一种含卢帕他定的药物组合物的制作方法

专利名称：一种含卢帕他定的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种富马酸卢帕他定药物组合物，该组合物可以以片剂、分散片、口腔崩解片及胶囊等固体口服剂型存在。
背景技术：
卢帕他定，化学名为benzo[5，6]cyclohepta[1，2-b]pyridine，8-chloro-6，11-[1-[(5-methyl-3-pyridinyl)methyl]-4-piperidinylidene]-，(E)-2-butene dioate，是治疗季节性和常年性过敏性鼻炎的一种新型化合物，是一种选择性针对H1受体的长效、非缓解组胺对抗剂。一次用10-80毫克可明显减少因组胺诱发的皮肤过敏反应。口服卢帕他定之后，吸收迅速，其达峰时间(Tmax)约为服药后的0.75小时，按照建议剂量服用10毫克，30分钟后抗组胺作用开始显现，药效可维持24小时。对动物所进行的试验中没有显示卢帕他定有使基因中毒和致癌的作用；对志愿者和过敏性鼻炎患者进行的临床试验表明，其疗效显著，且在QTC间隔试验的心电图检查中未发现明显变化。
因此，本发明提供疗效确切的卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂制备成的药物组合物。
发明详述本发明提供包含卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还提供一种具有特定体外溶出特性的药物组合物，该溶出特性象征活性成分的快速起效。该药物组合物适于简单和重复制造。
本发明在第一个方面中涉及例如片剂、分散片形式的卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的卢帕他定或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm测定时，该组合物符合下列溶出特性；优选通过紫外分光光度法测定(1)测定5分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出40％以上；(2)测定20分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出60％以上；(3)测定45分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出80％以上；(4)测定60分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出90％以上。
本发明在第二个方面中涉及例如口腔崩解片形式的卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物的口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的卢帕他定或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm测定时，该组合物符合下列溶出特性；优选通过高效液相色谱法测定(1)测定5分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出40％以上；(2)测定20分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出60％以上；(3)测定45分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出80％以上；
(4)测定60分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出90％以上。
本发明在另一个方面中涉及例如胶囊形式的卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物口服固体药物组合物，它包括药理上有效量的卢帕他定或其药物上可接受的盐或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂，在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第一法装置以100rpm测定时，该组合物符合下列溶出特性；优选通过紫外分光光度法测定(1)测定5分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出40％以上；(2)测定20分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出60％以上；(3)测定45分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出80％以上；(4)测定60分钟时，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物至少溶出90％以上。
在本发明的实施方案中，卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物药物组合物还包括至少一种非活性的赋形剂，如填充剂或稀释剂、粘合剂或润湿剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂。
作为适合本发明组合物的活性物质是卢帕他定、或其和有机酸或无机酸所形成的盐，优选的盐是富马酸卢帕他定。
作为适合本发明组合物的填充剂或稀释剂，可以特别提及的有 精制细砂糖、可压缩的糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖； 预胶化淀粉、直链淀粉、淀粉； 乙基纤维素； 微晶纤维素，特别是具有约0.45g/cm3密度的微晶纤维素，例如Avicel，或粉状纤维素。
