物408克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒实施例3(1)本发明原料药重量份配比为牛黄20克，水牛角浓缩粉50克，麝香6克，珍珠12克，朱砂20克，雄黄20克，黄连20克，黄芩20克，栀子20克，郁金20克，冰片6克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过65目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度0℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例15∶1，控制转速250转/分，粉碎2.5小时，得到纳米主药药粉136克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为136克，水溶性药用载体为聚维酮(PVP)272克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为10％，得到溶液在30℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物408克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物408克、药用辅料淀粉592克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物408克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒实施例4(1)本发明原料药重量份配比为牛黄30克，水牛角浓缩粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黄30克，黄连30克，黄芩30克，栀子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过100目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度10℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例20∶1，控制转速350转/分，粉碎6小时，得到纳米主药药粉206克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为206克，水溶性药用载体聚乙二醇6000 1030克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为30％，得到溶液在45℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物1236克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、淀粉764克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物1236克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例5(1)本发明原料药重量份配比为牛黄30克，水牛角浓缩粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黄30克，黄连30克，黄芩30克，栀子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过100目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度10℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例20∶1，控制转速350转/分，粉碎6小时，得到纳米主药药粉206克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为206克，水溶性药用载体聚乙二醇4000 1030克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为30％，得到溶液在45℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物1236克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、淀粉764克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物1236克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例6(1)本发明原料药重量份配比为牛黄30克，水牛角浓缩粉70克，麝香8克，珍珠18克，朱砂30克，雄黄30克，黄连30克，黄芩30克，栀子30克，郁金30克，冰片8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用8倍量80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过100目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度10℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例20∶1，控制转速350转/分，粉碎6小时，得到纳米主药药粉206克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为206克，水溶性药用载体聚维酮(PVP)1030克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为30％，得到溶液在45℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物1236克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、甘露醇764克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物1236克、药用辅料蔗糖、淀粉764克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物1236克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例7(1)本发明原料药重量份配比为牛黄25克，水牛角浓缩粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黄25克，黄连25克，黄芩25克，栀子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用7倍量80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过85目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度5℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例18∶1，控制转速300转/分，粉碎4.5小时，得到纳米主药药粉174克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为174克，水溶性药用载体聚乙二醇6000为609克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为20％，得到溶液在35℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在55℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物783克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，压片，得到片剂5000片；
胶囊剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物783克、药用辅料乳糖、蔗糖717克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物783克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例8(1)本发明原料药重量份配比为牛黄25克，水牛角浓缩粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黄25克，黄连25克，黄芩25克，栀子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用7倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过85目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度5℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例18∶1，控制转速300转/分，粉碎4.5小时，得到纳米主药药粉174克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为174克，水溶性药用载体聚乙二醇4000为609克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为20％，得到溶液在35℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在55℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物783克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物783克、药用辅料乳糖、蔗糖717克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物783克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例9(1)本发明原料药重量份配比为牛黄25克，水牛角浓缩粉60克，麝香7克，珍珠15克，朱砂25克，雄黄25克，黄连25克，黄芩25克，栀子25克，郁金25克，冰片7克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用7倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