作为β－2－激动剂的苯乙醇胺衍生物的制作方法

专利名称：作为β－2－激动剂的苯乙醇胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下一般通式的β2激动剂 其中R1、R2、n和Q1具有下述含义，本发明还涉及这类衍生物的制备方法、用于制备它们的中间体、含有它们的组合物及其应用。
肾上腺素受体为大的G-蛋白偶联受体超家族中的成员。肾上腺素受体超家族自身被分成α和β亚族，其中β亚族由至少3种受体亚型组成β1、β2和β3。这些受体在哺乳动物不同系统和器官的组织中表现出差异表达模式。β2肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)中表达，而β3肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(由此β3激动剂可能用于治疗肥胖和糖尿病)且β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(由此β1激动剂主要用作心兴奋药)。
文献中已经广泛综述了气道疾病的病理生理学和治疗(就参考文献而言参见Barnes，P.J.Chest，1997，1112，pp 17S-26S和Bryan，S.A.等Expert Opinion on investigational drugs，2000，91，pp25-42)且由此本文中仅包括简要概述来提供一些背景技术信息。
糖皮质类固醇、抗-白细胞三烯、茶碱、cromones、抗胆碱能药和β2激动剂构成了目前用于治疗变应性和非变应性气道疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性气道疾病(COPD)的药物类型。对这些疾病的治疗指导方针包括短效和长效吸入β2激动剂。短效的快速起作用的β2激动剂用于“复苏”支气管扩张，而长效形式提供了重新的缓解并且用作维持疗法。
通过激动在气道平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素受体介导支气管扩张，从而产生松弛和由此的支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂可以预防和逆转支气管收缩物质的作用，包括白细胞三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体如此广泛地分布在气道中，所以β2激动剂还可以影响在哮喘中起作用的其它类型的细胞。例如，已经报导了β2激动剂可以稳定肥大细胞。抑制支气管收缩物质的释放就是β2激动剂如何阻断由变应原、锻炼和冷空气诱导的支气管收缩。此外，β2激动剂抑制人气道中的胆碱能神经传递，从而可以导致胆碱能-反射性支气管收缩减少。
除气道外，已经确立β2肾上腺素受体还在其它器官和组织中表达且由此β2激动剂，诸如那些本发明中所述的β2激动剂可以应用于治疗其它疾病，诸如，但不限于那些中枢系统的疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁症、炎性和过敏性皮肤病、银屑病、增殖性皮肤病、青光眼和胃液酸度降低有利的疾病，特别是胃和消化性溃疡。
然而，大量β2激动剂由于其低选择性或因高系统暴露的不良副作用而在其应用上受限并且主要通过在气道外部表达的β2肾上腺素受体的作用介导(肌肉震颤、心动过速、心悸、坐立不安)。因此，对这类药物中改善的活性剂存在需求。
因此，仍然存在对具有合适的药理学分布，例如功效、选择性、作用期限和/或药效学特性的新β2激动剂的需求。在这方面，本发明涉及新的β2激动剂。
EP 0654534 B1和EP 0939134 B1中披露了如下通式(XI)化合物的制备方法 披露这些化合物作为具有特异性β3活性的减肥药和抗糖尿病药。
US 5,561,142中披露了如下通式的选择性β3激动剂 EP0236624中披露了如下通式的化合物 它们具有减肥活性和/或抗高血糖活性并且结合有排除了心脏副作用的良好的选择性。
本发明涉及如下一般通式(1)的化合物或(如果合适)其药物上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或同位素变体 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位上；-R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基；-n为0、1或2，且-Q1选自如下基团 *-NH-C1-C4烷基和*基团-N(R8)-Q2-A，其中
Q2为单键或C1-C4亚烷基；R8为H或C1-C4烷基；P为1或2，且A为C3-C10环烷基，所述的环烷基中的2个碳原子或更多个碳原子任选地被一个或多个碳原子，优选1、2、3或4个碳原子桥连；O-苯基-吡唑基；任选地为芳族的包括1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的5-10元杂环基，它任选地被C1-C4烷基或O-C1-C4烷基取代；或如下通式的基团 -R3，R4，R5，R6和R7相同或不同和选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CF3、OCF3、苯基、O-苯基、S-苯基、SO2-吗啉基、O-(CH2)3-吡咯烷基、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10和NHCOR10；-R9和R10相同或不同并且选自H或C1-C4烷基且*表示与羰基的连接点；条件是如果n为0，那么Q1不为-NHCH3；并且如果n为1或2，那么1)Q1为*-NH-C1-C4烷基或*-N(R8)-Q2-A，其中A为C3-C10环烷基，所述的环烷基中的2个碳原子或更多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连；O-苯基-吡唑基；任选地为芳族的包括1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的5-10元杂环基，它任选地被C1-C4烷基或O-C1-C4烷基取代，所述的杂环基不为吡啶基；如下通式的基团
其中R3-R7之一为CN、SOR9、SO2R9、苯基、O-苯基、S-苯基、SO2-吗啉基或O-(CH2)3-吡咯烷基；和/或，2)当R1和R2之一为H时，另一个不为CH3。
已经发现通式(1)的化合物为β2受体的激动剂，它们特别用于治疗β2-介导的疾病和/或病症并且特别在通过吸入途径给药时表现出良好的功效。
本发明中的术语“功效”指的是通式(1)的化合物对β2受体表现出功效，通过本文所述的基于细胞的试验测定为低于10nM。
优选本发明的化合物为β2受体的选择性激动剂。优选本发明的化合物对β2受体表现出激动剂功效，该功效至少高于对β3受体的功效约100-倍并且至少高于对β1受体的功效约500-倍。
在本文上述一般通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基表示含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。如果它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现，那么这种情况例如还适用于O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等。合适的(C1-C4)烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基……。合适的O-(C1-C4)烷基的实例为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基……。
其中2个碳原子或多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷。优选的环烷基为环己基和金刚烷基。
任选地为芳族的包括1、2、3或4个独立地选自O、S或N的杂原子的5-10元杂环基的实例为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻吩基、异噻唑基、唑基、吡啶基、嘧啶基唑基、异唑基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基、二唑基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基。吲唑基和苯并三唑基。
优选的杂环基为吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
优选所述的杂环基含有1或2个选自O、S或N的杂原子。更优选所述的杂环基含有1个或2个氮原子。
最后，卤素表示选自氟、氯、溴和碘的卤原子，特别是氟或氯。
在下文中，诸如如下结构中苯基上的游离键 指的是苯基可以在间位或对位上被取代。
可以使用常规操作步骤，诸如通过下列解释性方法制备通式(1)的化合物 除非另有说明，其中Q1、Q2、A和n如上述对通式(1)的化合物所定义。
可以通过使通式(2)的酸 与通式NH2-C1-C4烷基、-NH(R8)-Q2-A的胺偶联
制备通式(1)的酰胺衍生物，其中R8、Q2、A、p和R3-R6如上述对通式(1)的化合物所定义。
偶联一般在过量的作为酸受体的所述胺中使用常用的偶联试剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳二亚胺)，任选地在有催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)和任选地在有叔胺碱(例如N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙胺)存在下进行。该反应可以在包括10℃-40℃(室温)的温度下和合适的溶剂中，诸如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中进行1-24小时期限。
所述的胺为商购的或可以通过本领域技术人员众所周知的常规方法(例如还原、氧化、烷基化、保护、脱保护等…)由商购原料制备。
可以由相应的通式(4)的酯制备通式(2)的酸 其中Ra为合适的酸保护基，优选(C1-C4)烷基，包括但不限于甲基和乙基，该反应可以按照本领域技术人员众所周知的由酯制备酸的任意方法，在不修饰分子的剩余部分的情况下进行。例如，可以通过在包括20℃-100℃的温度下和任选地有溶剂或溶剂混合物(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃/水)存在下用含水的酸或碱(例如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)处理1-40小时水解酯。
可以通过使通式(5)的胺与通式(6)的溴化物反应制备通式(4)的酯，其中通式(5)的结构式如下
其中Ra和n如上述所定义，其中通式(6)的结构式如下 在典型的操作步骤中，使通式(5)的胺与通式(6)的溴化物在包括80℃-120℃的℃下和任选地有溶剂或溶剂混合物(例如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)存在、任选地有合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾)存在下反应12-48小时。
可以按照本领域技术人员众所周知的由酯制备醇的任意方法，在不修饰分子的剩余部分的情况下由通式(7)的酯制备通式(6)的溴化物 在典型的操作步骤中，在回流状态下用硼烷二甲基硫复合物将通式(7)的酯还原2小时期限。
按照文献中充分描述的方法将通式(7)的醇制备成(R)或(S)对映体(Tetrahedron Letters 1994，35(50)，9375)。
可以由通式(8)的相应被保护的胺将通式(5)的胺制备成(R)或(S)对映体
其中Ra和n如上述所定义并且Rb和Rc表示任意合适的取代基，使得HNRbRc为手性胺(例如，Rb可以为氢并且Rc可以为α-甲基苄基)，只要易于使用裂解氮保护基的标准方法，诸如那些在教科书T.W.GREENE，Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981中的方法将N与Rb和N与Rc之间的键容易地裂解而得到通式(5)的游离胺。
可以通过使通式HNRbRc的胺与通式(9)的酮反应将通式(8)的胺制备成单一非对映体 其中Ra、Rb、Rc和n如上述所定义。
在典型的操作步骤中，使通式(9)的酮与通式HNRbRc的胺反应得到手性中间体，由此用合适的还原剂(例如式NaCNBH3的氰基硼氢化钠或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氢化钠)任选地在有干燥剂(例如分子筛、硫酸镁)存在下和任选地在有酸催化剂(例如乙酸)存在下还原而得到通式(8)的胺，为非对映体混合物。该反应一般在包括20℃-80℃的温度下和诸如四氢呋喃或二氯甲烷这类溶剂中进行3-72小时。然后将所得产物转化成盐酸盐并且选择性地从合适的溶剂或溶剂混合物(例如异丙醇、乙醇、甲醇、二异丙醚或二异丙醚/甲醇)中结晶而得到(8)，为单一非对映体。
可以通过钯介导的通式(10)的芳基卤与烯醇化物或烯醇化物等同物偶联制备(9)的酮，其中n＝1
其中Ra如上述所定义并且Hal表示卤原子，包括但不限于溴和碘。
在典型的操作步骤中，通过在有合适的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3的乙酸钯/三-邻位-甲苯基膦)存在下的非极性溶剂(例如甲苯、苯、己烷)中用式Bu3SnOMe的三-正-丁基锡甲醇盐处理乙酸异丙烯酯使通式(10)的芳基卤化物与原位产生的烯醇锡反应。优选该反应在包括80℃-110℃的温度下进行6-16小时。
按照本领域技术人员众所周知的由酸制备酯的任意方法，在不修饰分子的剩余部分的情况下通过酯化通式(11)的相应的酸获得通式(10)的芳基卤 其中Hal如上述所定义。
在典型的操作步骤中，在10℃-40℃(室温)的温度下和有诸如氯化氢这类酸存在下使通式(11)的酸与通式RaOH的醇溶剂反应8-16小时，其中Ra如上述所定义。
通式(11)的酸为商购产品。
可以按照下列方案制备通式(5)的胺，其中R1和R2为相同的C1-C4烷基方案1 其中R1、R2和Ra如上述所定义。
在典型的操作步骤中，使用上述方法使通式(12)的酯与“活化的”烷基(有机金属烷基，诸如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应而得到通式(13)的相应叔醇。
然后在有酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)处理所述的通式(13)的叔醇而得到被保护的中间体，由此使用裂解氮保护基的标准方法，诸如教科书中所述的那些方法裂解该中间体。然后使用本文所述的方法酯化所得的氨基酸而得到通式(5)的胺。
或者，可以按照下列方案制备通式(5)的胺，其中R1和R2为相同的C1-C4烷基且n＝0方案2 其中R1、R2和Ra如上述所定义。
在典型的操作步骤中，使用上述方法使通式(14)的酯与“活化的”烷基(有机金属烷基，诸如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应而得到通式(15)的相应叔醇。
然后在有酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈、氯乙腈)处理所述的通式(15)的叔醇而得到被保护的中间体，由此使用裂解氮保护基的标准方法，诸如教科书中所述的那些方法裂解该中间体而得到通式(16)的溴胺。
在升温(100℃)和压力(100psi)下以及一氧化碳气体环境中使用RaOH作为溶剂(例如MeOH、EtOH)用合适的钯催化剂(例如[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))处理所得的溴胺(16)而得到通式(5)的酯。
可以通过还原通式(17)的烯烃制备通式(9)的酮，其中n＝2
在典型的操作步骤中，在室温-60℃下和氢气环境中，任选地在升压(例如60psi)下用钯催化剂(例如10％钯/活性炭)处理通式(17)的烯烃在合适的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液并且搅拌8-24小时。
可以通过使活化的烯烃与通式(18)的芳基卤偶联制备通式(17)的烯烃 在典型的操作步骤中，在40℃-110℃的温度下和有碱，诸如三乙胺存在下的合适的溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，使芳基卤(18)与乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)在有合适的钯催化剂(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯膦)钯(O)、式Pd(OAc)2/P(o-tol)3的乙酸钯/三-邻位-甲苯基膦或式dppfPdCl2)的(二苯基膦基)二茂铁基钯氯化物存在下偶联8-24小时。
通式(18)的酮为商购产品。
可以按照下列方案制备通式(5)的胺，其中R1和R2均为H且n为1方案3 其中R1、R2和Ra如上述所定义。
在典型的操作步骤中，优选在有酯存在下将通式(19)的酸还原成相应的醇(20)。该反应可以通过形成酰基咪唑或混合酸酐且随后用硼氢化钠或另一种合适的还原剂还原进行。
然后将所述的通式(20)的伯醇转化成离去基，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、溴化物或碘化物并且用合适的胺亲核试剂取代。优选的亲核试剂为叠氮化物离子，然后可以通过氢化或用三苯基膦将其还原成伯胺。备选的亲核试剂可以包括氨或烷基胺类，诸如苄胺或烯丙胺，且随后裂解烷基而得到所述的胺。
就上文所述制备通式(1)化合物的某些步骤而言，必须保护不希望参与反应的潜在反应功能并且由此裂解所述的保护基。在这类情况中，可以使用任意相容性的保护基。特别地，可以使用保护和脱保护方法，诸如T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或P.J.Kocienski(Protective groups，Georg Thieme Verlag，1994)所述的那些方法。
或者，还可以按照下列方案制备一般通式(1)的化合物其中在R1、R2、Ra、Rb、Rc、n和Q1如上述所定义。
方案4
PG为合适的大的羟基-保护基且优选TBDMS。
PG′为合适的羟基-保护基，诸如苄基。
在典型的操作步骤中，通过水解通式(8)的酯获得通式(21)的酸。该反应通过在包括20℃-100℃的温度下和任选地有溶剂或溶剂混合物(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃/水)存在下，用含水酸或碱(例如氯化氢，氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂)处理1-40小时期限来进行。
通过使酸(21)与通式(3)、(3′)或(3″)的合适的胺偶联制备通式(22)的酰胺。这种偶联一般在作为酸受体的过量所述的胺中，任选地在有催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下且任选地在有叔胺碱(例如N-甲基吗啉、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下，使用常用的偶联试剂(例如2-氯-1，3-二甲基咪唑六氟磷酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳二亚胺)进行。该反应在合适的溶剂，诸如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中并且在包括10℃-40℃(室温)的温度下进行1-24小时期限。
所述的胺(3)、(3′)或(3″)为商购的或可以通过本领域技术人员众所周知的常规方法(例如还原、氧化、烷基化、保护、脱保护等)由商购原料制备。
使用裂解氮保护基的标准方法，诸如那些在教科书T.W.GREENE，Protective Groups in Organic Synthesis，A.Wiley-IntersciencePublication，1981中发现的某些方法制备通式(23)的胺。
当Rb或Rc＝α-甲基苄基时，典型的脱保护操作步骤包括在25℃-升温的温度下和合适的溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中用合适的氢供体，诸如甲酸铵或甲酸在有合适的钯催化剂(例如20％氢氧化钯/活性炭)存在下通式(22)的被保护的胺的溶液处理1-4小时。
在典型的操作步骤中，可以通过使所述的胺(23)与通式(6)的溴化物反应而获得通式(1)的化合物。可以在升温下且任选地在合适的溶剂(例如甲苯或二甲苯)和合适的叔胺碱(例如N-甲基吗啉，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下将胺(23)和溴化物(6)共同加热18-48小时。
就上文所述制备通式(1)化合物的某些步骤而言，必须保护不希望参与反应的潜在反应羟基功能并且由此裂解所述的保护基。在这类情况中，可以使用任意相容性的保护基。特别地，可以使用保护和脱保护方法，诸如T.W.GREENE(Protective Groups in OrganicSynthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或P.J.Kocienski(Protective Groups，Georg Thieme Verlag，1994)所述的那些方法。
所有上述反应和制备用于上述方法的新原料均为常规的，并且合适的试剂及用于其操作或制备的反应条件以及用于分离所需产物的操作步骤为本领域技术人员参照引用的参考文献和本文涉及的实施例和制备而众所周知。
此外，可以按照众所周知的方法，诸如，例如结晶或色谱法纯化通式(1)的化合物和用于其制备的中间体。
优选通式(I)的化合物或(如果合适)其药物上可接受的盐和/或异构体、互变异构体、溶剂合物或同位素变体，其中-R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基；-n为0、1或2，且-Q1选自 *-NH-C1-C4烷基和基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或a C1-C4亚烷基；R8为H或C1-C4烷基；P为1或2，且A为C3-C10环烷基，所述的环烷基的2个碳原子或多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连；吡啶基；或如下通式的基团 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10；-R9和R10相同或不同并且选自H或C1-C4烷基且*表示与羰基的连接点；条件是如果n为0，那么Q1不为-NHCH3；并且如果n为1或2，那么1)Q1为*-NH-C1-C4烷基或*-N(R8)-Q2-A，其中A为C3-C10环烷基，所述的环烷基的2个碳原子或多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连；和/或2)当R1和R2之一为H时，另一个不为CH3。