最优选的填充剂或稀释剂包括甘露醇、乙基纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素。
作为适合本发明组合物的崩解剂，可以特别提及的有 低取代羟丙纤维素； 羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)； 羧甲基纤维素钠/交联羧甲基纤维素钠，例如Ac-Di-Sol、Primellose、PharmacelXL、Explocel和NymcelZSX，例如分子量为90000-700000的那些； 交联聚维酮(PVPP)，例如PolyplasdoneXL和KollidonCL，特别是分子量超过1000000、更特别是具有小于400微米或小于74微米的粒径分布的那些； 藻酸、藻酸钠和瓜耳胶。
优选的崩解剂可以是交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素。
作为适合本发明组合物的粘合剂或润湿剂，可以特别提及的有 淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉； 聚维酮，例如聚维酮K30； 纤维素，例如羟丙纤维素，羟乙纤维素和羟丙甲纤维素，特别是羟丙基含量为5至16％重量且分子量为80000至1150000的羟丙基纤维素。
水、各种不同比例的醇水混合物。
作为适合本发明组合物的润滑剂，可以特别提及的有 硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝； 具有分子量为4000至8000的聚乙二醇(PEG)； 菜籽油、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、月桂醇硫酸镁。
最优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝。
作为适合本发明组合物的着色剂，可以特别提及的有 铝色淀，例如柠檬黄铝色淀、胭脂红铝色淀、果绿； 氧化铁类，例如氧化铁黄、氧化铁红。
作为适合本发明组合物的矫味剂，可以特别提及的有 甲基丙烯酸类共聚物，例如丙烯酸树脂E100； 明胶、黄原胶； 三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、甜蜜素； 薄荷脑、桔子粉末香精、草莓香精、葡萄香精等；本领域技术人员可以根据所需固体口服剂型的具体特性通过常规试验而无需过多劳动来选择和使用这些添加剂中的一种或多种。
所有的每种类型的添加剂(例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂)的用量可以在本领域的常用范围内变动。因此，填充剂或稀释剂的量可以在10-60％、例如20-50％、例如25-40％、例如30％的范围内变动；崩解剂的量可以在1％-10％、例如2％-8％的范围内变动；粘合剂或润湿剂的量可以在约1％-20％的范围内变动；润滑剂的量可以在0.1-5％的范围内变动；着色剂的量可以在0.1-1％的范围内变动；矫味剂的量可以在0.1-1％内变动。
在本发明一个优选的实施方案中，富马酸卢帕他定药物组合物以片剂形式存在，包括约5-10％(重量比)，最优选约8％(重量比)的富马酸卢帕他定；填充剂或稀释剂约20-40％(重量比)，最优选约30％的乳糖；约25％的微晶纤维素；约27％的淀粉；崩解剂约1-10％(重量比)，最优选约3％的低取代羟丙纤维素；润滑剂约0.1-1％(重量比)，最优选约0.8％的硬脂酸镁。
在本发明一个优选的实施方案中，富马酸卢帕他定药物组合物以分散片的形式存在，包括约5-10％(重量比)，最优选约8％(重量比)的富马酸卢帕他定；填充剂约20-80％(重量比)，最优选约50％的乳糖；约30％的微晶纤维素；崩解剂约1-10％(重量比)，最优选约10％的低取代羟丙纤维素；矫味剂约0.1-1％(重量比)，最优选约0.5％的阿斯巴甜，润滑剂约0.1-1％(重量比)，最优选约1％的硬脂酸镁。
在本发明一个优选的实施方案中，富马酸卢帕他定药物组合物以口腔崩解片的形式存在，包括约5-10％(重量比)，最优选约5％(重量比)的富马酸卢帕他定；矫味剂约20-40％(重量比)，最优选约25％的丙烯酸树脂E100；填充剂或稀释剂约1-60％(重量比)，最优选约40％的甘露醇；约15％的淀粉；约5％的乙基纤维素；崩解剂1-10％(重量比)，最优选约8％的低取代羟丙纤维素；矫味剂约0.1-1％(重量比)，最优选约0.7％的桔子粉末香精；矫味剂约0.1-1％(重量比)，最优选约0.4％的薄荷脑；矫味剂约0.01-0.1％(重量比)，最优选约0.02％的三氯蔗糖；润滑剂约0.1-1％(重量比)，最优选约1％的硬脂酸镁。
在本发明一个优选的实施方案中，富马酸卢帕他定药物组合物以胶囊形式存在，包括约5-10％(重量比)，最优选约7％(重量比)的富马酸卢帕他定；填充剂或稀释剂约20-40％(重量比)，最优选约35％的乳糖；约25％的微晶纤维素；约28％的淀粉；崩解剂约1-10％(重量比)，最优选约3％的低取代羟丙纤维素；润滑剂约0.1-1％(重量比)，最优选约0.8％的硬脂酸镁。
类似地，每种添加剂的绝对用量和与其它添加剂的相对量取决于所述固体口服剂型的所需特性且还可以由本领域技术人员通过常规试验而无需过多劳动来选择。
本发明在另一个方面中提供了例如上述的固体口服剂型的制备方法，该方法包括下列步骤a)粉碎上述活性物质富马酸卢帕他定和药物上可接受的添加剂；b)将粉碎的活性物质和药物上可接受的添加剂混合均匀后使用粘合剂或润湿剂制粒；c)将所述的颗粒压制成片剂或灌装胶囊。
也可以为以下步骤
a)粉碎上述活性物质富马酸卢帕他定和药物上可接受的添加剂；b)使用丙烯酸树脂E100对活性成分进行矫味预处理；c)将预处理物和药物上可接受的添加剂混合均匀后使用粘合剂或润湿剂制粒；d)将所述的颗粒压制成片剂。
实施例下面通过实施例的方式对本发明做进一步说明，但不仅仅局限于以下实施例。
实施例1富马酸卢帕他定片

