醋氯芬酸颗粒剂的制作方法

专利名称：醋氯芬酸颗粒剂的制作方法
专利说明醋氯芬酸颗粒剂 本发明涉及一种具有抗炎、镇痛、解热作用的西药组合物。关节炎是久治不愈的顽症。醋氯芬酸为苯乙酸类非甾体抗炎药物，具有显著的抗炎、止痛和退热作用。适用于各种风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎的治疗，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。
醋氯芬酸(Aceclofenac)化学名氨基苯乙酰氨基乙酸；其抗炎、镇痛、解热作用较萘普生、保泰松强，镇痛效能类似于双氯芬酸或吲哚美辛，但其具有高效解热作用，分别是萘普生的四倍，吲哚美辛的七倍。而且本品的毒副作用约分别低于双氯芬酸和吲哚美辛的2和6倍。是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠的新型药物。与其它非甾体抗炎镇痛药相比，本品具有其独特的优点1.醋氯芬酸能促进软骨再生，而其它非甾体抗炎药(NASAID)对此有抑制作用。有研究发现，从骨性关节炎患者(OA)和类风湿性关节炎患者(RA)患者身上培养的软骨细胞研究得知醋氯芬酸能增加软骨合成，而对照药物则没有这种作用。一些NSAID对软骨合成起抑制作用，将导致病变恶化和组织破坏或无作用。
2.本品耐受性较其它非甾体抗炎药好，非甾体抗炎药应用广泛，但普遍有胃肠道反应，限制了该类药物的使用。醋氯芬酸无论急性或重复应用，其胃肠道副作用均远小于其它非甾体抗炎药。(一)、临床应用研究醋氯芬酸能降低炎痛部位前列腺素的生物合成，具有明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热作用，其生物半衰期较双氯芬酸长，胃肠耐受性较双氯芬酸好，抗炎活性与之相似，而优于奈普生和保泰松。
一项多中心双盲随机研究，比较了本品与双氯芬酸的疗效。所有患者均确诊为膝骨关节炎，且用其它非甾体抗炎药治疗有一定的疗效。本品治疗12周后，两个治疗组的主要症状，包括关节痛、肿胀、运动痛及功能性障碍均有明显改善。对初始畸形弯曲的患者，本品与双氯芬酸比较，治疗2-4周，在改善膝弯曲方面，本品更有效，说明本品的起始作用比双氯芬酸组更快。此外，通过2周的研究，发现本品组需要加用扑热息痛解热的患者比双氯芬酸组明显减少。主观评价研究结果显示，改善剧烈疼痛，前者有效率为71％，后者为59％。
另一多中心双盲研究对本品的抗类风湿关节炎疗效进行了评价。本品(100mg，一日2次)与酮洛芬(50mg，一日3次)比较，对临床症状均有明显改善。早期研究临床资料显示。本品在开始治疗的15天内，对症状的改善具有临床统计学意义。
两项研究同时评价了其耐受性，本品治疗组出现胃肠道不良反应的较所对比的其它任一种非甾体类药物为少，III期临床试验就本品与其它非甾体抗炎药(双氯芬酸、消炎痛、酮洛芬、萘普生、炎痛喜康及替诺喜康)比较。本品对胃肠道的不良反应明显较低。
对动物试验的研究发现醋氯芬酸能抑制大鼠佐剂关节炎及小鼠迟发型超敏反应。大鼠足跖及尾部注射弗化完全佐剂，形成实验性关节炎。19天后明显出现继发性反应，分组给药，观察醋氯芬酸对关节炎大鼠左、右后足跖肿胀及胸腺、脾脏和肾上腺重量的影响。此外，分别于抗原攻击前后给药，观察醋氯芬酸对SRBC或PC所致小鼠迟发型超敏反应的抑制作用。结果显示，醋氯芬酸明显抑制关节炎大鼠的原发性和继发性足跖肿胀，并对大鼠的胸腺萎缩、脾脏和肾上腺增重具有对抗作用，其作用强度与等剂量双氯灭痛相近。醋氯芬酸于抗原攻击后给药，显著抑制SRBC或PC所致迟发性反应，而抗原攻击前给药则无明显作用。
