一种治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的中药组合物及其制备方法

专利名称：一种治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体而言是涉及以中药为原料制成的治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
湿疹是一种过敏性皮肤病，是由多种内外因素引起的一种具有明显渗出倾向的皮肤炎症反应，属于IV型变态反应，其发病约占皮肤科门诊患者的15％左右。皮肤瘙痒症是一种无原发性皮损，仅有抓痕、血痂、色素沉着及苔藓样变等继发损害的瘙痒性皮肤病，其发病率为10.5％。两者同是皮肤科的常见病和多发病，其临床表现都以瘙痒为主观症状，皮损有脱屑、抓痕、血痂、肥厚，粗燥以或伴有红斑、丘疹等，病情缠绵，易于反复，日久易造成患者心情焦虑，精神不振，甚或头痛、失眠等神经衰弱症状出现，严重影响患者的生活质量和身心健康。
湿疹属于中医“湿疮”、“浸淫疮”、“顽癣”范畴，瘙痒症属于中医“风瘙痒”、“痒风”范畴，主症为瘙痒、红斑、丘疹，病程缠绵。祖国医学认为这类疾病总因先天禀性不耐，或老年体虚或久病体虚外感风、湿、热邪，内不得疏泄，外不得透达，营卫气血不和，肌肤失于润养；或血虚生风化燥，皮肤失于濡润所致。皮肤瘙痒症多因外感风热、内伤湿热恋或血虚肝旺，生风化燥，肌肤失养而成。古医籍有如下的记载，《诸病源候论·风瘙痒候》曰“风瘙痒者，是体虚受风，风入腠理，与血气相搏，而俱往来于皮肤之间。邪气微，不能冲击为痛，故但瘙痒也”。《外科证治全书·痒风》曰“遍身瘙痒，并无疮疥，搔之不止”。《外科大成》有以下著名论断“风盛则痒，盖为风者，火之标也，凡风热客与皮肤，作痒起粟者，治宜疏风，如苦参丸等；若风热内淫，血虚作痒，又当凉血润燥”。慢性湿疹，则是湿热毒邪久蕴，余毒未清，或耗伤脾胃阴血，化燥生风，或久病正气不足复感风、湿、热邪而成。《诸病源候论·浸淫疮》曰“浸淫疮，是心家有风热，发于肌肤。初生甚小，先痒后痛而成疮……”；论述小儿湿疹曰“小儿五脏有热，熏发肌肤，外为风湿所折……”。《疡医大全》云“浸淫疮，风湿相搏，邪气成之，瘙痒成疮”。可见，皮肤瘙痒症、慢性湿疹的病机总是以阴血亏虚为其本，而又以风、湿、热邪为其标，而后者则是直接导致皮肤瘙痒，红斑、丘疹、脱屑、抓痕、血痂、甚或肥厚、粗燥、苔藓样变等临床症状的主要原因。
目前，现代西医对于皮肤瘙痒症、慢性湿疹的治疗主要采用抗组织胺药、维生素、激素类药物等。外用软膏制剂多为激素类软膏，激素类药物虽然消炎、止痒及减少渗出的作用比较快，但停药后很快复发，长期使用易引起许多不良反应，如皮肤粗糙、毛孔增大和色素沉着，因此，作为常规用药存在很大的弊端。
中医药对于本病的治疗具有悠久的历史，大量资料证明，中药内服和外用均可取得较好的效果。据报道，中药苦参、徐长卿、薄荷、冰片等外用治疗此类疾病疗效好，副作用小。比如苦参功能清热燥湿，祛风止痒的作用，罗荣梓报道[苦参紫草油治疗婴幼儿湿疹118例.医药导报，2002；21(9)570～571]采用苦参紫草油外涂患处，治疗婴幼儿湿疹118例，总有效率达95.8％，且副作用小。罗维丹报道[复方苦参洗剂治疗湿疹60例.中国皮肤性病学杂志，2002；16(2)125～126]采用复方苦参洗剂治疗湿疹60例，与外用皮质类固醇激素制剂(派瑞松)疗效相仿。徐长卿具有“疗遍体风痒干燥”及“除风湿”的功效，据报道单味徐长卿外用治疗外阴瘙痒效果好[徐俊.单味徐长卿治疗外阴瘙痒.中医杂志，2001；42(9)521]；现代药理研究还显示，徐长卿具有抗变态反应和免疫调节的作用[周国茂，沈琴.徐长卿抗变态反应的实验研究.中国中西医结合皮肤性病学杂志，2004；3(2)126～128]。薄荷性味辛凉，善疏风清热，韩永胜[复方薄荷酊治疗瘙痒性皮肤病600例疗效观察.中医外治杂志，2003；12(3)46]通过大样本的临床研究显示薄荷外用治疗各类瘙痒性皮肤病效果显著，总有效率达100％。冰片清凉止痒，为皮肤科常用外用药，冰片为主组方外用治疗皮肤瘙痒症及湿疹见效快，副作用小[郭建国，何毅.冰黛散为主治疗婴儿湿疹364例.四川中医，2000；18(2)48；李永信，何少增.雄黄百片酒治疗皮肤瘙痒症32例.中医外治杂志，1997；6(4)35]。
由上可知，中药外用治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹疗效显著，但也存在着剂型落后、使用不方便、透皮吸收差、生物利用度低、易脱落、影响美观等不足。因此，研究高效、使用方便、副作用小的中药外用制剂是临床医疗的迫切需要。

发明内容
本发明的目的是提供一种治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹疗效更好、副作用更小的中药组合物。
本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。
本发明药物各组分的用量和配比是经过发明人通过大量摸索和试验总结得到的，各组分原料药用量和配比在下述范围都有较好的疗效苦参5～60重量份、徐长卿5～60重量份、甘草2～60重量份、薄荷素油0.05～5重量份、冰片0.05～5重量份。