优选的*-NH-C1-C4烷基为NH-异丙基。
优选的通式1的化合物为这类化合物，其中Q1为*-N(R8)-Q2-A，其中A为C3-C10环烷基，所述的环烷基的2个碳原子或多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连，优选环己基或金刚烷基。
更优选n为1，Q2为CH2或键，并且A为C3-C10环烷基，所述的环烷基的2个碳原子或多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连，优选环己基或金刚烷基。
通式(I)的其它优选化合物为那些其中n为0的化合物。
优选n为0且Q1为如下通式的基团 或*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为H且A为萘基或 其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10，其中R3-R7中至少2个为H；
其中R9和R10相同或不同并且选H或C1-C4烷基且*表示与羰基的连接点。
优选Q1为 基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为H或C1-C4烷基，且A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、萘基或如下通式的基团 其中R3、R4、R5、R6和R7如上述所定义。
优选A为如下基团 其中R3、R4、R5、R6和R7选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、Cl、F、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10且R3-R7中至少2个表示H；其中R9和R10相同或不同并且选自H或C1-C4烷基。
优选R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、CH3、OH、OCH3、SCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2且R3-R7中至少2个表示H。
优选R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2且R3-R7中至少3个表示H。
优选R8为H、甲基或乙基，更优选H。
优选Q2选自键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-。
优选n为0或1。
在上述组的化合物中，优选下列取代基R1和R2均为CH3，或R1为H且R2为CH3或CH2-CH3，或R1和R2均为H。
特别优选如下文实施例部分中所述的通式(1)的化合物，即N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[(1S)-1-环己基乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-异丙基乙酰胺；N-环戊基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环丁基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环戊基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-环己基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-环丁基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环丙基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环庚基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(1-金刚烷基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-2-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-环己基-N-乙基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；
4-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[2-(甲硫基)苄基]乙酰胺；N-(2，3-二甲基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(2-萘-2-基-乙基)苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯甲酰胺；N-(4-氯苄基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；N-苄基-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；
N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；4-[(1R)-2-({(1R)-2-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚；N-(2，3-二甲基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(4-氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-苯基苯甲酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2-{4-[(丁氨基)羰基]苯基}乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(苯硫基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-(2-环己基乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(3，6-二氯-2-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-乙氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-乙基-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺；N-(环庚基甲基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-1-金刚烷基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；4-[({3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；N-[4-(二甲氨基)苄基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
N-[2-(2，3-二氟-4-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(2，4，5-三甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(3-氯-2-羟基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氯苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2-氯苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(2-联苯-4-基乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2，5-二甲基苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-3-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}丙酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-乙基-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[3-(4-羟基苯基)丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]苯甲酰胺；N-[3-(4-氯苯基)丙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-喹啉-5-基乙基)苯甲酰胺；和N-[3-(2-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺。
按照本发明的一个方面，一般优选通式(1)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位上。
还可以任选地将通式(1)的化合物转化成药物上可接受的盐。特别地，这些通式(1)化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成和碱加成的盐(包括二盐)。
合适的酸加成的盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、磷酸氢盐、羟乙基磺酸盐、D-和L-乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、D-和L-酒石酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐甲苯磺酸盐和昔萘酸盐。
合适的碱式盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素G、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、环匹罗司乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
就有关合适的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth，Handbookof Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，和Use，Wiley-VCH，Weinheim，Germany(2002)。
可以通过如下三种方法中的一种或多种制备通式(1)化合物的药物上可接受的盐(i)通过使通式(1)的化合物与所需的酸或碱反应；(ii)通过从通式(1)化合物的合适的前体中除去酸-或碱-不稳定的保护基或使用所需的酸或碱通过使合适的环状前体、例如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与合适的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱将通式(1)的化合物的盐转化成另一种盐。
所有三种反应一般在溶液中进行。所得盐可以析出或可以通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。所得盐分离的程度可以从完全离子化到大部分非离子化而改变。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语‘溶剂合物’用于描述包括本发明化合物和化学计算量的一种或多种药物上可接受的溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂为水时，使用术语‘水合物’。
本发明范围内包括复合物，诸如包含物(clathrate)、药物-宿主包合络合物，其中与上述溶剂合物相反，所述的药物和宿主以化学计算量或非-化学计算量存在。还包括含有可以为化学计算量或非-化学计算量的两种或多种有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可以离子化，部分离子化或非-离子化。就这类复合物的综述而言，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文涉及的通式(1)的化合物包括涉及的其盐、溶剂合物和复合物及其盐的溶剂合物和复合物。
本发明的化合物包括如上文定义的通式(1)的化合物，包括如上文定义的其所有的多晶形物和结晶惯态、前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素-标记的通式(1)的化合物。
正如所述的，所谓通式(1)化合物的‘前体药物′也属于本发明的范围。因此，自身几乎没有或无药理活性通式(1)的化合物的某些衍生物在给药入体内或身体上时例如可以通过水解裂解被转化成具有所需活性的通式(1)的化合物。这类衍生物称作‘前体药物’。有关前体药物应用的额外信息可以在‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’，Pergamon Press，1987(ed.E.B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
例如，可以通过用本领域技术人员公知作为例如H.Bundgaard的″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)中所述的‘前体部分’的某些部分取代通式(1)化合物上存在的合适的官能基生产本发明的前体药物。
本发明前体药物的某些实例包括(i)其中通式(1)的化合物含有羧酸官能基(-COOH)、其酯，例如通式(1)的化合物的羧酸官能基的氢被(C1-C8)烷基取代的化合物；(ii)其中通式(1)的化合物含有醇官能基(-OH)、其醚，例如通式(1)的化合物的醇官能基的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基取代的化合物；和(iii)其中通式(1)的化合物含有伯或仲氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)、其酰胺，例如其中作为通式(1)的化合物的氨基官能基的一个或两个氢被(C1-C10)烷酰基取代的情况。
上述实施例和其它前体药物类型的实施例的取代基的其它实例可以在上述参考文献中找到。
此外，某些通式(1)的化合物自身可以起其它通式(1)化合物的前体药物的作用。
本发明范围内还包括通式(1)化合物的代谢物，即在给药时在体内形成的化合物。本发明代谢物中的某些实例包括(i)其中通式(1)的化合物含有甲基，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；(ii)其中通式(1)的化合物含有烷氧基，其羟基衍生物(-OR→-OH)；(iii)其中通式(1)的化合物含有叔氨基，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；(iv)其中通式(1)的化合物含有其仲氨基，伯衍生物(-NHR1→-NH2)；(v)其中通式(1)的化合物含有苯基部分，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和(I).(vi)其中通式(1)的化合含有酰氨基，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的通式(1)的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。如果通式(1)的化合物含有链烯基或亚链烯基，那么可能有几何顺式/反式(或Z/E)异构体。如果所述的化合物含有例如酮基或结构异构体可通过低级肟基或芳族部分、能量屏障互变，那么可以出现互变异构现象(‘互变异构’)。这可以采取含有例如亚氨基、酮基或肟基的式(I)化合物中的质子互变异构形式或所谓的含有芳族部分的化合物中的价键互变异构，其结果是单一的化合物可以显示出一种以上的异构类型。
本发明范围内包括通式(1)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上异构类型的化合物及其一种或多种的混合物。还包括酸加成的盐或碱式盐，其中抗衡离子为旋光性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋物，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分级结晶分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离各对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，可以使外消旋物(或外消旋物前体)与合适的旋光化合物、例如醇反应，或在通式(1)的化合物含有酸性或碱性部分、酸或碱、诸如酒石酸或1-苯基乙胺的情况中。可以通过色谱法和/或分级结晶分离所得的非对映体混合物，并且可以通过本领域技术人员众所周知的方式将所述的非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯对映体。
使用色谱法，一般为HPLC在不对称树脂上获得富含对映体形式的本发明手性化合物(及其手性前体)，其中使用由烃、一般为庚烷或己烷组成的流动相，它含有0-50体积％的异丙醇，一般为2％-20％和0-5体积％的烷基胺，一般为0.1％的二乙胺。浓缩洗脱液而得到富含的混合物。
可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离立体异构体聚集物-例如，参见E.L.Eliel的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley，New York，1994)。
按照本发明的一个方面，一般优选如下通式的(R，R)-立体异构体，其中R1为氢且R2为C1-C4烷基，优选甲基，且n和Q1如上述所定义
其中n和Q1如上述对通式(1)的化合物所定义。
本发明包括所有药物上可接受的同位素-标记的通式(1)的化合物，其中一个或多个原子被带有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中占主要的原子质量或质量数的原子替代。
适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括如下原子的同位素氢，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氯，诸如36Cl；氟，诸如18F；碘，诸如123I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O；磷，诸如32P；和硫，诸如35S。
某些同位素-标记的通式(1)的化合物、例如那些掺入了放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C鉴于其易于掺入和有备好的检测手段而特别用于该目的。
用重同位素，诸如氘、即2H取代因具有更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求下降而可以提供一定的治疗优势，并且由此可以在某些情况中优选。
用正电子发射同位素，诸如11C、18F、15O和13N取代可以用于检验底物受体占据的正电子发射图像(PET)研究。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附加的实施例和制备中所述那些类似的方法，使用合适的同位素-标记的试剂取代上述使用的未-标记的试剂制备同位素-标记的通式(1)的化合物。
本发明的药物上可接受的溶剂合物包括这类化合物，其中结晶的溶剂可以被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
通式(1)的化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式为有价值的药物活性化合物，它们适合于治疗和预防许多涉及β2受体或激动这种受体可以诱导有益性的病症，特别是变应性和非-变应性气道疾病，而且用于治疗其它疾病，诸如但不限于中枢系统的那些疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁症、炎性和过敏性皮肤病、银屑病、增殖性皮肤病、青光眼和低胃液酸度有利的病症，特别是胃和消化性溃疡。
可以对动物、优选对哺乳动物并且特别是对人给予如上所述的作为治疗和/或预防用药物的本发明通式(1)的化合物及其药物上可接受的盐和衍生形式。可以给予它们本身，与彼此的混合物或含有有效剂量的至少一种通式(1)的化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式作为活性成分与常用药物上无毒性的赋形剂和/或添加剂的药物制剂形式。
可以将通式(1)的化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥而制成结晶或无定形物质的固体填料、粉末或薄膜。微波或射频干燥可以用于该目的。
可以将通式(1)的化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式单独给予或与其它药物联合给予并且一般作为与一种或多种药物上可接受的赋形剂混合的制剂给药。本文所用的术语“赋形剂”用于描述非本发明化合物的任意组分。对赋形剂的选择在很大的程度上取决于特定的给药方式。
可以通过口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可以使用颊或舌下给药，通过这种方式，化合物可以从口腔直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体制剂，诸如片剂、含颗粒的胶囊、液体或粉末、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多-和纳米-颗粒、凝胶、固溶体(solid solution)、脂质体、薄膜、ovules、喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。可以将这类制剂用作软胶囊或硬胶囊的填充物并且一般包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可以通过再配制例如来自小药囊的固体制备液体制剂。