(2)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为7％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过85目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度5℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例18∶1，控制转速300转/分，粉碎4.5小时，得到纳米主药药粉174克；纳米粒径10-90纳米(3)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为174克，水溶性药用载体聚维酮(PVP)为609克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为20％，得到溶液在35℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在55℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物783克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物783克、药用辅料糊精、淀粉、乳糖717克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物783克、药用辅料乳糖、蔗糖717克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物783克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例10(1)本发明原料药重量份配比为牛黄23克，水牛角浓缩粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黄24克，黄连25克，黄芩28克，栀子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过70目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度4℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例16∶1，控制转速285转/分，粉碎3.0小时，得到纳米主药药粉177克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为177克，水溶性药用载体聚乙二醇6000为708克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为15％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在58℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物885克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物885克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例11
(1)本发明原料药重量份配比为牛黄23克，水牛角浓缩粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黄24克，黄连25克，黄芩28克，栀子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过70目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度4℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例16∶1，控制转速285转/分，粉碎3.0小时，得到纳米主药药粉177克；纳米粒径10-90纳米(4)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为177克，水溶性药用载体聚乙二醇4000为708克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为15％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在58℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物177克；(5)制剂制备片剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；
颗粒剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物885克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒；实施例12(1)本发明原料药重量份配比为牛黄23克，水牛角浓缩粉65克，麝香7.2克，珍珠13克，朱砂26克，雄黄24克，黄连25克，黄芩28克，栀子21克，郁金29克，冰片7.8克。
(2)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6倍量75％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(3)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过70目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度4℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例16∶1，控制转速285转/分，粉碎3.0小时，得到纳米主药药粉177克；纳米粒径10-90纳米(3)固体分散技术的处方为纳米主药药粉为177克，水溶性药用载体聚维酮(PVP)为708克；取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为15％，得到溶液在40℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在58℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物885克；
(5)制剂制备片剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，压片，得到片剂5000片；胶囊剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，装胶囊，得到胶囊剂5000粒；颗粒剂取固体分散药物885克、药用辅料蔗糖、淀粉615克，制粒，制备成颗粒剂1000袋；滴丸剂取固体分散药物885克，滴丸机中制备成滴丸剂50000粒。
权利要求
1.一种安宫牛黄制剂，其原料要重量配比为牛黄20-30，水牛角浓缩粉50-70，麝香6-8，珍珠12-18，朱砂20-30，雄黄20-30，黄连20-30，黄芩20-30，栀子20-30，郁金20-30，冰片6-8。
2.根据权利要求1所述的一种安宫牛黄中药制剂，其特征在于其组成包括纳米主药药粉136-206重量份、药用载体272-1030重量份；其特征还在于主药药粉的纳米粒径为10-90纳米。
3.根据权利要求1所述的一种安宫牛黄中药制剂，其特征在于制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂。
4.根据权利要求1所述的安宫牛黄中药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取黄连、黄芩、加水煎煮三次，第一次加11倍量水，煎煮2小时，第二、三次各加8倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，得到浸膏；栀子、郁金饮片，粉碎，用6-8倍量75-80％乙醇提取两次，第一次2小时，第2次1小时，过滤，合并提取液，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.10-1.20(50℃)左右的浸膏，与上述浸膏合并，干燥得到提取物；(2)取黄连、黄芩、栀子、郁金提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片合并，干燥，使药粉含水量为6％-8％，粉碎，珍珠、朱砂、雄黄水分粉碎，合并粉末，过65-100目筛，放入高能机械球磨机中，控制操作温度0℃-10℃，通过调节注入到双层外套配有液氮量来控制，控制球粉比例15∶1-20∶1，控制转速250-350转/分，粉碎2.5-6小时，得到纳米主药药粉；(3)取纳米主药药粉与水溶性药用载体加入无水乙醇，搅拌使其完全混匀，使浓度为10％-30％，得到溶液在30℃-45℃水浴上挥去乙醇至尽，再将其放在50-60℃电热恒温干燥箱内，干燥后取出粉碎，过80目筛，干燥器内保存，得到固体分散药物；(4)制剂制备片剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，压片，得到片剂；胶囊剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，装胶囊，得到胶囊剂；颗粒剂取固体分散药物、药用辅料，制粒，制备成颗粒剂；滴丸剂取固体分散药物，滴丸机中制备成滴丸剂。
5.根据权利要求1、2、3、4所述的安宫牛黄中药制剂在制备于热病之邪入心包、高热惊厥、神昏谵语药物中的应用。
6.根据权利要求2、4所述的药用载体为水溶性药用载体为聚乙二醇6000。
7.根据权利要求2、4所述的药用载体为水溶性药用载体为聚乙二醇4000。
8.根据权利要求2、4所述的药用载体为水溶性药用载体为聚维酮(PVP)。
全文摘要
本发明公开了一种安宫牛黄纳米中药制剂及其制备方法，其特征在于黄连、黄芩、栀子、郁金进行提取得到提取物与牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黄、冰片进行纳米粉碎，将得到的纳米级药粉进行固体分散技术制备，得到药物载体，制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂；药理实验结果表明，本发明各组制剂可以很好的透过血脑屏障，具有速释作用，与市售安宫牛黄制剂比较具有更好的药理作用。
文档编号A61P29/02GK1883685SQ20051007749
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者张晴龙 申请人:张晴龙