优选的各组分原料药用量苦参10～45重量份、徐长卿8～45重量份、甘草5～30重量份、薄荷素油0.1～1重量份、冰片0.1～1重量份。进一步优选的各组分原料药用量苦参15～30重量份、徐长卿10～20重量份、甘草7.5～15重量份、薄荷素油0.2～0.5重量份、冰片0.2～0.5重量份。
最佳的各组分原料药用量苦参20重量份、徐长卿15重量份、甘草10重量份、薄荷素油0.25重量份、冰片0.25重量份。
上述原料药中的薄荷素油还可以用薄荷5～50重量份代替。
本发明药物选定具有清热除湿、祛风止痒功效的药物苦参、徐长卿、甘草、薄荷素油(或薄荷)、冰片组成中药复方，方中苦参性味苦寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，功能清热燥湿，祛风止痒，《别录》记载“除伏热”、“疗恶疮”；徐长卿性味辛温，归肝、胃经，功能祛风止痒，《本草图经》记载其“疗遍体风痒干燥”，两药共为本方之君。薄荷辛、凉，善疏风清热，冰片清凉止痒共为本方之臣，甘草调和诸药为佐使。诸药合用共奏清热除湿、祛风止痒之效。
本发明药物可以制成药剂学上任何一种制剂；优选制成凝胶剂、膏剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、糊剂、油剂、乳剂、酊剂、酒剂、气雾剂、喷雾剂、涂膜剂、贴剂、巴布剂、洗剂等外用制剂形式。
所述的本发明组合物的有效成分的制备和制剂可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、超声提取法、微波提取法、大孔树脂吸附法等方法制备。例如，可将原料药水煎或醇提，然后加入基质混匀，制成软膏剂外用；也可以将原料药研成细粉，过100～120目筛，加入基质，混合均匀，制成糊剂使用；但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，本发明优选对原料采用如下工艺提取，制成凝胶剂，但是这不能限制本发明的保护范围。
基本工艺为取原料药，将苦参、甘草加水煎煮，过滤，合并滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加水浸透后提取，收集所得的挥发油，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿加水蒸馏，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加水煎煮，合并滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩，加乙醇，静置，过滤，收集滤液，加入粉状活性炭，回流，离心，取上清液回收乙醇并浓缩，得药物浸膏。
取蒸馏水，加入聚山梨酯、甘油，搅匀，撒入卡波姆，放置，待其自然溶胀，得卡波姆溶液；另取氢氧化钠溶液，不断搅拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝胶；将药物浸膏加入透明凝胶中搅匀，得药物凝胶；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羟苯乙酯、月桂氮卓酮，加入乙醇溶解，得乙醇液；在不断搅拌下，将乙醇液加入药物凝胶中，搅匀，灌装，即得凝胶剂成品。
进一步优选的本发明药物的制备方法如下取原料药，将苦参、甘草加水煎煮1～3次，加水5～10倍量，煎煮1～3小时，过滤，合并滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加6～15倍水，提取2～10小时，收集所得的挥发油，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿，加6～12倍量水，蒸馏1～3小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加5～10倍量水煎煮1～3小时，合并滤液，与苦参、甘草水提液减压浓缩至在60℃时相对密度约1.0～1.3，加60～99％乙醇至含醇量达40～80％，静置12～36小时，过滤，收集滤液，加入30～60g粉状活性炭，回流20～60分钟，离心10～30分钟(1000～5000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度约1.0～1.6，得药物浸膏。
取蒸馏水200～1000ml，加入聚山梨酯-800.5～5g、甘油50～200g，搅匀，将H型卡波姆5～30g，撒在水溶液中，放置，待其自然溶胀，得卡波姆溶液；另取氢氧化钠溶液50～200ml，不断搅拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝胶；将药物浸膏加入透明凝胶中搅匀，得药物凝胶；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羟苯乙酯0.5～5g、月桂氮卓酮5～50g，加入乙醇20～200ml溶解，得乙醇液；在不断搅拌下，将乙醇液加入药物凝胶中，用蒸馏水调整总重量至1000g，搅匀，灌装，即得凝胶剂成品。
最佳的本发明药物的制备方法如下取原料药，将苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的挥发油，至油量不再增加为止，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至在60℃时相对密度约1.1，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入45g粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度约1.3，得药物浸膏。