本发明的化合物还可以以速溶、速崩剂型使用，诸如Liang和Chen在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)中所述的那些剂型。
就片剂剂型而言，随剂量的不同，药物可以占剂型的1重量％-80重量％，更一般地占剂型的5重量％-60重量％。除药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般来说，崩解剂占剂型的1重量％-25重量％，优选5重量％-20重量％。
粘合剂一般用于影响片剂的粘合质量。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸二氢钙二水合物。
片剂还可以任选地包括表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80；和助流剂，诸如二氧化硅和滑石粉。表面活性剂如果存在，则可以占片剂的0.2重量％-5重量％，并且助流剂可以占片剂的0.2重量％-1重量％。
片剂一般还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％-10重量％，优选0.5重量％-3重量％。
其它可能的组分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
典型的片剂含有约达80％的药物，约10重量％-约90重量％的粘合剂，约0重量％-约85重量％的稀释剂，约2重量％-约10重量％的崩解剂和约0.25重量％-约10重量％的润滑剂。
可以直接或用滚筒将片剂掺合物压制成片剂。或者可以将片剂掺合物或掺合物部分湿法-、干法-或熔化-制粒、熔融冷凝或挤压，此后压片。最终的制剂可以包括一层或多层并且可以对其包衣或不包衣；甚至可以将其包囊。
H.Lieberman和L.Lachman在Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1，(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论了片剂的配制。
人或兽用消耗品口腔薄膜一般为柔软的水溶性或水-可溶胀的薄膜剂型，它们可以快速溶解或为粘膜粘着性的，并且一般包括通式(1)的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。该制剂中的某些成分可以具有一种以上的功能。
通式(1)的化合物可以为水溶性的或水不溶性的。水溶性化合物一般占溶质的20重量％-50重量％。溶解性稍低的化合物可以占组合物的较大比例，一般达溶质的88重量％。或者，通式(1)的化合物可以为多颗粒珠的形式。
成膜聚合物可以选自天然多糖类、蛋白质或合成水胶体，并且一般以0.01-99重量％，更典型地为30-80重量％存在。
其它可能的组分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂和调味增强剂(flavour enhancer)、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。
一般通过蒸发干燥涂敷在可剥离的裱背支持物或纸上的含水薄膜制备本发明的薄膜。该过程可以在干燥箱或通道、一般为组合型涂布器干燥器内进行或通过冷冻干燥或真空处理进行。
可以将口服给药用制剂配制成即刻和/或改进释放剂型。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。
用于本发明目的的合适的改进释放制剂描述在美国专利US6,106,864中。其它合适的释放技术，诸如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细描述可以在Verma等的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，by(2001)中找到。口香糖在实现控释中的应用描述在WO 00/35298中。
还可以将本发明的化合物直接给药入血流、肌肉或内脏器官。合适的非肠道给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于非肠道给药的合适的装置包括针(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
非肠道制剂一般为可以含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH为3-9)的水溶液，但是在某些应用中，更适合于将它们配制成无菌的非水溶液或与合适的载体，诸如灭菌无热原水结合使用的干燥形式。
例如，易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术通过冻干在无菌条件下制备非肠道制剂。
可以通过使用合适的制剂技术，诸如掺入增溶剂来增加用于制备非肠道溶液的通式(1)的化合物的溶解度。
可以将非肠道给药用制剂配制成即刻和/或改进释放剂型。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。因此，可以将本发明的化合物配制成固体、半固体或用于作为植入储库给药提供活性化合物改进释放的触变液体。这类制剂的实例包括药物涂敷的支架和PGLA聚(dl-乳-共乙醇)酸(PGLA)微球。
可以通过局部将本发明的化合物对皮肤或粘膜给药，即通过皮肤或透皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂-例如，参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法和显微针或无针头(例如Powderject、Bioject等)注射进行递送。
可以将局部给药用制剂配制成即刻和/或改进释放剂型。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。
还可以通过鼻内或通过吸入给予本发明的化合物，一般以干粉形式(单独；例如作为以与乳糖的干燥掺合物形式的混合物；或例如作为混合有磷脂类，诸如磷脂酰胆碱的混合成分颗粒)从干粉吸入装置中给药，或作为喷雾剂从加压容器、泵、喷射器、喷雾器(优选使用电流体动力学产生细雾的喷雾器)或雾化吸入器中给药，所述的喷雾剂中使用或不使用合适的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内应用而言，粉末可以包括生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
所述的加压容器、泵、喷射器、喷雾器或雾化吸入器含有本发明化合物的溶液或混悬液，它包括乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长释放活性成分的合适的备选试剂、作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，诸如三油酸山梨聚糖、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或混悬液制剂前，可以通过吸入将药物产品微粉化成适合于递送的大小(一般小于5微米)。可以通过任意合适的研细法进行这一过程，诸如螺旋气流粉碎、流化床气流粉碎、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压匀化或喷雾干燥。
可以配制含有本发明化合物、合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉和性能改进剂诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和药筒。乳糖可以为无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用产生细雾的电流体动力学的喷雾器的合适的溶液制剂每次启动可以含有1μg-20mg的本发明化合物，并且启动的体积可以在1μl-100μl之间改变。典型的制剂可以包括通式(1)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以使用的替代丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将合适的矫味剂、诸如薄荷醇和左薄荷脑或增甜剂、诸如糖精或糖精钠加入到本发明用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。
可以使用例如PGLA将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成即刻和/或改进释放的制剂。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。
就干粉吸入装置和气溶胶而言，通过递送计量的量的阀门测定剂量单位。本发明的单位一般在含有0.001mg-10mg通式(1)的化合物的计量剂量或“一次喷雾”。总每日剂量一般在0.001mg-40mg，可以将其以单剂量或更通常的是在全天内作为分次剂量给药。
通式(1)的化合物特别适合于通过吸入给药。
可以通过直肠或阴道，例如以栓剂、阴道环或灌肠剂的形式给予本发明的化合物。可可脂为传统的栓剂基质，但可以将各种备选物作为合适的基质使用。
可以将用于直肠/阴道给药的制剂配制成即刻和/或改进释放的制剂。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。
还可以将本发明的化合物直接对眼或耳给药，一般以在等渗的pH-调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式。适合于眼和耳给药的其它制剂包括软膏剂、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、透镜和颗粒或囊泡系统，诸如niosomes或脂质体。可以将聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物，例如琼脂糖树胶与防腐剂，诸如苯扎氯铵共同掺入。还可以通过离子电渗疗法递送这类制剂。
可以将用于眼/耳给药的制剂配制成即刻和/或改进释放的制剂。改进释放制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和按程序释放制剂。
可以将本发明的化合物与可溶性大分子实体，诸如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物合并，以便改善其溶解度、溶出率、味道掩蔽、生物利用度和/或用于上述给药方式中任意一种的稳定性。
发现药物-环糊精包合物一般用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合和非包合络合物。作为直接与药物包合的备选，可以将环糊精用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可以在国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
因为需要给予活性化合物的组合，例如目的在于治疗特定的疾病或病症，所以在本发明范围内可以便利地合并适合于组合物共同给药的试剂盒形式中两种或多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物。
因此，本发明的试剂盒包括两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有通式(1)的化合物；和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的小瓶或分开的箔袋。这类试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊等的常见的泡罩包装。
本发明的试剂盒特别适合于给予不同的剂型，例如在不同的剂量间隔给予单独的组合物，或逐步增加单独组合物彼此的剂量。为了有助于依从性，试剂盒一般包括给药用说明书并且可以配有所谓的记忆辅助。
为了对人体患者给药，本发明化合物的总每日剂量在0.001mg-5000mg范围，当然，这取决于给药方式。例如，静脉内每日剂量可以仅需要0.001mg-40mg。可以在单次剂量或分次剂量中给予总每日剂量或在临床医师的决定下，总每日剂量可以不在本文给出的一般范围内。
这些剂量基于具有约65kg-70kg体重的人体受试者的平均值。临床医师能够易于确定体重不在该范围的受试者、诸如婴儿和中老年人的剂量。
为了避免疑问，本文涉及的“治疗”包括指治愈、治标和预防性治疗。
按照本发明的另一个实施方案，还可以将通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物作为与一种或多种额外的对患者共同给药的治疗剂联用以便获得某些特定所需的治疗最终结果，诸如治疗病理生理-相关性疾病过程，包括但不限于(i)支气管收缩；(ii)炎症；(iii)变态反应；(iv)组织破坏；(v)症候和症状，诸如哮喘、咳嗽。第二种和多种额外的治疗剂也可以为通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物或一种或多种本领域中公知的β2激动剂。更一般的情况是，第二种和多种治疗剂选自不同类型的治疗剂。
本文所用的涉及通式(1)的化合物和一种或多种其它治疗剂的术语“共同给药”、“共同给予”和“联用”用以指并且确实是指且包括下列情况对需要治疗的患者同时给予这类通式(1)的化合物和治疗剂的组合，此时将这类成分共同配制成基本上同时对所述患者释放所述成分的单一剂型；对需要治疗的患者基本上同时给予这类通式(1)的化合物和治疗剂的组合，此时将这类成分彼此配制成基本上同时由所述患者服用的单独剂型，由此所述的成分基本上同时对所述患者释放；对需要治疗的患者依次给予这类通式(1)的化合物和治疗剂的组合，此时将这类成分彼此配制成基本上同时由所述患者连续多次服用的单独剂型，每次给药之间有明显的时间间隔，由此所述的成分基本上在不同时间对所述患者释放；和对需要治疗的患者依次给予这类通式(1)的化合物和治疗剂的组合，此时将这类成分共同配制成以受控方式释放所述成分的单一剂型，由此将它们由所述患者在同时和/或在不同时间同时、连续和/或重叠施用，其中通过相同或不同途径给予每个部分。
可以与通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物联用的其它治疗剂的合适的实例包括但决不限于(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白细胞三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂；(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂；(d)用于解充血药应用的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药；(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药；(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)；(j)口服和吸入糖皮质类固醇，诸如DAGR(类皮质激素受体的解离的激动剂)；(k)针对内源性炎症实体的单克隆抗体；(l)抗-肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)活性剂；(m)粘连分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(o)免疫抑制剂；(p)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂；(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；(r)弹性酶抑制剂；(s)腺苷A2a受体激动剂；(t)尿激酶抑制剂；(u)对多巴胺渗透起作用的化合物，例如D2激动剂；(v)NFκβ途径调节剂，例如IKK抑制剂；(w)细胞因子信号传传递途径调节剂，诸如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂；(x)可以分类为粘液溶解药或镇咳药的活性剂；
(y)抗生素；(z)HDAC抑制剂；和(aa)PI3激酶抑制剂。
本发明优选通式(1)的化合物与如下成分的组合-H3拮抗剂；-毒蕈碱M3受体拮抗剂；-PDE4抑制剂；-糖皮质类固醇；-腺苷A2a受体激动剂；-细胞因子信号传传递途径调节剂，诸如p38MAP激酶或syk激酶；或-白细胞三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂。
本发明进一步优选通式(1)的化合物与如下成分的组合糖皮质类固醇，特别是具有降低的全身副作用的吸入的糖皮质类固醇，包括泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、倍氯美松双丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸莫米松；或毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药，特别包括异丙托铵盐，即溴化物；噻托溴铵盐(tiotropium)，即溴化物；氧托溴铵盐(oxitropium)，即溴化物；perenzepine和替仑西平。
可以理解本文所有涉及的治疗均包括治愈、治标和预防性治疗。如下描述涉及通式(1)的化合物可能涉及的治疗应用。
通式(1)的化合物具有与β2受体发生相互作用的能力并且由此具有如下进一步所述的广泛治疗应用，这是因为β2受体在所有哺乳动物的生理学上起作用的关键作用所致。
因此，本发明的另一个方面涉及通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在治疗β2受体所涉及的疾病、障碍和病症中的应用。更具体地说，本发明还涉及通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在治疗选自如下组成的组的疾病、障碍和病症中的应用任意类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自下列组成的组中的成员的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气管哮喘；特发性哮喘；真哮喘；病理生理紊乱导致的内因性哮喘；环境因素导致的外因性哮喘；未知或不明原因的特发性哮喘；非特应性哮喘；支气管炎性哮喘；气肿性哮喘；运动诱发的哮喘；变应原诱发的哮喘；冷空气诱发的哮喘；职业性哮喘；细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性哮喘；非-变应性哮喘；初期哮喘；婴儿喘鸣综合征和细支气管炎；慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿；任意类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，特别是选自下列组成的组中的成员的阻塞性或炎性气道疾病慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与或不与COPD相关的肺气肿或呼吸困难、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、作为其它药物疗法结果发生的气道高反应性加剧和与肺动脉高压相关的气道疾病；任意类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自下列组成的组中的成员的支气管炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；急性肺损伤；任意类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列组成的组中的成员的支气管扩张圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张症、细支气管扩张、囊状支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张。
本发明的另一个方面涉及通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在制备具有β2激动剂活性的药物中的应用。特别地，本发明涉及通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在制备用于治疗β2-介导的疾病和/或病症，特别是上述疾病和/或病症的药物中的应用。
作为结果，本发明提供了使用有效量的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物治疗哺乳动物、包括人的特别有意义的方法。更具体地说，本发明提供了治疗哺乳动物、包括人的β2-介导的疾病和/或病症，特别是上述疾病和/或病症的特别有意义的方法，包括对所述的哺乳动物给予有效量的通式(1)的化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式。
下列实施例解释通式(1)化合物的制备实施例1N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 在室温下将氟化铵(98mg，2.64mmol)加入到搅拌的2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环庚基乙酰胺(制备1)(150mg，0.26mmol)在甲醇(3ml)和水(1.5ml)中的溶液中。将该反应体系在40℃下加热18小时且然后冷却至室温。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)，分离有机层，用盐水洗涤(10ml)，干燥(硫酸镁)和在真空中除去溶剂而得到澄清油状物。将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1体积)洗脱而得到标题化合物，为白色泡沫(87mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.00(6H，m)，6.85(1H，d)，4.58(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，s)，2.95(2H，m)，2.75(2H，m)，2.58(1H，m)，1.83(2H，m)，1.70-1.40(10H，m)，1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+477，[M-H]-453。
