专利名称：一种哌啶衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗过敏药物卢帕他定或其盐的制备方法。
背景技术：
卢帕他定作为组胺和血小板凝聚双重拮抗剂，于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。卢帕他定具有下式(I)的化学结构。
卢帕他定可以以地洛他定为起始原料，从2种合成路线合成制备 路线1
路线2在上述2条路线中，路线1收率低，反应难以控制，且很难得到较纯的产品。
路线2关键的合成步骤为还原酰胺。在已经公开的文献报道中，将酰胺化合物还原为相应胺的方法有以下两种在专利ES2087818中，报道了用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法。但是，该方法操作繁琐，且所得产品纯化困难，需要通过柱层析才能得到合格产品。
在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂做为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，结果并未得到目标产物。
鉴于目标化合物的应用价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好，且产品的纯度令人满意的合成路线。
发明目的本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，且产品的纯度良好的卢帕他定及其盐的制备方法。
发明内容
本专利提供的卢帕他定及其盐的制备方法包括在非质子性溶液中，用双氢铝酸钠(Red-Al)作为还原剂，对式(II)所示化合物进行还原反应，得到卢帕他定及其盐。
本发明的特征是，采用了新型试剂双氢铝酸钠(Red-Al)作为还原试剂，对酰胺键进行还原，进而达到经济、高效制备高纯度卢帕他定及其盐的目的。该方法简便有效、收率良好，且产品的纯度令人满意。
本发明的详细公开在非质子性溶剂中，优选四氢呋喃为溶剂，加热温度为0～40℃，优选20～25℃；反应底物与双氢铝酸钠(Red-Al)的摩尔比例为1∶2～1∶6，优选摩尔比例为1∶3，对式(II)所示化合物进行还原，制备式(I)化合物，如需要，可用一般成盐的方法，将产物制备成盐。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例实施例1在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入150毫升四氢呋喃、50毫升甲苯，在搅拌下加入经过真空干燥的酰胺15.0克，用冰盐浴降温到0℃。取18毫升双氢铝酸钠(Red-Al)，用15毫升甲苯稀释，滴加到反应瓶中，滴加完毕，搅拌36小时。反应完毕后，冰水浴下滴加10毫升水，搅拌3小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次，滤液合并减压脱净溶剂，得到棕红色粘稠物。加甲苯溶解，用稀酸洗涤后干燥。滤除干燥剂，脱溶，固化，得到目标化合物8.7克。收率60％。
HPLC纯度98.5％。
实施例2在氮气的保护下，向1000毫升的三口瓶中加入300毫升四氢呋喃、100毫升甲苯，在搅拌下加入经过真空干燥的酰胺30.0克，用冰盐浴降温到0℃。取110毫升双氢铝酸钠(Red-Al)，用100毫升甲苯稀释，滴加到反应瓶中。滴加完毕，自然升至室温，搅拌过夜。反应完毕后，冰水浴下滴加40毫升水，搅拌4小时，抽滤，滤渣用四氢呋喃洗两次，滤液合并减压脱净溶剂，得到棕红色粘稠物。加甲苯溶解，用稀酸洗涤后干燥。滤除干燥剂，脱溶，固化，得到目标化合物20.2克。收率70％。
HPLC纯度98.7％。
权利要求
1.一种卢帕他定的制备方法，卢帕他定的化学结构如式(I)所示。 该方法的特征为将式(II)化合物或其盐 在双氢铝酸钠(Red-Al)存在下，将分子中的酰胺键进行还原反应制备式(I)化合物。
2.权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物或其盐与双氢铝酸钠(Red-Al)的摩尔比是1∶2～1∶6，优选1∶3。
3.权利要求1所述的方法，进行还原反应的温度为0～40℃，优选20～25℃。
4.权利要求1所述的方法，进行还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等非质子性溶剂，优选四氢呋喃。
全文摘要
一种的卢帕他定(Rupatadine)或其盐的制备方法。卢帕他定的化学结构如式(Ⅰ)所示。
文档编号C07D221/06GK1865259SQ20051007095
公开日2006年11月22日 申请日期2005年5月19日 优先权日2005年5月19日
发明者曲峰, 王玉生 申请人:北京德众万全医药技术有限公司