取蒸馏水500ml，加入聚山梨酯-80 2g、甘油100g，搅匀，将H型卡波姆15g，撒在水溶液中，放置，待其自然溶胀，得卡波姆溶液；另取氢氧化钠溶液100ml，不断搅拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝胶；将药物浸膏加入透明凝胶中搅匀，得药物凝胶；再取丹皮酚、薄荷油、冰片、羟苯乙酯2g、月桂氮卓酮20g，加入乙醇50ml溶解，得乙醇液；在不断搅拌下，将乙醇液加入药物凝胶中，用蒸馏水调整总重量至1000g，搅匀，灌装，即得凝胶剂成品。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以用公斤或用吨为单位，小规模生产也可以用克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。在以上各种提取精制后，为便于临床应用，可以将最后得到的药物浸膏及丹皮酚、薄荷油、冰片细粉等加入相应的基质，制成所需的剂型，包括膏剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、糊剂、油剂、乳剂、酊剂、酒剂、气雾剂、喷雾剂、涂膜剂、贴剂、巴布剂、洗剂等常见外用制剂，这些制剂也应属本发明保护的内容。
有益效果本发明的药物组合物具有清热除湿、祛风止痒之功效，对于皮肤瘙痒症、慢性湿疹具有较好的疗效。为了证实本药物组合物的功效，发明人分别进行了动物实验和临床实验，实验中所用药物“消炎止痒凝胶剂”是按本发明最优配比制得的。
实验例一 消炎止痒凝胶剂对湿疹、瘙痒和超敏反应动物模型的影响及抗炎、降低毛细血管通透性作用的观察1材料1.1药品消炎止痒凝胶剂，3种浓度，相当生药量分别为0.364、0.91、2.28g/g，由本所制剂实验室提供，批号分别为040203B2、040202、040203A1，供皮肤局部用药。
对照凝胶剂，为消炎止痒凝胶剂基质，不含生药，由本所制剂实验室提供，批号为040203C，供皮肤局部用药。
地塞米松片，15mg/片，由浙江仙琚制药股份有限公司提供，批号为030904。置乳钵中研细，用对照凝胶剂配制，含量为10mg/g，供皮肤局部用药。
风油精由福建青山漳州香料有限公司提供，批号为030209。
1.2试剂丙酮由上海溶剂厂生产，批号021105。
2.4二硝基氯苯(DNCB)由中国医药公司北京公司经销，批号990619。用丙酮配成5％、1％和0.1％的DNCB溶液外用。
磷酸组织胺(HA)由中国科学院上海生物化学研究所提供，批号010212。用生理盐水配制成0.01％至0.12％的HA浓度，浓度梯度为0.01％。
角叉菜为sigma公司产品，批号为c-4014。
二甲苯为河南焦作市化工三厂产品，批号为010517。
依文思蓝由上海化学试剂采购供应站试剂厂提供(进口分装)，批号为95-04-29。
1.3动物SD大鼠，二级，由本所实验动物室提供，合格证号为湘科实动字035号。
NIH小鼠，二级，由湖南省卫生防疫站实验动物繁殖场提供，合格证号为湘医实动准字(95)第04号。
白色豚鼠，普通级，由湖南省卫生防疫站实验动物饲养场提供。
鼠用全价颗粒饲料由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。
豚鼠用全价颗粒饲料由湖南省卫生防疫站实验动物饲养场提供。
2方法与结果2.1统计分析方法试验数据用x±SD表示，用t检验判断组间差异显著性。
2.2消炎止痒凝胶剂对豚鼠接触性湿疹模型的影响取白色豚鼠60只，体重240±20g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为6组，每组10只。除对照凝胶剂组动物外，其余5组动物分别于颈背部剪毛，用5％DNCB溶液25μl局部外涂致敏，2周后，用0.1％DNCB溶液100μl右耳内侧局部外涂激发，每周1次，共4次。第4次激发后72小时，除对照凝胶剂组动物右耳内侧涂对照凝胶剂外，其他5组分别于动物右耳内侧涂对照凝胶剂、消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g3个浓度和地塞米松10mg/g，涂药厚度约0.1mm，每天1次，共14次。末次给药后次日，用游标卡尺分别测量动物左耳和右耳中部厚度，按下式计算右耳肿胀值。
右耳肿胀值(mm)＝右耳厚度(mm)-左耳厚度(mm)处死动物，取右耳，石蜡包埋、切片、苏木精-伊红染色，光镜下逐一观察组织学改变，计算mm2真皮浸润炎性细胞数。
与对照凝胶剂比较，湿疹模型动物右耳肿胀值和真皮浸润炎性细胞数明显增加；与湿疹模型比较，消炎止痒凝胶剂浓度为0.91和2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低动物右耳肿胀值和真皮浸润炎性细胞数，随剂量增加降低右耳肿胀值的作用增强；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/g时，作用不明显(表1)。