实施例2N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环己基甲基)-N-甲基乙酰胺(制备2)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(2H，m)，7.00(4H，m)，6.68(1H，d)，4.61(3H，m)，3.71(2H，s)，3.31(2H，m)，3.20(2H，m)，2.91(5H，m)，2.71(2H，m)，2.60(1H，m)，1.70(5H，m)，1.22(4H，m)，1.04(3H，d)，0.95(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+469，[M+Na]+491。
实施例3N-[(1S)-1-环己基乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1S)-1-环己基乙基]乙酰胺(制备3)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(4H，m)，7.01(2H，dd)，6.71(1H，d)，4.60(3H，m)，3.62(1H，m)，3.48(1H，d)，3.41(1H，d)，2.85(2H，m)，2.63(2H，m)，2.58(1H，dd)，1.60(5H，m)，1.40-1.02(10H，m)，0.93(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+469，[M+Na]+491。
实施例42-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-异丙基乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-异丙基乙酰胺(制备4)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，d)，7.18-7.16(1H，d)，7.12-7.10(1H，d)，7.07(1H，s)，7.04-6.99(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.63-4.60(3H，m)，3.97-3.90(1H，m)，3.41(2H，s)，2.98-2.93(1H，q)，2.91-2.86(1H，dd)，2.74-2.70(2H，dd)，2.60-2.55(1H，dd)，1.13-1.11(6H，d)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+401，[M-H]-399。
实施例5N-环戊基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
使用实施例3的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环戊基乙酰胺(制备5)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，d)，7.18-7.16(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.06(1H，s)，7.04-6.98(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.63-4.60(3H，m)，4.10-4.04(1H，m)，3.42(2H，s)，2.98-2.93(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.69(2H，dd)，2.60-2.55(1H，dd)，1.94-1.86(2H，m)，1.73-1.65(2H，m)，1.62-1.54(2H，m)，1.47-1.39(2H，m)，1.08-1.07(3H，d)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+427，[M-H]-425。
CHN分析测定值C 68.48％，H 8.20％，N 6.35％；C25H34N2O4+0.66H2O理论值C 68.49％，H 8.12％，N 6.39％。
实施例6N-(环丁基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环丁基甲基)乙酰胺(制备6)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，d)，7.18-7.16(1H，d)，7.12-7.10(1H，d)，7.07(1H，s)，7.04-6.99(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.62-4.59(3H，m)，3.44(2H，s)，3.18-3.17(2H，d)，2.97-2.92(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.73-2.69(2H，dd)，2.60-2.55(1H，dd)，2.50-2.43(1H，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.92-1.78(2H，m)，1.72-1.63(2H，m)，1.08-1.06(3H，d)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+427，[M-H]-425。
CHN分析测定值C 68.24％，H 8.09％，N 6.39％；C25H34N2O4+0.75H2O理论值C 68.23％，H 8.13％，N 6.37％。
实施例7N-(环戊基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环戊基甲基)乙酰胺(制备7)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，d)，7.19-7.17(1H，d)，7.12-7.11(1H，d)，7.08(1H，s)，7.04-7.00(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.63-4.60(3H，m)，3.44(2H，s)，3.10-3.08(2H，d)，2.98-2.94(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.74-2.70(2H，dd)，2.60-2.55(1H，dd)，2.07-2.00(1H，m)，1.73-1.66(2H，m)，1.62-1.46(4H，m)，1.22-1.12(2H，m)，1.08-1.07(3H，d)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+441，[M-H]-439。
CHN分析测定值C 69.12％，H 8.19％，N 6.26％；C26H36N2O4+0.62H2O理论值C 69.13％，H 8.31％，N 6.20％。
实施例8N-环己基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环己基乙酰胺(制备8)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22(1H，d)，7.19-7.17(1H，d)，7.12-7.10(1H，d)，7.07(1H，s)，7.04-6.99(2H，t)，6.71-6.69(1H，d)，4.64-4.60(3H，m)，3.64-3.56(1H，m)，3.42(2H，s)，3.00-2.94(1H，q)，2.91-2.86(1H，dd)，2.76-2.72(2H，dd)，2.61-2.56(1H，dd)，1.86-1.80(2H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.65-1.59(1H，m)，1.38-1.28(2H，m)，1.25-1.15(3H，m)，1.09-1.07(3H，d)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+441，[M-H]-439。
CHN分析测定值C 68.49％，H 8.27％，N 6.14％；C26H36N2O4+0.85H2O理论值C 68.50％，H 8.34％，N 6.14％。
实施例9N-环丁基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环丁基乙酰胺(制备9)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21(1H，d)，7.18-7.16(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.06(1H，s)，7.03-6.98(2H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.62-4.59(3H，m)，4.29-4.21(1H，m)，3.40(2H，s)，2.88-2.43(1H，q)，2.90-2.85(1H，dd)，2.73-2.68(2H，m)，2.61-2.56(1H，dd)，2.29-2.21(2H，m)，1.98-1.89(2H，m)，1.76-1.66(2H，m)，1.08-1.07(3H，d)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+413，[M-H]-411。
CHN分析测定值C 67.18％，H 7.75％，N 6.51％；C24H32N2O4+0.93H2O理论值C 67.15％，H 7.95％，N 6.53％。
实施例10N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环己基甲基)乙酰胺(制备10)制备而得到标题化合物，为黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.20(1H，m)，7.18-7.16(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.06(1H，s)，7.02-6.98(2H，t)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.58(3H，m)，3.44(2H，s)，2.99-2.98(2H，d)，2.94-2.83(2H，m)，2.71-2.67(2H，q)，2.58-2.53(1H，dd)，1.70-1.60(5H，m)，1.49-1.40(1H，m)，1.26-1.12(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)，0.93-0.83(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+455，[M+Na]+477，[M-H]-453。
CHN分析测定值C 70.07％，H 8.50％，N 6.17％；C27H38N2O4+0.45H2O理论值C 70.09％，H 8.47％，N 6.05％。
实施例11N-(环丙基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环丙基甲基)乙酰胺(制备11)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.16(2H，m)，7.12-7.10(1H，d)，7.07(1H，s)，7.02-6.98(2H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.61-4.58(3H，m)，3.45(2H，s)，3.03-3.01(2H，d)，2.95-2.83(2H，m)，2.71-2.67(2H，m)，2.59-2.54(1H，m)，1.07-1.06(3H，d)，0.97-0.90(1H，m)，0.48-0.43(2H，q)，0.19-0.15(2H，q)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+413，[M+Na]+435，[M-H]-411。
CHN分析测定值C 67.85％，H 7.82％，N 6.48％；C24H32N2O4+0.70H2O理论值C 67.80％，H 7.92％，N 6.59％。
实施例12N-(环庚基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环庚基甲基)乙酰胺(制备12)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-6.95(6H，m)，6.72-6.69(1H，d)，4.62(2H，s)，4.62-4.59(1H，m)，3.26(2H，s)，3.00-2.97(2H，d)，2.98-2.54(m，5H)，1.70-1.02(m，13H)，1.05(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+469。
实施例13N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺(制备13)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.96(6H，m)，6.68-6.65(1H，d)，4.63-4.59(3H，m)，3.38(2H，s)，2.98-2.92(1H，q)，2.88-2.54(4H，m)，2.02(3H，s)，2.00(6H，s)，1.68(6H，s)，1.05-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]-491。
实施例14N-(1-金刚烷基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
使用实施例1的方法由N-(1-金刚烷基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺(制备14)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-7.12(5H，m)，7.06-7.00(1H，t)，6.72-6.70(1H，d)，4.62-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，3.46(2H，s)，2.98-2.92(1H，q)，2.91-2.54(6H，m)，2.90(3H，s)，1.68-1.56(6H，m)，1.42(6H，s)，1.06-1.04(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+507，[M+Na]+529。
实施例15N-2-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由N-2-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺(制备15)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-7.10(5H，m)，7.05-6.98(1H，t)，6.70-6.68(2H，d)，4.61(2H，s)，4.62-4.58(1H，m)，3.94(1H，s)，3.54(2H，s)，2.96-2.52(5H，m)，1.96-1.75(12H，m)，1.62-1.56(2H，d)，1.05-1.03(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]-491。
实施例16N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基}苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-环己基乙基)-N-甲基乙酰胺(制备16)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-7.00(6H，m)，6.71-6.68(1H，d)，4.61(2H，s)，4.61-4.57(1H，m)，3.71-3.68(2H，m)，4.61-4.57(1H，m)，3.71-3.68(2H，m)，3.43-3.26(2H，m)，2.97-2.52(8H，m)，1.78-0.82(13H，m)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+505，[M-H]-491。
实施例17N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环庚基-N-甲基乙酰胺(制备17)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.23-6.96(6H，m)，6.72-6.64(1H，dd)，4.62-4.60(2H，d)，4.61-4.58(1H，m)，4.58-4.51(0.5H，m)，3.70-3.63(0.5H，m)，3.75-3.67(2H，d)，2.95-2.50(5H，m)，2.82-2.78(3H，d)，1.72-1.20(12H，m)，1.02-1.00(3H，2d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+491。
实施例18N-环己基-N-乙基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环己基-N-乙基乙酰胺(制备18)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-6.98(6H，m)，6.70-6.67(1H，d)，4.61(2H，s)，4.60-4.57(1H，m)，3.72(2H，s)，3.65-3.61(1H，m)，3.30-3.24(2H，q)，2.95-2.50(5H，m)，1.84-1.08(10H，m)，1.12-1.08(3H，t)，1.04-1.02(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+491。
实施例19N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
使用实施例1的方法由2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-环己基乙基)乙酰胺(制备19)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.98(6H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.61(2H，s)，4.60-4.58(1H，m)，3.42(2H，s)，3.20-3.16(2H，t)，2.96-2.56(5H，m)，1.73-1.60(5H，m)，1.40-1.35(2H，q)，1.30-1.12(4H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.92-0.81(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+491。
实施例20N-(4-氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.36(1H，d)，7.32-7.17(8H，m)，7.13-7.11(1H，d)，6.82-6.80(1H，d)，4.75-4.71(1H，m)，4.70(2H，s)，4.37(2H，s)，3.58(2H，s)，3.02-2.96(1H，m)，2.93-2.89(1H，m)，2.86-2.78(2H，m)，1.16(3H，s)，1.14(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+497，[M+Na]+519，[M-H]-495。
实施例21N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.38(1H，d)，7.32-7.13(6H，m)，6.83-6.81(1H，d)，6.66(1H，s)，6.64(1H，s)，4.80-4.77(1H，m)，4.70(2H，s)，4.46(2H，s)，3.80(6H，s)，3.52(2H，s)，3.15-3.00(2H，m)，2.88(2H，m)，1.21(3H，s)，1.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+523，[M+Na]+545，[M-H]-521。
实施例22N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.38-7.37(1H，d)，7.33-7.17(9H，m)，7.12-7.11(1H，m)，6.82-6.80(1H，d)，4.75-4.72(1H，dd)，4.70(2H，s)，4.40(2H，s)，3.58(2H，s)，3.02-2.96(1H，m)，2.93-2.89(1H，m)，2.86-2.78(2H，m)，1.16(3H，s)，1.15(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
实施例234-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.36-7.35(1H，d)，7.29-7.24(1H，m)，7.22-7.13(5H，m)，7.12-7.09(2H，m)，7.04-7.02(1H，d)，6.80-6.78(1H，m)，4.74(1H，s)，4.71-4.66(4H，m)，3.90-3.89(2H，m)，3.86-3.82(1H，m)，3.78-3.75(1H，m)，2.94-2.86(2H，m)，2.81-2.66(4H，m)，1.08-1.01(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+489，[M+Na]+511，[M-H]-487。
