专利名称：用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于预防或治疗伴有神经障碍(neurogenic disorder)的膀胱过度活动症的医药组合物。
更特别地，本发明涉及用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物，该组合物包括作为活性成分的由以下通式表示的二氢吲哚类衍生物或其药学可接受的盐 在上式中，R表示饱和或不饱和的脂族酰基，该脂族酰基可具有作为取代基的羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基或一个或多个卤素原子；羟基低级烷基；脂族酰氧基烷基；低级烷基，该低级烷基具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、芳基取代的低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基；芳香酰基，该芳香酰基可具有作为取代基的一个或多个卤素原子；呋喃甲酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；R2表示低级烷基，该低级烷基可具有作为取代基的氰基、芳基或一个或多个卤素原子。
背景技术：
膀胱过度活动症(OAB)是一种基于尿意迫切感、通常以尿频为症状的疾病，其伴有或不伴有欲望性尿失禁。在International ContinenceSociety(国际禁制学会，ICS)报告的新的用语基准中提议了OAB的定义(参见非专利文献1)。从Japanese Neurogenic Bladder Society进行的疫情调查研究项目可知，据估计，目前有超过800万的患有OAB的患者(参见非专利文献2)。
OAB除了伴有病因不明的特发性OAB之外，其主要表现为伴有神经障碍、下尿路阻塞等，并根据发病机理实施了多种治疗方法(参见非专利文献3)。对于伴有神经障碍的OAB，由诸如脑血管障碍、帕金森氏病、脊髓损伤等起因疾患诱导的神经病变引起排尿控制异常、知觉障碍等，这引起OAB。因此，尽管试图采用多种治疗方法改善OAB的尿意迫切感、尿频等，但是未必然地获得足够的治疗效果。因此，需要建立新的适于各种起因疾患或疾病方面的治疗方法。
目前，作为伴有神经障碍的OAB的治疗方法，通常使用目的在于确立正常的排尿习惯如按照时间排尿训练、骨盆底肌肉体操或对患者进行教育的行为疗法和药物疗法的组合。但是在药物疗法中主要使用的抗胆碱能药物可能具有各种副作用，如口干、便秘、排泄机能障碍、中枢神经系统症状等，疗效有时不充分。因此，已需要尽早地开发出具有高安全性和有效性的新的药物(参见非专利文献4)。
已经报道由上述通式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用并降低尿道压力而对血压无显著影响，它们作为治疗由BPH引起的排尿机能障碍的药物是非常有用的化合物(参见专利文献1)。但是尚未报道或暗示这些由上述通式(I)表示的化合物可用于预防或治疗伴有神经障碍的OAB。
专利文献1特平开H6-220015号公报；非专利文献1Yukio Honma，et.al.，[The standardization ofterminology of lower urinary tract functionreport from thestandardization sub-committee of the international continence society]，Journal of Neurogenic bladder society，2003，Vol.14，No.2，pp.278-289；非专利文献2Yukio Honma，et.al.，[Epidemiologic survey onurination]，Journal of Neurogenic bladder society，2003，Vol.14，No.2，pp.266-277；非专利文献3Osamu Yamaguchi，Mechanismof overactive bladder，PHARMACIA SCOPE，Pharmacia Company出版，2003，Vol.42，No.4，pp.12-13；非专利文献4Osamu Nishimura，What is overactive bladder(OAB)？，PHARMACIA SCOPE，Pharmacia Company出版，2003，Vol.42，No.1，pp.14-15。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的目的是提供可用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症(OAB)的医药组合物。