(二)、药效学研究醋氯芬酸主要药效学研究表明一次口服给予醋氯芬酸(Aceclofenac)2.5-10mg/kg剂量，能明显对抗角叉菜胶引起的大鼠足趾肿胀，注射角叉菜胶后2和3小时ED50值分别为6.98(5.08-9.57)和5.07(4.03-6.38)mg/kg；5.0-20.0mg/kg剂量可明显改善二甲苯引起的小耳廓肿胀，其ED50值为9.49(7.64-11.79)mg/kg；其效果与相应的双氯芬酸钠(Dic)相当，证明其有抗炎作用。Ig给予0.625-2.500mg/kg剂量醋氯芬酸(Aceclofenac)后，能明显对抗硝酸银引起的大鼠关节疼痛，2和3小时的ED50值均为0.78(0.43-1.42)mg/kg；1.5-6.0mg/kg剂量醋氯芬酸，可使小鼠平均扭体次数明显减少，潜伏期显著延长，镇痛ED50值为2.07(1.64-2.62)mg/kg，与Dic镇痛ED50值3.47(2.65-4.54)mg/kg相近；其效果与双氯芬酸钠(Dic)相当，证明有较强的镇痛作用。
(三)、药代动力学研究据国处文献报道口服后醋氯芬酸可迅速完全吸收，其生物利用度几乎达100％，血药浓度达峰时间为用药后1.25～3小时。与食物同服达峰时间变长，但吸收不受食物影响。
醋氯芬酸蛋白结合率高(＞98.7％)，醋氯芬酸透进滑膜液，其浓度达血浆药物浓度的60％，分布容积近30L。
平均血浆消除半衰期为4～4.3小时，消除率约为6L/h，近2/3药物主要以结合形式的烃化代谢物通过尿排泄，原型药物仅占药物剂量的1％。
醋氯芬酸很可能通过CYPZG9代谢为4-OH醋氯芬酸，其临床活性极微，在许多代谢物中，已检测到双氯芬酸4-OH双氯芬酸，本品的临床研究结果与文献报道基本一致，口服后达峰时间为2～3小时，Cmax为6.8～8.9μg/ml，平均消除半衰期为3.6至6.9小时。
在病人中的特征未检测到在老年人中醋氯芬酸药代动力学特征的改变。肝功能下降患者单剂量口服醋氯芬酸后，可检测到醋氯芬酸清除率减慢，每天一次，每次100mg，重复服药，轻到中度肝硬化患者药代动力学参数与正常人之间没有区别。
(四)、毒性及不良反应研究常见消化不良、胃灼热感、恶心。腹泻、腹痛、腹胀等胃肠道反应，约为2％-4.5％，低于其它非团体抗炎药；其它常见头痛、无力、眩晕和皮疹；高敏反应罕见。本品57％分布在血浆，主要经肾脏排泄，本品羟基代谢物由尿排出。小鼠急性毒性试验结果表明口服用药小鼠LD50为199.36mg/kg，95％可信限为168.13-236.38mg/kg；腹腔注射给药小鼠LD50为203.36mg/kg，95％可信限191.85-215.55mg/kg。主要中毒症状活动减少，消瘦、腹泻、动物缓慢死亡。
亚急性毒性试验中，大鼠口服给药1个月，剂量为15、50、100mg/kg/d，研究表明醋氯芬酸高剂量组100mg/kg/d死亡动物，出现大便潜血；组织病理学检查可见高剂量动物出现胃或肠道粘膜刺激性。
采用SD大鼠和第一代子鼠进行了化合物的胎鼠致畸毒素研究，剂量为15、50、75mg/kg/d，在胎鼠器官形成期口服给药，在研究剂量对孕鼠和其分娩未见任何毒性，也未见致畸作用。
(五)、人体生物等效性研究醋氯芬酸健康志愿者给药，口服后可迅速完全吸收，其生物利用度几乎达100％，血药浓度达峰时间为用药后1.25～3小时。与食物同服达峰时间变长，但吸收不受食物影响。平均血浆消除半衰期为4～4.3小时，消除率约为6L/h，近2/3药物主要以结合形式的烃化代谢物通过尿排泄，原型药物仅占药物剂量的1％。