实施例24N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62-7.58(1H，m)，7.56-7.54(1H，m)，7.33-7.32(1H，d)，7.28-7.12(5H，m)，7.08-7.06(1H，d)，6.78-6.76(1H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.65(2H，s)，4.46(2H，s)，3.55(2H，s)，2.96-2.91(1H，m)，2.86-2.81(1H，m)，2.80-2.72(2H，m)，1.10(3H，s)，1.09(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
实施例25N-(2，6-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.43(2H，m)，7.39-7.38(1H，d)，7.34-7.27(2H，m)，7.23-7.19(3H，m)，7.14-7.12(1H，m)，6.83-6.81(1H，d)，4.79-4.76(1H，m)，4.71(2H，s)，4.70(2H，s)，3.55(2H，s)，3.09-2.97(2H，m)，2.88(2H，s)，1.22(3H，s)，1.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+531，[M+Na]+553，[M-H]-529。
实施例262-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[2-(甲硫基)苄基]乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.36-7.10(10H，m)，6.81-6.79(1H，d)，4.73-4.69(1H，m)，4.69(2H，s)，4.47(2H，s)，3.59(2H，s)，2.99-2.94(1H，m)，2.89-2.84(1H，m)，2.81-2.76(2H，m)，2.48(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+509，[M+Na]+531，[M-H]-507。
实施例27N-(2，3-二甲基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.37-7.36(1H，m)，7.30-7.16(4H，m)，7.12-7.01(4H，m)，6.82-6.80(1H，d)，4.74-4.71(1H，m)，4.69(2H，s)，4.40(2H，s)，3.56(2H，s)，3.01-2.96(1H，m)，2.92-2.88(1H，m)，2.86-2.77(2H，m)，2.29(3H，s)，2.18(3H，s)，1.16(3H，s)，1.14(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+491，[M+Na]+513，[M-H]-489。
实施例282-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.56-7.47(4H，m)，7.36-7.35(1H，m)，7.28-7.15(4H，m)，7.11-7.09(1H，d)，6.80-6.78(1H，d)，4.73-4.69(1H，m)，4.69(2H，s)，4.47(2H，s)，3.59(2H，s)，2.99-2.94(1H，m)，2.89-2.85(1H，m)，2.84-2.75(2H，m)，1.14(3H，s)，1.13(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+531，[M+Na]+553，[M-H]-529。
实施例29N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64-7.63(1H，m)，7.54-7.52(1H，m)，7.47-7.45(1H，m)，7.34-7.33(1H，m)，7.27-7.14(4H，m)，7.09-7.08(1H，d)，6.80-6.78(1H，d)，4.71-4.67(1H，m)，4.69(2H，s)，4.43(2H，s)，3.58(2H，s)，2.96-2.91(1H，m)，2.84-2.80(1H，m)，2.81-2.72(2H，m)，1.12(3H，s)，1.09(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+565，[M+Na]+587，[M-H]-563。
实施例30N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63-7.56(3H，m)，7.36-7.35(1H，d)，7.30-7.21(3H，m)，7.18-7.16(1H，dd)，7.12-7.11(1H，d)，6.81-6.79(1H，d)，4.73-4.69(1H，m)，4.69(2H，s)，4.54(2H，s)，3.62(2H，s)，3.03-2.91(1H，m)，2.89-2.84(1H，m)，2.86-2.75(2H，m)，1.14(3H，s)，1.12(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+565，[M+Na]+587，[M-H]-563。
实施例31N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.86-7.84(3H，m)，7.35(1H，s)，7.28-7.15(4H，m)，7.11-7.09(1H，d)，6.81-6.79(1H，d)，4.71-4.68(1H，m)，4.69(2H，s)，4.54(2H，s)，3.60(2H，s)，2.96-2.91(1H，m)，2.83-2.79(1H，m)，2.80-2.71(2H，m)，1.10(3H，s)，1.08(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+599，[M+Na]+621，[M-H]-597。
实施例32N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-(((2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备50)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.40(1H，s)，7.36-7.16(7H，m)，7.13-7.11(1H，d)，6.82-6.80(1H，d)，4.74-4.69(1H，m)，4.69(2H，s)，4.47(2H，s)，3.60(2H，s)，3.01-2.94(1H，m)，2.91-2.87(1H，m)，2.85-2.77(2H，m)，1.15(3H，s)，1.13(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+549，[M+Na]+571，[M-H]-547。
实施例33N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺 将在甲醇(3ml)和水(1.7ml)中的3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]苯甲酰胺(制备38)(470mg，0.77mmol)和氟化铵(280mg，7.70mmol)加热至43℃下18小时。在真空中除去溶剂并且通过硅胶快速柱色谱法纯化产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积)洗脱。将所得化合物溶于甲醇并且蒸发(x3)而得到白色泡沫(320mg)。使样品重结晶(己烷∶乙酸乙酯)而得到白色固体(mp139-140℃)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64-7.60(2H，m)，7.37-7.20(7H，m)，7.11(1H，dd)，6.74(1H，d)，4.68-4.65(3H，m)，3.57(2H，m)，2.98-2.87(4H，m)，2.77-2.70(2H，m)，1.12(3H，s)，1.05(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 497[M+H]+，519[M+Na]+分析C28H33ClN2O4.0.5H2O0.3C4H10O的计算值(测定值)C 66.63(66.39)，H 6.95(7.06)，N 5.31(5.30)％。
实施例343-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺
使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺(制备39)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.69-7.65(2H，m)，7.37-7.30(3H，m)，7.14-7.06(5H，m)，6.75(1H，d)，4.67-4.64(3H，m)，3.59-3.54(2H，m)，2.96-2.84(4H，m)，2.77-2.69(2H，m)，2.28(3H，s)，1.11(3H，s)，1.04(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 477[M+H]+，499[M+Na]+分析C29H36N2O4.0.5H2O0.3C4H10O的计算值(测定值)C 71.42(71.62)，H 7.94(7.88)，N 5.52(5.57)％。
实施例353-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺(制备40)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.68-7.62(1H，m)，7.61(1H，bs)，7.66(2H，d)，7.42(2H，d)，7.38-7.30(3H，m)，7.12(1H，dd)，6.75(1H，dd)，4.68-4.65(1H)，4.65(2H，s)，3.61(2H，m)，3.00(2H，t)，2.92(1H，dd)，2.86(1H，d)，2.73(1H，dd)，2.69(1H，d)，1.11(3H，s)，1.04(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 531[M+H]+HRMS for C29H34F3N2O4531.2447[M+H]+测定值为531.2465。
实施例36N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]苯甲酰胺(制备41)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.62(1H，d)，7.60(1H，s)，7.42-7.40(2H，m)，7.38-7.31(3H，m)，7.18-7.11(2H，m)，6.75(1H，d)，4.68-4.66(1H)，4.65(2H，s)，3.56(2H，m)，2.86-2.97(4H，m)，2.69-2.77(2H，m)，1.11(3H，s)，1.04(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 531[M+H]+C28H33Cl2N2O4531.1801[M+H]+的HRMS测定值为531.1812。
实施例37N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺
使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺(制备42)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63(1H，m)，7.61(1H，bs)，7.38-7.31(3H，m)，7.12(1H，dd)，7.02-6.99(2H，m)，6.92(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.67-4.64(1H，m)，4.65(2H，s)，3.53(2H，t)，2.92(1H，dd)，2.86(1H，d)，2.82(2H，t)，2.72(1H，dd)，2.69(1H，d)，2.20(6H，s)，1.11(3H，s)，1.04(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 491[M+H]+C30H39N2O4491.2905[M+H]+的HRMS的测定值为491.289。
实施例383-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(2-萘-2-基-乙基)苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(2-萘-2-基-乙基)苯甲酰胺(制备43)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80-7.75(3H，m)，7.68(1H，bs)，7.62(1H，m)，7.57(1H，bs)，7.44-7.29(6H，m)，7.12(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.67-4.63(1H，m)，4.66(2H，s)，3.67(2H，m)，3.06(2H，t)，2.90(1H，dd)，2.82(1h，d)，2.71(1H，dd)，2.66(1H，d)，1.08(3H，s)，1.01(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 513[M+H]+C32H37N2O4513.2748[M+H]+的HRMS的测定值为513.2726。
实施例39N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)苯甲酰胺(制备44)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64(1H，m)，7.60(1H，bs)，7.35-7.27(3H，m)，7.24-7.15(5H，m)，7.06(1H，dd)，6.72(1H，d)，4.64(2H，s)，4.64-4.61(1H，m)，3.20(1H，d)，3.12(1H，d)，2.86(1H，dd)，2.81(1H，d)，2.73-2.69(2H，m)，1.42(3H，s)，1.39(3H，s)，1.09(3H，s)，1.05(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 491[M+H]+C32H37N2O4491.2905[M+H]+的HRMS的测定值为491.2885。
实施例403-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-甲基-2-苯基丙基)-苯甲酰胺(制备45)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(1H，m)，7.60(1H，bs)，7.43(1H，dd)，7.34-7.28(5H，m)，7.20-7.16(1H，m)，7.10(1H，dd)，6.74(1H，d)，4.65(2H，s)，4.65-4.61(1H，dd)，3.57(2H，s)，2.87(1H，dd)，2.79(1H，d)，2.75-2.69(2H，m)，1.38(6H，s)，1.07(3H，s)，1.03(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 491[M+H]+C30H39N2O4491.2905[M+H]+的HRMS的测定值为491.2897。
实施例41N-(4-氯苄基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺 使用实施例33的方法由3-{(2R)-2-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺(制备46)制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.74-7.70(3H，m)，7.40-7.29(7H，m)，7.07(1H，dd)，6.71(1H，d)，4.67-4.63(1H，dd)，4.63(2H，s)，4.60(2H，dd)，2.96-2.88(2H，m)，2.76-2.70(2H，m)，1.12(3H，s)，1.04(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 481/483[M+H]+C30H32ClN2O4483.2045[M+H]+的HRMS的测定值为483.2038。
实施例42N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26-7.19(3H，m)，7.11-7.07(4H，m)，6.74-6.72(1H，d)，6.61-6.59(2H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.63(2H，s)，4.41(2H，s)，3.75(6H，s)，3.45(2H，s)，2.91-2.75(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+495，[M+Na]+517，[M-H]-493。
CHN分析测定值C 66.15％，H 6.89％，N 5.53％；C28H34N2O6+0.75H2O理论值C 66.19％，H 7.04％，N 5.51％。
实施例43N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.41(1H，d)，7.36-7.35(1H，d)，7.26-7.23(2H，m)，7.15-7.06(5H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.70-4.66(1H，m)，4.63(2H，s)，4.32(2H，s)，3.53(2H，s)，2.94-2.75(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+503，[M+Na]+525，[M-H]-501。
CHN分析测定值C 59.26％，H 5.52％，N 5.20％；C26H28N2O4Cl2+1.35H2O理论值C 59.17％，H 5.86％，N 5.31％。
实施例44N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30-7.19(7H，m)，7.15-7.14(2H，m)，7.11-7.06(2H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.70-4.67(1H，m)，4.63(2H，s)，4.35(2H，s)，3.52(2H，s)，2.95-2.77(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+435，[M+Na]+457，[M-H]-433。
CHN分析测定值C 67.21％，H 6.70％，N 5.99％；C26H30N2O4+0.45CH2Cl2理论值C 67.20％，H 6.59％，N 5.93％。
实施例45N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.26(1H，s)，7.24-7.17(3H，m)，7.13-7.07(6H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.63(2H，s)，4.59-4.52(1H，m)，3.45(2H，s)，3.26-3.24(1H，d)，3.22-3.20(1H，d)，2.97-2.79(8H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+461，[M+Na]+483，[M-H]-459。
CHN分析测定值C 65.30％，H 6.57％，N 5.57％；C28H32N2O4+0.80CH2Cl2+0.10H2O理论值C 65.23％，H 6.42％，N 5.28％。
实施例462-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.26(1H，d)，7.24-7.06(10H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.72-4.69(1H，m)，4.64(2H，s)，3.44-3.39(4H，m)，3.00-2.92(2H，m)，2.89-2.82(4H，m)，2.79-2.75(2H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
CHN分析测定值C 64.80％，H 6.70％，N 5.52％；C27H32N2O4+0.75CH2Cl2理论值C 65.07％，H 6.59％，N 5.47％。
实施例472-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸(制备51)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-7.19(4H，m)，7.15-7.05(7H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.69-4.64(3H，m)，3.47(2H，s)，3.21-3.17(2H，t)，2.96-2.74(6H，m)，2.60-2.56(2H，t)，1.75-1.73(2H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
CHN分析测定值C 68.54％，H 7.17％，N 5.80％；C28H34N2O4+0.40CH2Cl2+0.10 H2O理论值C 68.45％，H 7.08％，N 5.62％。