表1.消炎止痒凝胶剂对豚鼠接触性湿疹模型的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较++P＜0.05，+++P＜0.01；与湿疹模型比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
病理组织学检查表明，给对照凝胶剂的豚鼠右耳表皮未见明显病理改变；湿疹模型组豚鼠耳表皮轻度角化，过度表皮增厚，真皮内大量炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞，少数嗜酸性粒细胞，血管扩张，内皮细胞肿胀；给消炎止痒凝胶剂和地塞米松的豚鼠表皮稍增厚，真皮内有炎性细胞浸润，但明显减少，血管内皮细胞轻度肿胀。
2.3消炎止痒凝胶剂对DNCB致小鼠迟发型超敏反应的影响取NIH小鼠60只，体重21.0±1.5g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为6组，每组10只。分别将小鼠腹部剃毛3×3cm2后，第1组为正常对照，第2组为迟发型超敏反应模型，剃毛局部均涂对照凝胶剂；其他组动物剃毛局部分别涂消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g3个浓度和地塞米松0.1g/g浓度，涂药厚度约0.1mm，每天1次，共给药8天。第1次给药后24小时，除第1组动物外，其余各组动物腹部剃毛局部均涂5％DNCB0.04ml致敏；给药第7天，除第1组动物外，其余各组动物右耳均涂1％DNCB0.04ml激发。末次给药后1小时处死动物，取小鼠脾脏和胸腺，按下式计算脾脏系数和胸腺系数。
脏器系数(％)＝脏器重量(g)/体重(g)×100％然后用8mm打孔器在小鼠双耳相应部位打下等面积耳片，用AB204型电子天平称重，按下式计算肿胀值和肿胀抑制率衡量小鼠迟发型超敏反应情况。
右耳肿胀值(mg)＝右耳重(mg)-左耳重(mg)肿胀抑制率(％)＝(模型组肿胀值-给药组肿胀值)/模型组肿胀值×100％与迟发型超敏反应模型比较，消炎止痒凝胶剂浓度为0.91、2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低小鼠右耳肿胀值，肿胀抑制率分别为25.7％、35.0％和40.0％；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/g时无明显作用(表2)。
表2.消炎止痒凝胶剂对DNCB致小鼠迟发型超敏反应的影响(x±SD，n＝10)

与迟发型超敏反应模型比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
与对照凝胶剂比较，DNCB致迟发型超敏反应小鼠胸腺和脾脏系数均增加。与迟发型超敏反应模型比较，消炎止痒凝胶剂浓度为2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低迟发型超敏反应小鼠胸腺系数；消炎止痒凝胶剂浓度为0.91、2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低迟发型超敏反应小鼠脾脏系数；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/gg时作用不明显(表3)。
表3.消炎止痒凝胶剂对迟发型超敏反应小鼠免疫器官的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较+P＞0.05，+++P＜0.01；与迟发型超敏反应模型比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.4消炎止痒凝胶剂对豚鼠瘙痒模型的影响取豚鼠50只，体重300±28g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为5组，每组10只。给豚鼠右后足背剃毛约1cm2，剃毛次日，5组动物分别给对照凝胶剂、消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g 3个浓度和风油精(原始浓度)，剃毛局部涂药1次，涂药厚度约为0.1mm。涂药24小时后，剃毛局部用粗砂纸擦伤，再涂药1次，10分钟后，擦伤局部每隔3分钟滴1次HA，HA浓度从0.01％开始，每次浓度递增0.01％，每次体积均为50μl，至豚鼠回头添右后足时终止，以递加HA总量作为豚鼠致痒阈。
与对照凝胶剂比较，消炎止痒凝胶剂浓度为0.91、2.28g/g和风油精(原始浓度)能明显提高豚鼠HA致痒阈；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/时有提高豚鼠HA致痒阈的趋势；消炎止痒凝胶剂有随浓度增加提高豚鼠HA致痒阈的作用增强的趋势(表4)。
表4.消炎止痒凝胶剂对豚鼠HA致痒阈值的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.5消炎止痒凝胶剂对角叉菜致大鼠足跖肿胀的影响取SD大鼠50只，体重168±12g，均雄性，按体重分层随机分为5组，每组10只。5组动物右后足底分别涂对照凝胶剂、消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g 3种浓度和地塞米松0.01g/g 1种浓度，涂药厚度约为0.1mm，涂药后用胶布固定，每天1次，共涂药7天。末次涂药后1小时，大鼠右后足跖注射1％角叉菜胶0.1ml致炎，致炎前和致炎后1、2、4小时分别用游标卡尺测量右后足跖厚度，按下式计算右后足跖肿胀率。