醋氯芬酸主要不良反应为胃肠道反应，如消化不良、腹痛、恶心和腹泻，最常见的是消化不良。患有严重心衰、肝肾功能不全者禁用。妊娠后三个月期间孕妇禁用。
一、受试者选择(1)年龄20～35岁；(2)不嗜酒；(3)身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常等病史，并进行健康体检(心电图、血压、肝、肾、肺功能等)；(4)无药物过敏史和神经系统疾病史；(5)无体位低血压史，心率在60～90次/分；(6)两周前至试验期间不服用其他药物；(7)无影响药物吸收、分布、排泄和代谢等因素；(8)3个月内未用过已知对某脏器有损害的药物；(9)签署知情同意书。
二、中止试验条件1、受试者出现严重不良反应；2、实验期间生病，需要接受治疗；3、受试者要求中止实验；4、其它原因受试者不按实验要求；5、上级主管部门要求终止该项研究。
三、药物与试剂1.试验制剂 醋氯芬酸颗粒，自制。
2.参比制剂 醋氯芬酸片(100mg/片)，西安海欣制药有限公司。
3.试剂 甲醇，乙腈色谱纯。
四、试验设计1.分组及服药采用随机交叉试验方法，18名志愿者随机分为两组，自身交叉服用试验制剂和参比制剂，两次服药间隔1周。志愿者于试验前禁食12小时。试验当日早晨抽取空白血样后，分别空腹口服试验制刘100mg和参比制剂100mg，温开水200ml送服，服药4小时后给予统一低脂餐。
2.采血受试者于服药前和服药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，24小时抽取肘静脉血4ml，并立即移入涂有肝素的塑料试管中，静置5min后以1500r/min离心5min，取上层血浆置-20℃冰箱保存待测。
3.临床观察服药后密切观察志愿者的耐受性和不良反应发生情况及一般症状。一旦出现严重不良反应，及时采取相应的急救和治疗措施，并于24小时内通知厂家和药品监督管理机构。
五、血药浓度测定色谱条件Kromasil C18(5μm，4.6mm×250mm)；流动相甲醇-0.1％醋酸(80∶20)；流速0.7ml/min；波长274nm；进样量10μl。
样品处理取1.0ml血浆，加入100μl乙奈芬内标液(10μg/ml)、100μl磷酸氢二钾(10mol/l)、4.0ml乙酸乙酯后，振荡，静置，取上清液3ml，于80℃水浴挥发至干，加入100μl流动相溶解残渣，精密吸取10μl，按上述色谱条件进行分析。
六、方法学考察1.内标和标准品混合液、空白血清、空白血浆加内标和标准品、志愿者血浆色谱图。无干扰物质，内标和标准品保留时间适当。
2.高中低三种浓度的日间与日内变异系数小于10％。
3.标准曲线的线性范围应包括整个测定浓度，根据有关文献报道，应为0.5μg/ml，1.0μg/ml，2.0μg/ml，5.0μg/ml，10.0μg/ml，15.0μg/ml。
4.醋氯芬酸和内标含量测定方法的回收率应大于80％。
七、试验结果1、血药浓度-时间数据提供各志愿者血药浓度-时间数据，以及经3P97实用药代动力学程序拟和的血药浓度-时间曲线。
2、生物利用度根据参比制剂醋氯芬酸颗粒(R)时间曲线(AUCR)和试验制剂醋氯芬酸颗粒的时间曲线(AUCT1/AUCT2)，计算醋氯芬酸颗粒(T1/T2)的相对生物利用度(F)。公式为F＝AUC(0～t)T/AUC(0～t)R3、主要药动学参数AUC0-t和AUC0-∝(吸收总量)、为DAS实用药代动力学程序计算值，Cmax(血药峰浓度)和Tmax(达峰时间)为实测值，以及t1/2(k)(半衰期)、和相对生物利用度等。