实施例48N-苄基-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 向3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)(116mg，0.22mmol)在DMF(2ml)中的溶液中加入三乙胺(62μl，0.45mmol)、苄胺(29μl，0.27mmol)、HOBt(33mg，0.25mmol)和WSCDI(47mg，0.25mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)与二氯甲烷/甲醇(95/5)(10ml)之间分配。分离水层并且再用二氯甲烷/甲醇(95/5)(4×10ml)提取。干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤并且在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化所得油状物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(90∶10∶1，体积)洗脱而得到标题化合物，为白色泡沫(70mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70-7.68(1H，d)，7.66(1H，s)，7.38-7.29(6H，m)，7.26-7.21(1H，m)，7.21(1H，s)，7.03-7.01(1H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.64-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，4.58(2H，s)，3.05-2.98(1H，m)，2.92-2.86(1H，dd)，2.84-2.79(1H，dd)，2.75-2.71(1H，dd)，2.68-2.63(1H，dd)，1.10-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+435，[M+Na]+457，[M-H]-433。
CHN分析测定值C 69.79，H 6.96，N 6.37；C26H30N2O4+0.7H2O理论值C 69.84，H 7.08，N 6.26。
实施例49N-(3，4-二氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.69-7.67(1H，d)，7.65(1H，s)，7.51(1H，s)，7.48-7.46(1H，d)，7.36-7.27(3H，m)，7.21(1H，s)，7.03-7.02(1H，d)，6.69-6.66(1H，d)，4.65-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，4.54(2H，s)，3.02-2.97(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.83-2.77(1H，dd)，2.74-2.69(1H，dd)，2.68-2.63(1H，dd)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+503，[M+Na]+525，[M-H]-501。
实施例50N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤制备3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺使用而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.74-7.60(4H，m)，7.38-7.29(3H，m)，7.22(1H，s)，7.04-7.02(1H，d)，6.69-6.67(1H，d)，4.67(2H，s)，4.67-4.61(1H，m)4.61(2H，s)，3.04-2.99(1H，m)，2.93-2.80(2H，m)，2.76-2.71(1H，m)，2.68-2.63(1H，m)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+521，[M+Na]+543，[M-H]-519。
CHN分析测定值C 60.88，H 5.58，N 5.58；C27H28F4N2O4+0.7H2O理论值C 60.83，H 5.56，N 5.25。
实施例51N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.58-7.55(2H，m)，7.31-7.24(3H，m)，7.19(1H，s)，7.00-6.98(1H，dd)，6.68-6.64(3H，m)，4.63(2H，s)，4.63-4.58(1H，m)4.60(2H，s)，3.84(6H，s)，3.00-2.94(1H，m)，2.90-2.85(1H，m)，2.78-2.61(3H，m)，1.08-1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+495，[M+Na]+517，[M-H]-493。
CHN分析测定值C 65.52，H 6.89，N 5.43；C28H34N2O6+1.0H2O理论值C 65.61，H 7.08，N 5.46。
实施例52N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.60-7.58(1H，d)，7.54(1H，s)，7.35-7.23(7H，m)，7.04-7.01(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.61(1H，m)，4.61(2H，s)，3.60-3.57(2H，t)，3.02-2.96(1H，m)，2.92-2.87(3H，m)，2.83-2.78(1H，m)，2.75-2.71(1H，dd)，2.66-2.61(1H，dd)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+483，[M+Na]+505，[M-H]-481。
CHN分析测定值C 65.90，H 6.68，N 5.55；C27H31ClN2O4+0.5H2O理论值C 65.91，H 6.56，N 5.69。
实施例53N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺
按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.66-7.63(2H，m)，7.35-7.28(2H，m)，7.22-7.21(3H，m)，7.15-7.13(2H，m)，7.03-7.02(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.84-4.79(1H，m)，4.64-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.37-3.30(2H，dd)，3.03-2.97(3H，m)，2.92-2.87(1H，m)，2.84-2.78(1H，m)，2.76-2.71(1H，m)，2.68-2.63(1H，dd)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+461，[M+Na]+483，[M-H]-459。
CHN分析测定值C 70.42，H 6.87，N 5.91；C28H32N2O4+0.9H2O理论值C 70.54，H 7.15，N 5.88。
实施例543-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.60-7.58(1H，d)，7.56(1H，s)，7.35-7.17(8H，m)，7.05-7.02(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.64-4.60(1H，m)，4.62(2H，s)，3.61-3.57(2H，t)，3.03-2.97(1H，m)，2.93-2.87(3H，m)，2.84-2.78(1H，m)，2.77-2.71(1H，m)，2.66-2.61(1H，dd)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
CHN分析测定值C 70.10，H 7.16，N 6.09；C27H32N2O4+0.75H2O理论值C 70.18，H 7.31，N 6.06实施例553-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.67-7.64(2H，m)，7.41-7.39(2H，d)，7.34-7.28(4H，m)，7.24-7.21(2H，m)，7.02-7.00(1H，dd)，6.68-6.66(1H，d)，5.26-5.21(1H，q)，4.63-4.60(1H，m)，4.60(2H，s)，3.03-2.99(1H，m)，2.91-2.86(1H，dd)，2.83-2.78(1H，dd)，2.74-2.70(1H，dd)，2.69-2.63(1H，dd)，1.57-1.55(3H，d)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+449，[M+Na]+471，[M-H]-447。
CHN分析测定值C 68.96，H 7.07，N 5.91；C27H32N2O4+1.2H2O理论值C 68.97，H 7.37，N 5.96实施例563-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.63-7.61(1H，d)，7.59(1H，s)，7.35-7.21(7H，m)，7.16-7.13(1H，m)，7.03-7.01(1H，dd)，6.69-6.67(1H，d)，4.61(3H，m)，3.42-3.39(2H，t)，3.00-2.96(1H，q)，2.91-2.86(1H，dd)，2.81-2.76(1H，dd)，2.74-2.61(4H，m)，1.98-1.91(2H，quin)，1.09-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
实施例574-[(1R)-2-({(1R)-2-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.39-7.36(1H，m)，7.29-7.17(6H，m)，7.12-7.01(3H，m)，6.71-6.69(1H，d)，4.62(2H，s)，4.62-4.55(2H，m)，3.96(2H，s)，3.60-3.56(1H，m)，3.11-2.64(7H，m)，1.10-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+461，[M+Na]+483，[M-H]-459。
CHN分析测定值C 71.65，H 7.12，N 6.39；C28H32N2O4+0.41H2O理论值C 71.87，H 7.07，N 5.99。
实施例58N-(2，3-二甲基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.68-7.66(1H，d)，7.64(1H，s)，7.36-7.28(2H，m)，7.21(1H，d)，7.14-7.12(1H，d)，7.08-6.99(3H，m)，6.68-6.68(1H，d)，4.63-4.59(1H，m)，4.61(2H，s)，4.59(2H，s)，3.04-2.99(1H，q)，2.92-2.89(1H，dd)，2.83-2.79(1H，dd)，2.75-2.71(1H，dd)，2.69-2.64(1H，dd)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)，1.11-1.09(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+463，[M+Na]+485，[M-H]-461。
CHN分析测定值C 70.17，H 7.33，N 5.90；C28H34N2O4+0.90H2O理论值C 70.24，H 7.54，N 5.85。
实施例59N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺
按照用于实施例49的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺而制备得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.65-7.63(1H，d)，7.61(1H，s)，7.34-7.26(2H，m)，7.21(1H，s)，7.03-7.01(1H，m)，7.01(2H，s)，6.69-6.67(1H，d)，4.81-4.77(1H，dd)，4.63-4.60(1H，m)，4.61(2H，s)，3.31-3.26(2H，dd)，3.03-2.99(1H，q)，2.97-2.92(2H，dd)，2.92-2.87(1H，dd)，2.83-2.78(1H，dd)，2.75-2.71(1H，dd)，2.68-2.61(5H，m)，1.22-1.18(6H，t)，1.10-1.09(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+517，[M+Na]+539，[M-H]-515。
CHN分析测定值C 72.58，H 7.80，N 5.34；C32H40N2O4+0.7H2O理论值C 72.62，H 7.88，N 5.29。
实施例60N-(4-氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 向3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)(120mg，0.27mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入三乙胺(111μl，0.79mmol)、4-氯苄胺(39μl，0.32mmol)和HBTU(110mg，0.29mmol)并且将所得溶液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(93∶7∶0.7改变至90∶10∶1，体积)洗脱而得到标题化合物，为白色泡沫(97mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.70-7.68(1H，d)，7.66(1H，s)，7.38-7.30(6H，m)，7.23(1H，d)，7.05-7.03(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.67-4.64(1H，dd)，4.62(2H，s)，4.55(2H，s)，3.15-3.07(1H，m)，3.00-2.86(2H，m)，2.82-2.78(1H，dd)，2.72-2.67(1H，dd)，1.13-1.12(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+469，[M+Na]+491，[M-H]-467。
实施例613-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-苯基苯甲酰胺 按照用于实施例60的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.77-7.74(2H，m)，7.69-7.67(2H，d)，7.41-7.33(4H，m)，7.22(1H，d)，7.16-7.12(1H，t)，7.05-7.03(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.66-4.61(1H，m)，4.62(2H，s)，3.09-3.04(1H，m)，2.96-2.84(2H，m)，2.79-2.69(2H，m)，1.14-1.12(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+421，[M+Na]+443，[M-H]-419CHN分析测定值C 67.98，H 6.64，N 6.48；C25H28N2O4+0.06CH2Cl2+0.95H2O理论值C 67.99，H 6.83，N 6.33。
实施例62N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺 按照用于实施例60的操作步骤使用3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸(制备59)和合适的胺制备，但用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(85∶15∶2，体积)取代为洗脱剂而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.87-7.85(2H，d)，7.71-7.69(1H，d)，7.67(1H，s)，7.53-7.50(2H，d)，7.39-7.32(2H，m)，7.23(1H，d)，7.05-7.03(1H，dd)，6.70-6.68(1H，d)，4.67-4.65(1H，m)，4.65(2H，s)，4.62(2H，s)，3.14-3.07(1H，m)，2.97-2.92(1H，dd)，2.91-2.86(1H，dd)，2.82-2.78(1H，dd)，2.72-2.67(1H，dd)，1.13-1.12(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+514，[M+Na]+536，[M-H]-512。
CHN分析测定值C 56.26，H 6.01，N 7.45；C26H31N3O6S+2.1H2O理论值C 56.63，H 6.43，N 7.62。
实施例63N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺
将在甲醇(12mL)和水(2mL)中的3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]苯甲酰胺(制备157)(343mg，0.58mmol)和氟化铵(213mg，5.76mmol)在室温下搅拌42小时。在真空中除去溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至90∶10∶1洗脱。在真空中浓缩合适的级分并且将残余物在乙醇中共沸(x2)而得到白色固体。然后使用乙醇/水使该固体重结晶并且在真空中干燥而得到标题化合物，为非常淡的黄色晶体，产率为52％，144mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(2H，m)7.38-7.23(4H，m)，7.13(1H，m)，7.05(1H，m)，7.00(1H，m)，6.91(1H，m)，6.85(1H，d)，4.65(3H，m)，3.59(2H，m)，2.96-2.84(2H，m)，2.78-2.68(2H，m)，1.10(3H，s)，1.04(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 481[M+H]+实施例64-78按照与对实施例63所述类似的方法，使用合适的原料和氟化铵制备下列如下所示的一般通式的化合物。将反应混合物温至40℃，直到薄层色谱分析显示所有原料均已消耗为止。



实施例65通过与乙醚一起研磨进一步纯化化合物。
实施例72通过柱色谱法纯化，其中使用ISCO二氧化硅柱，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0至90∶10∶1洗脱实施例75通过柱色谱法纯化，其中使用4g RediSep二氧化硅柱，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至90∶10∶1，随后使用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至80∶20∶2洗脱实施例78通过与乙醚一起研磨进一步纯化化合物粗品。
实施例79N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-乙基-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 使用与实施例33类似的方法由3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-乙基苯甲酰胺(制备110)制备标题化合物，为无色固体，产率为61％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.30-7.10(8H，m)，6.87(2H，m)，6.73(1H，d)，4.63(3H，m)，3.71(1H，m)，3.61(1H，m)，3.50(1H，m)，3.16(1H，m)，3.01-2.69(6H，m)，1.29-1.26，1.07-1.01(9H，2xm)ppm；LRMS APCI m/z 525[M+H]+实施例802-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺 使用与实施例33类似的方法由2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺(制备109)制备标题化合物。通过使用Biotage氨基硅胶的柱色谱法进一步纯化残余物粗品，使用二氯甲烷∶甲醇＝80∶20洗脱而得到标题化合物，为无色树胶，产率为54％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.70-7.64(2H，m)，7.40-7.30(3H，m)，7.13(1H，m)，6.75(m，1H)，4.69-4.64(3H，m)，3.42(2H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.77-2.64(2H，m)，2.60-2.50(6H，m)，1.88-1.75(6H，m)，1.12(3H，s)，1.03(s，3H)ppm；LRMS APCI m/z470[M+H]+实施例81N-(环庚基甲基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 使用与实施例33类似的方法由2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(环庚基甲基)乙酰胺(制备151)制备标题化合物，为白色泡沫，产率为69％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(1H，m)，7.38(1H，s)，7.18-7.07(4H，m)，6.90(1H，d)，4.93-4.78(1H，m)，4.04(2H，m)，3.51(2H，d)，3.18-3.07(2H，m)，3.02-2.93(4H，m)，1.72-1.36(10H，m)，1.28(6H，m)，1.19-1.07(3H，m)ppm；LRMS ESI m/z 483[M+H]+实施例82N-1-金刚烷基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺
使用与实施例33类似的方法由N-1-金刚烷基-2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺(制备152)制备标题化合物，为白色泡沫，产率为41％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.12(5H，m)，7.02(1H，dd)，6.78(1H，d)，4.65(3H，m)，3.40(2H，d)，2.97(1H，m)，2.82(1H，m)，2.78(2H，dd)，2.03(9H，m)，1.64(6H，m)，1.05(6H，dd)ppm；LRMS ESI m/z 507[M+H]+实施例83N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺 使用与实施例33类似的方法由N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺(制备156)制备标题化合物，为无色固体，产率为75％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(11H，m)，6.75(1H，m)，4.61(5H，m)，3.80(2H，m)，2.60-2.95(7H，m)，1.01(6H，m)ppm；LRMS APCIm/z 477[M+H]+
实施例84N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(90mg，0.19mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液加入到4-氟苯乙胺(33mg，0.19mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌72小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在二氯甲烷(4mL)与饱和碳酸氢钠溶液(1mL)之间分配。然后通过相分离管过滤该混合物并且在真空中浓缩有机溶液。将氟化铵(70mg，1.9mmol)加入到残余物在甲醇(2mL)和水(1mL)中的混悬液中并且将该混合物在室温下搅拌72小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-91∶9∶1洗脱，随后与乙醚一起研磨而得到标题化合物，产率为50％，45mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(2H，m)，7.40-7.30(3H，m)，7.23(2H，m)，7.14(1H，m)，7.00(2H，m)，6.75(1H，d)，4.65(3H，m)，3.58(2H，m)，2.98-2.64(6H，m)，1.11(3H，s)，1.05(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 481[M+H]+实施例85-91通过与对实施例84所述类似的方法，使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基}乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺原料制备下列如下所示的一般通式的化合物。所述的胺类为商购的或如制备69-108中所述制备。


在添加氟化铵时，将实施例89、90和91在50℃下温热18小时。
实施例92N-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(90mg，0.19mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(61mg，0.16mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液加入到4-乙氧基-3-甲氧基苯乙胺(37mg，0.19mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌72小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在二氯甲烷(4mL)与饱和碳酸氢钠溶液(1mL)之间分配。然后通过相分离管过滤该混合物并且在真空中浓缩有机溶液。将残余物溶于二甲亚砜(700L)。然后通过HPLC，使用Phenomenex Luna C18系统直接纯化该反应混合物，使用水/0.05％二乙胺∶乙腈，5∶95-95∶5洗脱而得到标题化合物，产率为30％(30.9mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.68(2H，m)，7.39-7.29(3H，m)，7.13(1H，m)，6.85-6.81(2H，m)，6.78-6.72(2H，m)，4.67-4.62(3H，m)，4.00(2H，q)，3.75(3H，s)，3.58(2H，m)，2.98-2.64(6H，m)，1.37(3H，t)，1.10(3H，s)，1.03(3H，s)ppm；LCMS m/z 537.28[M+H]+实施例93-112通过与对实施例92所述类似的方法，使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺作为原料制备下列如下所示的一般通式的化合物。所述的胺类为商购的或如制备69-108中所述制备。





实施例102可以如WO 2003093231中所述制备{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺实施例1064-[[4-(2-氨基乙基)苯基]磺酰基]-吗啉购自Scientific Exchange Product List(K-046583)实施例107可以如DE1959898中所述制备胺前体(2-(2-氨基乙基)-6-氯苯酚)实施例108通过HPLC，使用Phenomenex Luna C18系统纯化化合物粗品，使用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈，95∶5-5∶95洗脱，以便分离所需产物的三氟乙酸盐。
实施例109和110通过HPLC，使用Phenomenex Luna C18系统纯化化合物粗品，使用水/0.1％甲酸∶乙腈/0.1％甲酸，85∶15-15∶85洗脱。
实施例113
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺 将3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯甲酰胺(制备118)(147mg，0.24mmol)和三乙胺三氢氟酸盐(39μL，0.24mmol)的混合物在室温下搅拌3天。然后在真空中浓缩该混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-95∶5∶0.5洗脱。在减压下蒸发合适的级分并且将残余物与甲醇性氨一起共沸而得到标题化合物，为无色固体，产率为77％，75mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(2H，m)，7.37-7.29(5H，m)，7.23-7.16(2H，m)，7.12(1H，dd)，6.74(1H，d)，4.66(1H，m)，4.64(2H，s)，3.63(2H，m)，3.05(2H，t)，2.96-2.84(2H，t)，2.76-2.69(2H，m)，1.10(3H，s)，1.04(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z497[M+H]+实施例114-128通过与对实施例113所述类似的方法，使用合适的原料和三乙胺三氢氟酸盐制备下列如下所示的一般通式的化合物。通过tlc分析监测反应并且将反应体系在室温下搅拌18-72小时。




实施例129N-(3，4-二氯苄基)-3-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}丙酰胺 使用与实施例113类似的方法由3-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3，4-二氯苄基)丙酰胺(制备145)制备标题化合物，为白色泡沫，产率为71％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(1H，d)，7.35(2H，d)，7.08(6H，m)，6.78(1H，d)，5.61(3H，m)，4.23(2H，s)，2.95(3H，m)，2.68(3H，m)，2.58(2H，t)，1.01(6H，s)ppm；LRMS ESI m/z 545[M+H]+实施例1303-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺
将3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸(制备140)(100mg，0.28mmol)、2-(4-三氟甲氧基苯基)乙胺(US20020082454A1，p2)(46mg，0.28mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(35mg，0.28mmol)和三乙胺(60μL，0.45mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且将残余物溶于二氯甲烷。然后用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-95∶5∶1洗脱而得到标题化合物，为白色粉末，产率为51％，79mg.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(2H，m)，7.38-7.30(5H，m)，7.17(2H，m)，7.12(1H，dd)，6.75(1H，d)，4.66(3H，m)，3.57(2H，d)，2.99-2.85(4H，m)，2.79-2.69(2H，m)，1.12(3H，s)，1.06(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 547[M+H]+实施例131-137通过与对实施例130所述类似的方法，使用合适的酸和胺原料制备下列如下所示的一般通式的化合物。所述的胺类为商购的或如制备69-108中所述制备。


实施例131可以如Acta Chem.Scand.8，1203，1207；1954中所述制备胺前体(4-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)苯酚)。
实施例138-147
将3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸(制备140)(在二甲基乙酰胺/3.75％三乙胺中0.2M，225μL，45μmol)、合适的胺(在二甲基乙酰胺/3.75％三乙胺中0.2M，150μL，30μmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(在二甲基乙酰胺中0.2M，225μL，45μmol)的混合物在60℃下搅拌3天。然后在真空中浓缩该反应混合物，将其重新溶于二甲亚砜(300μL)并且在室温下搅拌30分钟。再用二甲亚砜(50μL)和水(100μL)稀释该混合物，在室温下搅拌1分钟且然后通过HPLC，使用Phenomenex Luna C18系统纯化，使用水/乙腈/二乙胺(5∶95∶0.05)∶乙腈，95∶5-5∶95洗脱而得到所需化合物。

实施例138可以如J.Med.Chem.34，248；1991中所述制备N-乙基-3-苯基丙基胺实施例141可以如Drug Design and Discovery，10，35；1993中所述制备6-甲氧基-3-吡啶乙胺实施例143可以如WO2002032897，p55中所述制备2-[4-(吡唑-1-基)苯氧基]乙胺实施例146可以如J.Med.Chem.，28，1803-10；1985中所述制备5-喹啉乙胺制备12-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环庚基乙酰胺 用三乙胺(0.12ml，0.89mmol)和环庚基胺(56mg，0.49mmol)处理(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)(250mg，0.45mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(94mg，0.49mmol)、羟基苯并三唑一水合物(66mg，0.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液并且将所得混悬液在室温下和氮气环境中保持搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在乙酸乙酯(10ml)与饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。分离有机相并且再用乙酸乙酯(2×10ml)提取水相。用水(5ml)、盐水(5ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(95∶5∶0.5体积)洗脱而得到标题化合物，为灰黄色油状物(150mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-6.98(6H，m)，6.68(1H，d)，4.60(3H，m)，3.80(1H，m)，3.40(2H，s)，2.85(2H，m)，2.63(2H，m)，2.58(1H，m)，1.80(2H，m)，1.75-1.40(10H，m)，1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+569。
制备22-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环己基甲基)-N-甲基乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-6.95(6H，m)，6.63(1H，d)，4.60(3H，m)，3.68(2H，s)，3.20(2H，m)，2.85(5H，m)，2.63(2H，m)，2.57(1H，m)，1.60(5H，m)，1.20(4H，m)，1.03(3H，d)，0.81(11H，m)，0.00(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+583。
制备32-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-[(1S)-1-环己基乙基]乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20(3H，m)，7.03(1H，s)，6.98(2H，dd)，6.68(1H，d)，4.60(3H，m)，3.68(1H，m)，3.42(1H，d)，3.38(1H，d)，2.85(2H，m)，2.63(2H，m)，2.58(1H，dd)，1.65(4H，m)，1.40-0.83(13H，m)，ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+583，[M+Na]+605，[M-H]-582。
制备42-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-异丙基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.15(2H，m)，7.11-7.10(1H，d)，7.04(1H，s)，6.99-6.96(2H，t)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.67(1H，dd)，4.65-4.58(2H，m)，3.96-3.90(1H，m)，3.39(2H，s)，2.93-2.84(2H，m)，2.70-2.62(2H，m)，2.56-2.52(1H，m)，1.12-1.11(6H，d)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+515，[M-H]-513。
制备52-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环戊基乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(1H，d)，7.17-7.15(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.04(1H，s)，6.99-6.95(2H，t)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.67(1H，dd)，4.65-4.58(2H，m)，4.10-4.04(1H，m)，3.40(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.69-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，1.94-1.86(2H，m)，1.73-1.65(2H，m)，1.62-1.53(2H，m)，1.47-1.39(2H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+541，[M-H]-539。
制备62-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环丁基甲基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19-7.15(2H，m)，7.12-7.10(1H，m)，7.04(1H，s)，7.00-6.96(2H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.67(1H，dd)，4.65-4.58(2H，m)，3.43(2H，s)，3.19-3.17(2H，d)，2.93-2.85(2H，m)，2.70-2.62(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，2.48-2.43(1H，m)，2.04-1.96(2H，m)，1.90-1.78(2H，m)，1.72-1.65(2H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+541，[M-H]-539。
制备72-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环戊基甲基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.18(1H，s)，7.16-7.14(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.04(1H，s)，6.99-6.95(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.65-4.57(2H，m)，3.43(2H，s)，3.10-3.08(2H，d)，2.93-2.85(2H，m)，2.70-2.63(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.74-1.67(2H，m)，1.64-1.50(4H，m)，1.22-1.14(2H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+555，[M-H]-554。
制备82-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环己基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(1H，d)，7.17-7.15(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.04(1H，s)，6.99-6.95(2H，t)，6.69-6.67(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.65-4.58(2H，m)，3.65-3.57(1H，m)，3.40(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.69-2.61(2H，m)，2.56-2.51(1H，m)，1.86-1.80(2H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.64-1.59(1H，m)，1.39-1.28(2H，m)，1.24-1.15(3H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+555，[M-H]-554。
制备92-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环丁基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(1H，d)，7.17-7.15(1H，d)，7.11-7.09(1H，d)，7.03(1H，s)，6.99-6.95(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.65(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，4.29-4.21(1H，m)，3.39(2H，s)，2.92-2.84(2H，m)，2.68-2.61(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.29-2.21(2H，m)，1.98-1.87(2H，m)，1.74-1.66(2H，m)，1.05-1.03(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+527，[M-H]-525。