解决技术问题的技术手段本发明的发明人进行了锐意研究并发现了可用于预防或治疗伴有神经障碍的OAB的化合物，并发现由上述通式(I)表示的化合物显著地抑制蓄尿时不随意收缩的发生频率并具有延长排尿间隔的作用，从而构成了本发明的基础。
因此，本发明涉及[1]用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物，该组合物包括作为活性成分的由以下通式表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐
在上式中，R表示饱和或不饱和的脂族酰基，该脂族酰基可具有作为取代基的羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基或一个或多个卤素原子；羟基低级烷基；脂族酰氧基烷基；低级烷基，该低级烷基具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、芳基取代的低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基；芳香酰基，该芳香酰基可具有作为取代基的一个或多个卤素原子；呋喃甲酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；R2表示低级烷基，该低级烷基可具有作为取代基的氰基、芳基或一个或多个卤素原子；[2]上述[1]中所述的医药组合物，其中活性成分为(-)-1-(3-羟基丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙基)-氧基]苯基}氧基)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-碳酰胺或其药学可接受的盐；[3]上述[1]或[2]所述的医药组合物，其中神经障碍为脑梗塞、帕金森氏病、脊髓疾患、末梢神经障碍或多发性硬化；[4]上述[1]到[3]中任一项所述的医药组合物，其与一种或多种用于伴有神经障碍的膀胱过度活动症的其它药剂组合使用；[5]上述[4]所述的医药组合物，其中用于伴有神经障碍的膀胱过度活动症的其它药剂为选自抗胆碱能药、抗焦虑药、胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂、镇痉药、抗炎药和抗微生物药的药剂等。
在本发明中，术语“伴有神经障碍的膀胱过度活动症(OAB)”是指根据上述ICS的新的用语基准定义的膀胱过度活动症，其由神经障碍引起。示例性的神经障碍为诸如脑梗塞、脑出血等的脑血管障碍，帕金森氏病，诸如脊髓损伤等的脊髓疾患，伴有糖尿病等的末梢神经障碍，多发性硬化等。伴有神经障碍的OAB包括神经原性膀胱(例如由脑血管障碍、脊髓疾患、糖尿病性神经病变、多发性硬化等引起的)和不稳定膀胱，但是不包括由下尿路阻塞疾病如良性前列腺肥大引起的疾患。
本发明人通过使用脊髓损伤大鼠的药理学试验证实了由以上通式(I)表示的化合物具有抑制在蓄尿时不随意收缩的发生频率的作用并发挥延长排尿间隔的作用。这些结果支持了本发明的化合物用在伴有神经障碍的OAB中的尿意迫切感和尿频的有用性，并因此已表明由以上通式(I)表示的化合物对预防或治疗伴有神经障碍的OAB非常有用。
在由上述通式(I)表示的化合物中，术语“低级烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；术语“低级烷氧基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链烷氧基；术语“环烷基”是指5到7元环状烷基。另外，术语“芳基”是指芳烃基团，如苯基、萘基等；术语“芳香酰基”是指具有上述芳基的羧酸酰基；术语“可具有不饱和键的脂族酰基”是指具有2到7个碳原子的直链或支链烷基羧酸的酰基或具有3到7个碳原子的直链或支链烯基羧酸的酰基；术语“脂族酰氧基烷基”是指具有羟基的上述低级烷基，羟基被具有4到13个碳原子的上述脂族酰基取代。而且，术语“呋喃甲酰基”是指2-呋喃甲酰基或3-呋喃甲酰基；术语“吡啶基羰基”是指2-吡啶基羰基、3-吡啶基羰基或4-吡啶基羰基；术语“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在由上述通式(I)表示的化合物中，作为优选化合物，例如是(-)-1-(3-羟基丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氧基)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-基-碳酰胺及其药学可接受的盐(特别地，二氢溴酸盐在以下简称“化合物1”)。