4、生物等效性评价对试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数进行方差分析、双单侧t检验及90％可信区间分析，评价两制剂的生物等效性。给出是否生物等效的结论。
5、临床观察结果如果发生，详细记录不良反应发生时间、一般症状、严重程度、处理措施，及药物的耐受性。
(六)、适应症和用法用量本品适用于骨关节炎、类风湿性关节炎和强直性脊椎炎引起的疼痛和炎症的症状治疗。
将本品倒入杯中，加入适量温开水，溶解摇匀后口服。
成人每日两次，每次一包(100mg)或遵医嘱。每日推荐最大剂量为4包。
肝功能不全病人具有轻、中度肝功能不全的病人应减少醋氯芬酸用药剂量，推荐初始剂量为每天一包(100mg)。
肾功能不全病人轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量，但应慎重。
本品可与食物同服。此附图为醋氯芬酸颗粒剂制备工艺图，说明如下取羟丙甲纤维素，称量；加水后加热溶解作为粘合剂。取原辅料，分别粉碎过120目筛，准确称量，混合均匀，加入粘合剂，混合，8目筛制粒，烘干；取薄荷脑，加50ml乙醇溶解，喷至颗粒中，密封2h，晾干，筛分，检验，包装即得。制法取羟丙甲纤维素，称量，加水后加热溶解作为粘合剂。取原辅料，分别粉碎过120目筛，准确称量，混合均匀，加入粘合剂，混合，8目筛制粒，烘干；取薄荷脑，加50ml乙醇溶解，喷至颗粒中，密封2h，晾干，筛分，检验，包装即得。
制备工艺图见附

图1。
权利要求
1.一种醋氯芬酸的颗粒剂，其特征在于它包含原料药醋氯芬酸及甘露醇等其他一些辅料。
2.如权利要求1所述的醋氯芬酸颗粒剂，其特征在于醋氯芬酸为本品的活性成份。
3.如权利要求1所述的醋氯芬酸颗粒剂，其特征在于每包颗粒剂，理论装量为2g，其规格为100mg，含醋氯芬酸为标示量的93％～107％，具体处方如下原辅料 理论用量醋氯芬酸5％甘露醇 90％阿司帕坦1.5％薄荷脑 0.75％枸橼酸 2.5％2％HPMC水溶液 0.25％
4.如权利要求3所述的醋氯芬酸颗粒剂配方，其特征在于甘露醇甜而清爽，为本品主要辅料。
5.如权利要求4所述，其特征在于单纯添加甘露醇，甜度不够，掩盖不了药物本身的辛辣感，应适当添加其他辅料。
6.如权利要求5所述，其特征在于加入的其他辅料有阿司帕坦、枸橼酸、薄荷脑，可更利于掩盖醋氯芬酸的微辛辣感。
7.如权利要求3所述，其特征在于为获得更好的溶化性，在配方上还可加入羟丙甲纤维素。
全文摘要
本发明属于医药学领域，是西药口服颗粒剂型。醋氯芬酸颗粒剂由原料药醋氯芬酸，加以辅料及崩解剂制成。醋氯芬酸颗粒剂为苯乙酸类非甾体抗炎药物。具有显著的抗炎、止痛和退热作用。适用于治疗各种风湿性关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎和脊椎炎。也适用于各种疾病引起的疼痛和发热，且毒副作用均较其它品种低。醋氯芬酸在目前医药市场中，尚无颗粒剂型，加以创新的配方，利于药物吸收，从而获得更加的疗效，且口感更好。是治疗急慢性疼痛、抗炎的安全可靠的新型药物。
文档编号A61P29/00GK1989957SQ200510132559
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月26日 优先权日2005年12月26日
发明者多月英 申请人:迪沙药业集团北京迪沙生物制品有限公司