肿胀率(％)＝(致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度)/致炎前足跖厚度×100％与对照凝胶剂比较，角叉菜致炎后1小时，消炎止痒凝胶剂浓度为2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀率，作用持续到角叉菜胶致炎后4小时；角叉菜致炎后2小时，消炎止痒凝胶剂浓度为0.364、0.91能明显降低角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀率，至角叉菜胶致炎后4小时作用消失(表5)。
表5.消炎止痒凝胶剂对角叉菜致大鼠足跖肿胀的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.6消炎止痒凝胶剂对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取NIH小鼠50只，体重21±2g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为5组，每组10只。5组动物右耳廓内侧分别涂对照凝胶剂、消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g 3种浓度和地塞米松0.01g/g 1种浓度，涂药厚度为0.1mm，每天1次，共涂药7天。末次涂药后1小时，右耳廓内侧用蒸馏水洗去药物，干棉球擦净，涂二甲苯0.05ml，30分钟后处死动物，用8mm打孔器在小鼠左右双耳相应部位打下等面积耳片，用AB204型电子天平称重，按下式计算肿胀值和肿胀抑制率。
右耳肿胀值(mg)＝右耳重(mg)-左耳重(mg)肿胀抑制率(％)＝(模型组肿胀值-给药组肿胀值)/模型组肿胀值×100％与对照凝胶剂比较，消炎止痒凝胶剂浓度为0.91、2.28g/g和地塞米松浓度为0.01g/g时能明显降低二甲苯所致小鼠右耳廓肿胀值，肿胀抑制率分别为40.9％、49.4和55.2％；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/g时无明显作用(表6)。
表6.消炎止痒凝胶剂对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
2.7消炎止痒凝胶剂对大鼠皮肤毛细血管通透性的影响取SD大鼠50只，体重222±20g，雌雄各半，按性别体重分层随机分为5组，每组10只。5组动物背中部剃毛约4×4cm2，分别涂对照凝胶剂、消炎止痒凝胶剂0.364、0.91、2.28g/g 3种浓度和地塞米松0.01g/g 1种浓度，涂药厚度约0.1mm，每天1次，涂药7天。末次涂药后1小时，戊巴比妥钠50mg/kg腹腔注射麻醉，股静脉插管；每鼠背部剃毛局部皮下注射0.1％组胺溶液200μl，同时自股静脉插管注射1％伊文思蓝4ml/kg，20分钟后断头处死，取下动物剃毛部位皮肤，用2cm直径打孔器打下蓝染皮片，放入10ml试管中，加7∶3丙酮生理盐水溶液2ml，浸泡2小时，重复1次，合并浸泡液，加7∶3丙酮生理盐水溶液至5ml，连皮片一起在45℃恒温箱中孵育96小时，每分钟2000转，离心10分钟，取上清液，用7230型分光光度计在波长610nm处测吸收度，从伊文思蓝标准曲线上计算浸泡液中伊文思蓝浓度。
与对照凝胶剂比较，消炎止痒凝胶剂浓度为0.91、2.28g/g和地塞米松为0.01g/g时能降低动物皮片浸泡液中伊文思蓝浓度；消炎止痒凝胶剂浓度为0.364g/g时作用不明显(表7)。
表7.消炎止痒凝胶剂对大鼠皮肤毛细血管通透性的影响(x±SD，n＝10)

与对照凝胶剂比较*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01。
实验例二消炎止痒凝胶剂治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的临床资料临床研究(一)一、资料与方法1一般资料本研究共纳入病例460例，采取随机分组法，治疗组300例(其中慢性湿疹120例、皮肤瘙痒症180例)，对照组160例(慢性湿疹80例，皮肤瘙痒症80例)。所有病例均符合病例选择标准。
参照卫生部《中药新药临床指导原则》慢性湿疹、皮肤瘙痒症的诊断标准。
1.1治疗前两组性别、年龄比较治疗组男149例，女151例，年龄最大70随，最小18岁，平均年龄(40.41±13.99)岁；对照组男87例，女73例，年龄最大70岁，最小18岁，平均年龄(41.04±15.05)岁。治疗组与对照组患者在性别、年龄方面，无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
1.2慢性湿疹治疗前两组病程比较治疗组病程最短15天，最长者3年，平均病程(436±963.2)；对照组病程最短21天，最长者5年，平均病程(486.3±945.3)。比较无显著性差异(P＞0.05)1.3皮肤瘙痒症治疗前两组病程比较治疗组病程最短1天，最长3年，平均病程(470.1±1344.3)天；对照组病程最短3天，最长3年，平均病程(435.6±868.2)天，两组比较无显著性差异(P＞0.05)。