制备工艺1)富马酸卢帕他定粉碎过100目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；2)将处方量主药与乳糖按等量递加混匀后再与其它辅料混合。
3)用10％淀粉浆作为粘合剂制粒，50℃烘干。
4)外加硬脂酸镁混合，压片。
溶出数据当在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm测定时，实施例1表现出如下所示的溶出特性。
表1 实施例1的溶出数据

实施例2富马酸卢帕他定分散片

制备工艺1)富马酸卢帕他定粉碎过100目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；2)将主药与乳糖按等量递加混合均匀后再与22％的微晶纤维素、7％的低取代羟丙纤维素混合，以水制粒，50℃烘干。
3)外加8％的微晶纤维素、3％的低取代羟丙纤维素、阿斯巴甜及硬脂酸镁混匀，压片。
溶出数据当在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm测定时，实施例2表现出如下所示的溶出特性。
表2 实施例2的溶出数据

分散均匀性试验根据中国药典2000年版二部附录对分散片的要求，进行了分散均匀性试验，结果如下表3 实施例2分散均匀性试验结果

从分散均匀性结果可知，实施例2在3分钟之内全部分散均匀，符合药典要求。
实施例3富马酸卢帕他定口腔崩解片

制备工艺1)富马酸卢帕他定、丙烯酸树脂E100粉碎过100目筛；甘露醇粉碎过200目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；2)将主药与丙烯酸树脂E100溶解于无水乙醇中，50℃旋转蒸发或110℃喷雾干燥得到粉末；3)将主药预处理粉末与甘露醇、淀粉、乙基纤维素混匀，水制粒，50℃烘干；4)外加桔子粉末香精、低取代羟丙纤维素、薄荷脑、三氯蔗糖、硬脂酸镁混匀，压片。
溶出数据当在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第二法装置以50rpm测定时，实施例3表现出如下所示的溶出特性。
表4 实施例3的溶出数据

口腔崩解试验选择不同的受试者，将片放入舌上并开始计时，上鄂与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或沙砾感时停止计时。结果见表5。
表5 实施例3口腔崩解试验结果

从口腔崩解试验结果可知，实施例3在口腔中崩解时间均小于1分钟，符合要求。
实施例4富马酸卢帕他定胶囊

制备工艺5)富马酸卢帕他定粉碎过100目筛；硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；6)将处方量主药与乳糖按等量递加混匀后再与其它辅料混合。
7)用10％淀粉浆作为粘合剂制粒，50℃烘干。
8)外加硬脂酸镁混合，灌装胶囊。
溶出数据当在37℃下，在900ml 0.1mol/L HCl溶液中，采用溶出度测定法第一法装置以100rpm测定时，实施例4的快速起效制剂表现出如下所示的溶出特性。
表6 实施例4的溶出数据

权利要求
1.一种药物组合物，其特征在于包括卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是以片剂形式存在，所述片剂含有填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂及润滑剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是以分散片形式存在，所述分散片含有填充剂或稀释剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是以口腔崩解片形式存在，所述口腔崩解片含有填充剂或稀释剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂及润滑剂。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物是以胶囊形式存在，所述胶囊含有填充剂或稀释剂、粘合剂、崩解剂、及润滑剂。
6.根据权利要求2-5任一项所述的药物组合物，其特征在于填充剂或稀释剂选自甘露醇、乙基纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素。
7.根据权利要求2-5任一项所述的药物组合物，其特征在于粘合剂或润湿剂选自淀粉、水。
8.根据权利要求2-5任一项所述的药物组合物，其特征在于崩解剂选自低取代羟丙纤维素。
9.根据权利要求2-5任一项所述的药物组合物，其特征在于润滑剂选自硬脂酸镁。
10.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于矫味剂选自丙烯酸树脂E100、桔子粉末香精、薄荷脑、三氯蔗糖及阿斯巴甜。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，该药物组合物包括卢帕他定和/或其药理上可接受的盐和/或其水合物和至少一种药物上可接受的赋形剂。该药物组合物以片剂、分散片、口腔崩解片及胶囊的形式存在。
文档编号A61K9/20GK1883480SQ200510077340
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月22日 优先权日2005年6月22日
发明者廖娟, 陈洋 申请人:北京德众万全医药科技有限公司