几种制备由上述通式(I)表示的化合物的方法是已知的，它们可根据文献中所述的方法等容易地制备(参见上述专利文献1)。
作为其药学可接受的盐，示例性的盐为与无机碱如钠、钾、钙等形成的盐，与有机胺如吗啉、哌啶等形成的盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等形成的盐，与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、2，4-二甲基-苯磺酸、2，5-二甲基苯磺酸、2，4，6-三甲基苯磺酸、(+)-樟脑磺酸、(-)-樟脑磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、1-丁磺酸、富马酸、谷氨酸、门冬氨酸等形成的盐。
由上述通式(I)表示的化合物包括它们的水合物和与药学可接受的溶剂如乙醇等形成的溶剂合物。另外，本发明的化合物包括无定形和结晶形式、单一多晶型物、两种或多种多晶型物的混合物、和其多晶型物和无定形形式的混合物。
由上述通式(I)表示的化合物具有至少一个不对称碳原子，因此具有两种构型，对于每个不对称碳原子，具有R-构型和S-构型。在本发明中，可使用具有任意构型的化合物，也可使用其混合物。
在上述通式(I)表示的化合物中，在每个具有不饱和键的化合物中具有两种几何异构体，即E-和Z-异构体。在本发明中，可使用任意异构体。
另外，由上述通式(I)表示的化合物还可与一种或多种用于伴有神经障碍的OAB的其它药剂组合使用。可用于组合使用的其它药剂的例子包括例如抗胆碱能药(托特罗定、奥昔布宁、丙哌维林等)、抗焦虑药、胆碱能药(氯贝胆碱等)、胆碱酯酶抑制剂(溴地斯的明等)、镇痉药(黄酮哌酯等)、抗炎药和抗微生物药等。
当由上述通式(I)表示的化合物和上述一种或多种其它药剂组合使用时，本发明包括作为单一制剂同时给药的剂型、或作为分开的制剂以相同或不同的给药途径同时给用的剂型，以及作为分开的制剂在不同的给药间隔以相同或不同的给药途径给药的剂型。包括本发明的化合物和上述其它药剂的药物组合包括作为单一制剂的剂型和用于组合使用的分开的制剂的剂型。
由上述通式(I)表示的化合物在预防或治疗上述疾病中当与上述一种或多种其它药剂适当地组合使用时，可获得比相加效果更有利的效果。而且，与给予单独的药剂相比可减小给药剂量，或可避免或降低上述共同给用药剂的副作用。
当本发明的医药组合物用于治疗中时，根据其用途使用各种剂型。示例性的剂型为粉末剂、颗粒剂、微粒剂、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、溶液、膏剂、栓剂、泥敷剂等等，它们可经口给药或经肠胃外给药。
可通过与适当的药学添加剂混合或通过用适当的药学添加剂稀释或溶解并根据常规方法压缩所述混合物制备这些医药组合物，所述药学添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等。当与其它药剂组合使用时，可根据上述类似的方法将各活性成分一起或分别配制而制备医药组合物。
例如，如果需要，可通过将由上述通式(I)表示的化合物与适当的赋形剂、润滑剂等充分混合配制粉末剂。
例如，如果需要，可通过将由上述通式(I)表示的化合物与适当的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等混合，并根据常规方法压缩混合物制备片剂。另外，如果需要，可对片剂适当地包衣以提供薄膜包衣片剂、糖包衣片剂、肠包衣片剂。
例如，如果需要，可通过将由上述通式(I)表示的化合物与适当的赋形剂、润滑剂等充分混合，或根据常规方法配制颗粒剂或细粉末剂，然后将组合物填充在适当的胶囊中配制胶囊。
当使用本发明的医药组合物用于治疗时，作为活性成分的由上述通式(I)表示的化合物的剂量根据各患者的体重、年龄、性别和疾病程度或疗法适当地进行确定，对于口服给药，成人为每天约0.5到500毫克，对于肠胃外给药，成人为每天约0.05到100毫克，日剂量可被分成每天一个到若干个剂量并给药。另外，当与上述其它药剂组合使用时，本发明的化合物的剂量可根据所述的其它药剂的剂量而减少。