1.4主要症状积分比较参照《中药新药治疗湿疹得临床研究指导原则》及《中药新药治疗风瘙痒得临床研究指导原则》的有关制定主要症状积分量化标准。治疗前后患者的主要临床症状按无症状、轻、中、重程度进行分级权衡记分统计，治疗前各主要症状等积分比较，除治疗组的瘙痒程度比对照组重以外(P＜0.05)，其余主要症状组间比较均无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
2给药方法治疗组外用消炎止痒凝胶剂，一天3次。
对照组外用复方蛇脂软膏，一天3次。
疗程14天，两组观察期间均不得合并使用其它抗组胺药、镇静药及其它外用药物。
3疗效性观测3.1湿疹观察瘙痒程度、起效时间、皮损面积、舌象、脉象、相关症状、体症，按无症状、轻、中、重程度记分，于治疗前、治疗后第1周末、第二周末各观察记录1次。
3.2皮肤瘙痒症观察皮肤瘙痒程度、瘙痒面积、抓痕及血痂情况，皮肤肥厚程度，舌象、脉象及相关症状、体征。于治疗前、治疗后第1周末、第二周末各观察记录1次。
3.3疗效判定标准参照《中药新药临床指导原则》制定如下判定标准临床痊愈中医症状明显减轻或消失，证候积分较治疗前下降≥90％；显效中医症状明显减轻，证侯积分较治疗前下降≥60％；有效中医症状减轻，证侯积分较治疗前下降≥30％；无效中医症状无明显改善或加重，证侯积分较治疗前下降＜30％，体征积分减少＜30％。
4安全性观测观察血、尿、大便常规及ALT、BUN、Cr、心电图。治疗组1/2以上病例治疗前后各做一次以上项目，在治疗前及治疗结束后7天内检查。
5统计分析计数资料用x2检验，等级资料用Ridit分析，计量资料用t检验。
二、结果1临床总体疗效表1慢性湿疹治疗组、对照组的总疗效

注与对照组比较，P＜0.01。
表2皮肤瘙痒症治疗组、对照组的总疗效

注与对照组比较，P＜0.01。
结果表明，消炎止痒凝胶剂治疗慢性湿疹和皮肤瘙痒症疗效明显，经Ridit分析，差异有显著性，说明治疗组优于对照组。
2两组主要症状、体症的疗效比较表3治疗前后主要症状瘙痒的疗效比较

注治疗前后自身比较，症状疗效有显著性差异表4对皮肤瘙痒症主要症状、体征的疗效比较

结果表明，消炎止痒凝胶剂能明显减轻慢性湿疹患者瘙痒程度，治疗前后比较，差异均有显著性(P＜0.01)，同时能明显减轻皮肤瘙痒症患者瘙痒程度，缩小瘙痒面积，减轻皮肤干燥，减少抓痕，治疗前后比较，差异均有非常显著性(P值均小于0.01)，但对皮肤肥厚程度的疗效不够理想(P＞0.05)，这可能与皮肤肥厚病变改善缓慢及疗程尚短有一定关系，需要延长疗程才能观察到确切疗效；对抓痕疗效优于对照组(P＜0.01)。
3不良反应本药在治疗过程中未发现明显的毒副作用。
临床研究(二)本研究共纳入2004年8月-2005年1月在广东省中医院皮肤科门诊的慢性湿疹、皮肤瘙痒症及皮炎类皮肤病患者67例。结果如下。
1临床资料1.1一般资料共收集门诊慢性湿疹、皮肤瘙痒症及皮炎类皮肤病共67例，其中男30例，女37例；年龄35.6±11.5岁，最小18岁，最大81岁；慢性湿疹20例，皮肤瘙痒症20例，冬季皮炎18例，神经性皮炎6例，脂溢性皮炎3例；病程最长10年，最短4天。
1.2病例纳入标准符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》的慢性湿疹、皮肤瘙痒症、皮炎的诊断标准者。年龄12～85岁，性别不限；患者同意与医生合作，参与试用。
1.3病例排除标准皮损广泛且合并严重内脏疾病、精神病者；合并明显细菌及真菌或病毒感染治疗前1周内曾外用皮质类固醇制剂，或全身使用皮质类固醇激素或抗组胺药已知对治疗药物过敏者；妊娠及哺乳期妇女。
1.4病例剔除标准出现不良反应而停药者；未按医嘱用药及未按时复诊者；出现其它合并症需要中断试验者。
2治疗方法予患者消炎止痒凝胶剂外搽患处，每日三次。7天为1个疗程，疗程2-3周，最长不超过4周。
3疗效标准及结果治疗前、治疗1周、2周、3周后，观察患者的自觉症状(瘙痒)和客观症状(包括红斑、丘疹、糜烂、渗液、苔藓化、抓痕血痂、干燥脱屑等)、全身情况(食欲、睡眠、情绪)进行客观评分，按4级评分法进行评分0＝无，1＝轻度，2＝中度，3＝重度。具体计算方法疗效指数＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。痊愈疗效指数≥95％；显效疗效指数≥60％；有效疗效指数≥30％；无效疗效指数＜30％。痊愈与显效合计有效率。
临床疗效表1显示，消炎止痒凝胶剂治疗慢性湿疹、皮炎类皮肤病3周后痊愈率为59.7％，显效率为88.1％；表2显示，消炎止痒凝胶剂治疗前后各观察指标比较差异有极显著意义。
表1消炎止痒凝胶剂治疗慢性慢性湿疹、皮肤瘙痒症及皮炎类皮肤病的临床疗效比较

表2治疗前后症状积分值的变化

临床应用过程中未发现皮肤过敏、感染及全身毒副作用。
具体的实施方式本发明药物可以通过以下实施制备而成，以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。
实施例1凝胶剂的制备(a)取苦参20g、徐长卿15g、甘草10g、薄荷素油0.25g、冰片0.25g备用。
(b)以上五味，取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至相对密度约1.1(60℃热测)，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入适量粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度约1.3(60℃热测)，得药物浸膏；取蒸馏水适量，加入一定量的聚山梨酯-80、甘油，搅匀，将H型卡波姆适量撒在水溶液中，放置，待其自然溶胀，得卡波姆溶液；另取氢氧化钠溶液适量，不断搅拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝胶；将药物浸膏加入透明凝胶中搅匀，得药物凝胶；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片以及一定量的羟苯乙酯、月桂氮卓酮，加入适量乙醇溶解，得乙醇液；在不断搅拌下，将乙醇液加入药物凝胶中，搅匀，即得成品。
实施例2霜剂的制备(a)取苦参60g、徐长卿60g、甘草60g、薄荷素油5g、冰片5g备用。
(b)以上五味，取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至相对密度约1.1(60℃热测)，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入适量粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度约1.3(60℃热测)，得药物浸膏；取一定量的十六醇、液体石腊、凡士林、阿佐恩置烧杯中，水浴上加热熔化，80℃保温，此为油相；取丹皮酚及药物浸膏置于烧杯中，再加入蒸馏水，搅拌溶解后再加入十二烷基硫酸钠、甘油，搅匀，水浴上加热至80℃，此为水相；量取薄荷素油置于烧杯中，加入冰片，搅拌至完全溶解，备用；将上述油相缓慢加入水相中，不断搅拌至冷凝，待温度降至60℃以下，加入薄荷油和冰片的混合液、香料，充分搅拌均匀，即得成品。
实施例3洗剂的制备(c)取苦参40g、徐长卿30g、甘草30g、薄荷50g、冰片2g备用。
(d)以上五味，取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的挥发油，至油量不再增加为止，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至相对密度约1.1(60℃热测)，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入适量粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度约1.3(60℃热测)，得药物浸膏；取丹皮酚及药物浸膏置于烧杯中，加入少量的乙醇，搅拌至完全溶解，备用；量取薄荷油置于烧杯中，加入冰片，再加入少量乙醇，搅拌至完全溶解，备用；将上述两部分药液混合，加入甘油、乙醇和蒸馏水，使乙醇含量为50％，甘油含量为20％，充分搅拌即可。
实施例4膜剂的制备(e)取苦参5g、徐长卿5g、甘草2g、薄荷素油0.05g、冰片0.05g备用。
(f)以上五味，取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至相对密度约1.1(60℃热测)，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入适量粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度约1.3(60℃热测)，得药物浸膏；
量取薄荷素油置于烧杯中，加入冰片，搅拌至完全溶解，备用；取丹皮酚及药物浸膏、尼泊金乙酯置于烧杯中，加入少量的乙醇，搅拌至完全溶解，加入甘油4g、吐温-801ml，充分搅拌，备用；PVA-124 40g置于烧杯中，加蒸馏水200ml，水浴上加热，使之溶化成胶液，补充水分，缓缓加入到准备好的药液中，充分搅拌均匀。取干净的玻璃板或不锈钢板，用75％乙醇揩擦，再涂上液体石蜡。将加了胶液的药液倒在准备好的板上，摊匀，水平晾至半干，于烘箱中60℃烘干，即可。
实施例5巴布剂的制备(g)取苦参10g、徐长卿15g、甘草10g、薄荷5g、冰片0.5g备用。
(h)以上五味，取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加6倍水，提取并收集所得的挥发油，至油量不再增加为止，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至相对密度约1.1(60℃热测)，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入适量粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度约1.3(60℃热测)，得药物浸膏；量取薄荷油置于烧杯中，加入冰片，搅拌至完全溶解，备用；取丹皮酚及药物浸膏、尼泊金乙酯置于烧杯中，加入少量的乙醇，搅拌至完全溶解，备用；选用聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、甘油、羧甲基纤维素钠为基质处方，其配比为聚乙烯醇∶聚丙烯酸钠∶甘油∶羧甲基纤维素钠为0.8∶2.0∶1.0∶0.8。将聚丙烯酸钠和甘油混合均匀后加入适量的水，再加入已溶胀好的聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠，充分搅拌均匀，加入上述药物，混合均匀后，在巴布剂涂布仪上涂布、固化成型、分割、覆膜。即可。