发明的效果本发明的医药组合物具有优异的改善作为伴有神经障碍如脊髓损伤等的OAB中的尿意迫切感和尿频的指标的不随意收缩的发生频率和排尿间隔的作用。本发明可提供用于预防或治疗伴有神经障碍的OAB的医药组合物。
图1表示对大鼠脊髓损伤OAB模型中排尿间隔的作用。“□”表示给药前的数据，“■”表示化合物1的数据。纵轴表示排尿间隔对给药前值的百分数。
图2表示化合物对大鼠脊髓损伤OAB模型中不随意收缩的发生频率的作用。“□”表示给药前的数据，“■”表示化合物1的数据。纵轴表示不随意收缩的发生频率对给药前值的百分数。
本发明的最佳实施方案通过以下实施例更进一步地详细说明本发明。
实施例1对大鼠脊髓损伤OAB模型中尿流动力学检查的效力在用乙醚麻醉的雌性大鼠中，在Th10部位进行脊髓横切，在脊髓横切后的约1个月，将各大鼠用戊巴比妥麻醉并将装有盐水的导管植入膀胱内，结扎，并在颈后部固定并封闭。在膀胱导管移植后七天，将另一装有含肝素的盐水的导管植入到颈动脉内，结扎，在颈后部固定并封闭。第二天，在觉醒的自由活动的大鼠中进行膀胱内压测量法。将盐水以12毫升/小时的速率滴注到膀胱内。通过固定在颈后部的颈动脉导管注射药物。结果是，在雌性大鼠脊髓损伤模型中，在蓄尿期间观察到不随意收缩。在相同模型中，静脉内注射化合物1(0.1毫克/千克)使排尿间隔延长了约20％(图1)、并使蓄尿期间不随意收缩的发生频率降低了20％(图2)。
如上所述，在脊髓损伤OAB模型中表明由上述通式(I)表示的化合物具有优异的改善作为尿意迫切感和尿频指标的不随意收缩的发生频率和排尿间隔的作用，对预防或治疗伴有神经障碍的OAB非常有用。
工业实用性本发明的医药组合物具有优异的改善尿意迫切感和尿频的作用，并且是非常有用的预防或治疗伴有神经障碍的OAB的药剂。
权利要求
1.用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物，该组合物包括作为活性成分的由下式表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐 在上式中，R表示饱和或不饱和的脂族酰基，该脂族酰基可具有作为取代基的羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、环烷基、芳基或一个或多个卤素原子；羟基低级烷基；脂族酰氧基烷基；低级烷基，该低级烷基具有作为取代基的低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、芳基取代的低级烷氧羰基、氨基甲酰基、单或二(低级烷基)取代的氨基甲酰基或氰基；芳香酰基，该芳香酰基可具有作为取代基的一个或多个卤素原子；呋喃甲酰基或吡啶基羰基；R1表示氰基或氨基甲酰基；R2表示低级烷基，该低级烷基可具有作为取代基的氰基、芳基或一个或多个卤素原子。
2.权利要求1所述的医药组合物，其中活性成分为(-)-1-(3-羟基丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙基)氧基]苯基}氧基)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-7-碳酰胺或其药学可接受的盐。
3.权利要求1或2所述的医药组合物，其中神经障碍为脑梗塞、帕金森氏病、脊髓疾患、末梢神经障碍或多发性硬化。
4.权利要求1到3中任一项所述的医药组合物，其与一种或多种用于伴有神经障碍的膀胱过度活动症的其它药剂组合使用。
5.权利要求4所述的医药组合物，其中用于伴有神经障碍的膀胱过度活动症的其它药剂为选自抗胆碱能药、抗焦虑药、胆碱能药、胆碱酯酶抑制剂、镇痉药、抗炎药和抗微生物药的药剂。
全文摘要
本发明提供了用于预防或治疗伴有神经障碍的膀胱过度活动症的医药组合物。所述医药组合物包括作为活性成分的由以下通式(I)表示的二氢吲哚衍生物或其药学可接受的盐，并且可用于预防或治疗伴有神经障碍如脑血管障碍、帕金森氏病、脊髓疾患等的OAB。在通式(I)中，R表示任选被取代的脂族酰基、任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳香酰基等；R
文档编号A61P13/10GK1930123SQ20058000713
公开日2007年3月14日 申请日期2005年2月23日 优先权日2004年3月5日
发明者山崎芳伸, 今村卓广 申请人:橘生药品工业株式会社