权利要求
1.一种用于治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下列重量配比的原料药制成苦参5～60重量份、徐长卿5～60重量份、甘草2～60重量份、薄荷素油0.05～5重量份、冰片0.05～5重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为苦参10～45重量份、徐长卿8～45重量份、甘草5～30重量份、薄荷素油0.1～1重量份、冰片0.1～1重量份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为苦参15～30重量份、徐长卿10～20重量份、甘草7.5～15重量份、薄荷素油0.2～0.5重量份、冰片0.2～0.5重量份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于其中各原料药的用量为苦参20重量份、徐长卿15重量份、甘草10重量份、薄荷素油0.25重量份、冰片0.25重量份。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于原料药中的薄荷素油还可以用薄荷5～50重量份代替。
6.如权利要求5所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下步骤取苦参、甘草加水煎煮1～3次，加水5～10倍量，煎煮1～3小时，过滤，合并滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加6～15倍水，提取2～10小时，收集所得的挥发油，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿，加6～12倍量水，蒸馏1～3小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加5～10倍量水煎煮1～3小时，合并滤液，与苦参、甘草水提液减压浓缩至在60℃时相对密度约1.0～1.3，加60～99％乙醇至含醇量达40～80％，静置12～36小时，过滤，收集滤液，加入30～60g粉状活性炭，回流20～60分钟，离心10～30分钟(1000～5000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度约1.0～1.6，得药物浸膏；将得到的药物浸膏、薄荷素油和丹皮酚加入适宜的辅料制成所需剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包含如下步骤取苦参、甘草加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1.5小时，过滤，合并两次滤液，得苦参、甘草水提液；取薄荷切碎后置于挥发油提取器中，加12倍水，提取并收集所得的挥发油，至油量不再增加为止，置于冰箱中冷藏备用；另取徐长卿加10倍量水蒸馏2小时，收集蒸馏液，蒸馏液静置过夜，析出丹皮酚，抽滤，得丹皮酚结晶备用；剩余煎煮液过滤，收集药液，药渣再加8倍量水煎煮1.5小时，合并两次滤液与苦参、甘草水提液减压浓缩至在60℃时相对密度约1.1，加95％乙醇至含醇量达60％，静置24小时，过滤，收集滤液，加入45g粉状活性炭，回流40分钟，离心20分钟(3000r/min)，取上清液回收乙醇并浓缩至在60℃时相对密度约1.3，得药物浸膏；将得到的药物浸膏、薄荷素油和丹皮酚加入适宜的辅料制成所需剂型。
8.如权利要求7所述药物组合物的制备方法，其特征在于将制得的药物提取物加入适当辅料，制成常用的外用制剂。
9.如权利要求8所述药物组合物的制备方法，其特征在于通过优选得到的外用制剂为凝胶剂，该方法包括如下步骤取蒸馏水，加入聚山梨酯、甘油，搅匀，撒入卡波姆，放置，待其自然溶胀，得卡波姆溶液；另取氢氧化钠溶液，不断搅拌下，加入卡波姆溶液中，得透明凝胶；将药物浸膏加入透明凝胶中搅匀，得药物凝胶；再取丹皮酚、薄荷素油、冰片、羟苯乙酯、月桂氮卓酮，加入乙醇溶解，得乙醇液；在不断搅拌下，将乙醇液加入药物凝胶中，搅匀，灌装，即得凝胶剂。
10.如权利要求1、2、3、4或5所述药物组合物在制备用于治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗皮肤瘙痒症、慢性湿疹的药物组合物，该药物组合物是由苦参、徐长卿、甘草、薄荷素油和冰片为原料药制成的，具有清热除湿、祛风止痒的功效，能明显减轻真皮内炎性细胞浸润，降低耳廓肿胀值和足跖肿胀率，降低毛细血管通透性，抑制迟发型超敏反应，明显提高磷酸组织胺致痒阈，具有良好的抗炎、止痒作用，对皮肤瘙痒症、慢性湿疹具有明显的治疗效果。同时本发明还公开了该药物组合物的制备方法，该方法可行性强，易于工业生产。
文档编号A61P17/04GK1947739SQ200510100170
公开日2007年4月18日 申请日期2005年10月10日 优先权日2005年10月10日
发明者禤国维 申请人:广州中医药大学第二附属医院