制备102-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环己基甲基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.18-7.14(2H，m)，7.11-7.09(1H，m)，7.03(1H，s)，6.98-6.95(2H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.67(1H，dd)，4.62-4.61(2H，d)，3.43(2H，s)，3.00-2.99(2H，d)，2.91-2.84(2H，m)，2.70-2.62(2H，m)，2.55-2.50(1H，m)，1.69-1.67(5H，m)，1.49-1.43(1H，m)，1.27-1.14(3H，m)，1.05-1.03(2H，m)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+569，[M+Na]+591，[M-H]-567。
制备112-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环丙基甲基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.15-7.07(3H，m)，7.01(1H，s)，6.95-6.92(2H，m)，6.65-6.63(1H，d)，4.66-4.63(1H，m)，4.58-4.57(2H，d)，3.40(2H，s)，3.00-2.98(2H，d)，2.89-2.80(2H，m)，2.65-2.57(2H，m)，2.53-2.48(1H，dd)，1.01-1.00(3H，d)，0.93-0.87(1H，m)，0.79(9H，s)，0.44-0.40(2H，q)，0.15-0.12(2H，q)，-0.04(3H，s)，-0.24(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+527，[M+Na]+549，[M-H]-525。
制备122-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(环庚基甲基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.24-6.95(6H，m)，6.70-6.67(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.67-4.58(2H，m)，3.24(2H，s)，3.02-2.99(2H，d)，2.92-2.50(5H，m)，1.72-1.08(13H，m)，1.06-1.04(3H，d)，0.92(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+583，[M+Na]+605。
制备13N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.20-6.93(6H，m)，6.68-6.65(1H，d)，4.74-4.68(1H，m)，4.65-4.58(2H，m)，3.40(s，2H)，2.96-2.85(m，2H)，2.72-2.54(3H，m)，2.04(3H，s)，2.01(6H，s)，1.70(6H，s)，1.07-1.05(3H，d)，0.85(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M-H]-605。
备选方法使用与制备25类似的方法由N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺(制备164)制备标题化合物，为无色泡沫，产率为91％。
制备14N-(1-金刚烷基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.96(6H，m)，6.71-6.68(1H，d)，4.75-4.67(1H，m)，4.66-4.58(2H，m)，3.26(2H，s)，2.88-2.50(5H，m)，2.84(2H，s)，1.90(3H，s)，1.74-1.58(6H，m)，1.44(6H，s)，1.08-1.06(3H，d)，0.84(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M-H]-619。
制备15N-2-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺
按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.96(6H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.67-4.58(2H，m)，3.95(1H，s)，3.52(2H，s)，2.94-2.50(5H，m)，1.96-1.78(12H，m)，1.62-1.56(2H，d)，1.05-1.03(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M-H]-605。
制备162-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-环己基乙基)-N-甲基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.98(6H，m)，6.70-6.68(1H，d)，4.75-4.71(1H，m)，4.70-4.58(2H，m)，3.70-3.64(2H，m)，3.45-3.37(2H，m)，2.98-2.52(8H，m)，1.80-0.80(25H，m)，0.04(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M+H]+619。
制备172-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环庚基-N-甲基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.96(6H，m)，6.72-6.64(1H，dd)，4.72-4.65(1H，m)，4.62-4.60(2H，m)，4.58-4.51(0.5H，m)，3.90-3.83(0.5H，m)，3.77(1H，s)，3.66(1H，s)，2.96-2.50(5H，m)，2.82-2.78(3H，d)，1.76-1.20(12H，m)，1.06-1.04(3H，dd)，0.82-0.80(9H，2s)，0.01-0.00(3H，2s)，-0.18- -0.19(3H，2s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M+H]+583，[M+Na]+605。
制备182-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-环己基-N-乙基乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.25-6.94(6H，m)，6.70-6.66(1H，d)，4.72-4.68(1H，m)，4.64-4.58(2H，m)，3.73(2H，s)，3.70-3.60(1H，m)，3.73(2H，s)，3.70-3.60(1H，m)，3.30-3.24(2H，q)，2.95-2.48(5H，m)，1.85-1.10(10H，m)，1.12-1.08(3H，t)，1.04-1.02(3H，d)，0.92(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M+H]+605。
制备192-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-(2-环己基乙基)乙酰胺 按照用于制备1的操作步骤使用(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸(制备20)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.22-6.96(6H，m)，6.68-6.66(1H，d)，4.70-4.65(1H，m)，4.64-4.58(2H，m)，3.42(2H，s)，3.21-3.17(2H，t)，2.93-2.50(5H，m)，1.74-1.60(5H，m)，1.39-1.34(2H，q)，1.30-1.12(4H，m)，1.04-1.02(3H，d)，0.96-0.91(2H，m)，0.90(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z [M+Na]+605。
制备20(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸
用氢氧化锂(28.9ml的1M水溶液，28.9mmol)处理(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制备21)(7.04g，14.43mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液，并且将该反应体系在室温下保持搅拌16小时。加入盐酸(28.9ml的1M水溶液，28.9mmol)且然后在真空中除去四氢呋喃。滗析剩余的水层并且再用水(10ml)洗涤。将残余物重新溶于甲醇(30ml)并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为无色泡沫(5.95g)，将其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.32(1H，s)，7.25-7.18(2H，m)，7.13(1H，s)，7.12-7.10(1H，d)，7.02-7.01(1H，d)，6.79-6.77(1H，d)，4.98-4.95(1H，m)，4.65-4.64(2H，d)，3.48(2H，s)，3.48-3.43(1H，m)，3.28-3.23(1H，dd)，3.13-3.09(1H，dd)，2.98-2.93(1H，dd)，2.77-2.72(1H，dd)，1.23-1.21(3H，d)，0.86(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.13(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+474，[M+Na]+496，[M-H]-472。
CHN分析测定值C 64.15％，H 8.25％，N 2.84％；C26H39NO5Si+0.7H2O理论值C 64.22％，H 8.37％，N 2.88％。
制备21(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯
在室温下将(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯(制备22)(5.27g，9.12mmol)和10％钯/碳(1.00g)在乙醇(50ml)中的混悬液在氢气环境中(60psi)搅拌16小时。通过arbocel过滤出催化剂并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(96∶4∶0.4改变成95∶5∶0.5，体积比)洗脱而得到标题化合物，为灰黄色油状物(1.99g)，将其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.21-7.17(2H，m)，7.11-7.09(1H，d)，7.03-6.98(3H，m)，6.69-6.67(1H，d)，4.71-4.68(1H，t)，4.62-4.61(2H，d)，3.67(3H，s)，3.59(2H，s)，2.96-2.86(2H，m)，2.69-2.55(3H，m)，1.07-1.05(3H，d)，0.82(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+488，[M+Na]+510，[M-H]-486制备22(3-{(2R)-2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-[苄氧基]-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯基)-乙酸甲酯 将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)(12.5g，27.7mmol)和{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯(制备25)(11.5g，55.4mmol)在二氯甲烷(130ml)中的溶液加热至90℃，使二氯甲烷蒸发。将所得熔化物保持在90℃下再经过16小时。将该反应混合物冷却至室温并且通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(98∶2∶0.2改变成97∶3∶0.3，体积比)洗脱而得到标题化合物(12.1g)，为白色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.47-7.45(2H，m)，7.39-7.29(4H，m)，7.19-7.15(1H，t)，7.13-7.07(2H，m)，7.03(1H，s)，7.01-6.99(1H，d)，6.93-6.91(1H，d)，5.12(2H，s)，4.76-4.73(1H，t)，4.67-4.66(2H，d)，3.66(3H，s)，3.58(2H，s)，2.95-2.80(2H，m)，2.68-2.55(3H，m)，1.06-1.05(3H，d)，0.83(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M+Na]+600。
制备23[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇 将硼烷二甲基硫复合物(42.4ml的10M在四氢呋喃中的溶液，424mmol)滴加到2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯(制备24)(91.0g，189mmol)在四氢呋喃(1600ml)中的溶液中。然后将所得混合物加热至回流2小时且然后冷却至0℃，此后用甲醇(270ml)猝灭。将该混合物在室温下保持搅拌16小时且然后在真空中除去溶剂。使残余物在二氯甲烷(500ml)与水(500ml)之间分配。分离水相并且用二氯甲烷(500ml)提取且用饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸镁)并且在真空中除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用环己烷∶乙酸乙酯(100∶0改变成80∶20，体积)洗脱而得到标题化合物(68.7g)为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42-7.36(5H，m)，7.29-7.25(3H，m)，6.94(1H，d)，5.12(2H，s)，4.84-4.81(1H，m)，4.74(2H，s)，3.48-3.40(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.07(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+473/475。
制备242-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯甲酸甲酯 将2-(苄氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羟乙基]苯甲酸甲酯(71.05g，195mmol)、咪唑(18.52g，272mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(32.23g，214mmol)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(0.44g，3.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(270ml)中的溶液在室温下和氮气环境中保持搅拌24小时期限。在真空中除去溶剂并且使残余物在乙酸乙酯(500ml)与水(500ml)之间分配。分离有机相并且用2N盐酸(2-倍500ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2-倍500ml)、饱和氯化钠(500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为无色油状物(91.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(1H，bs)，7.51-7.30(6H，m)，7.01(1H，d)，5.19(2H，s)，4.85-4.82(1H，m)，3.91(3H，s)，3.48-3.39(2H，m)，0.90(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.08(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+501/503。
制备25{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 将[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(制备26)(7.69g，22mmol)和甲酸铵(6.94g，110mmol)的溶液在有20％氢氧化钯/活性炭(Pd(OH)2/C，2.00g)存在下加热至75℃。90分钟后，将该反应混合物冷却至室温，通过arbocel过滤并且在真空中浓缩滤液。使残余物在二氯甲烷(100ml)与880氨(100ml)之间分配并且分离有机相。用二氯甲烷(100ml)提取水相并且干燥(硫酸镁)合并的有机提取物且在真空中降低而得到标题化合物，为无色油状物(4.78g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.27-7.23(1H，t)，7.13-7.09(3H，m)，3.67(3H，s)，3.63(2H，s)，3.12-3.05(1H，m)，2.67-2.57(2H，m)，1.06(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230。
制备26[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐 将[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制备27)(8.5g，41.2mmol)、(R)-α-甲基苄胺(4.8ml，37.2mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(11.6g，56mmol)和乙酸(2.2ml，38mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液在室温下搅拌48小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)使该反应混合物猝灭并且搅拌至泡腾现象停止。分离有机相并且用二氯甲烷(100ml)洗涤水相。干燥合并的有机提取物(硫酸镁)并且在真空中减少。通过快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(99∶1∶0.1-95∶5∶0.5体积比)洗脱而得到4∶1的非对映体混合物(主要为R，R)，为淡黄色油状物(8.71g)。用氯化氢(40ml的1M在甲醇中的溶液，40mmol)处理，随后进行三次连续的结晶(二异丙醚/甲醇)而得到标题化合物，为白色结晶固体(5.68g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.52-7.48(5H，m)，7.28-7.25(1H，m)，7.18-7.16(1H，m)，7.02-6.99(2H，m)，4.59(1H，q)，3.62(2H，s)，3.30(3H，s)，3.30-3.25(1H，m)，3.26-3.15(1H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.68(3H，d)，1.18，(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+312，[M+Na]+334。
制备27[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 在100℃下和氮气环境中将甲醇三丁基锡(28.3ml，98mmol)、制备28(15.0g，65mmol)、乙酸异丙烯酯(10.8ml，98mmol)、乙酸钯(II)(750mg，3.30mmol)和三-邻-甲苯基膦(2.0g，6.5mmol)一起在甲苯(75ml)中搅拌5小时。在冷却后，用乙酸乙酯(150ml)和4M氟化钾水溶液(90ml)稀释该反应体系并且搅拌15分钟。通过arbocel过滤该混合物并且分离有机相且在真空中减少。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用乙醚∶戊烷(0∶100-25∶75，体积比)改变成二氯甲烷的梯度洗脱而得到标题化合物，为淡黄色油状物(12.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30(1H，t)，7.19(1H，d)，7.13-7.10(2H，m)，3.69(5H，s)，3.61(2H，s)，2.15(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+NH4]+224，[M+Na]+229。
制备28(3-溴苯基)乙酸甲酯 在0℃下和氮气环境中将乙酰氯(0.7ml，9.3mmol)缓慢加入到(3-溴-苯基)-乙酸(20.0g，93mmol)在甲醇(500ml)中的溶液中并且在5小时期限内将该反应体系逐步温至室温。在真空中除去溶剂并且将残余油重新溶于二氯甲烷，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为无色油状物(20.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37-7.45(2H，m)，7.24-7.17(2H，m)，3.70(3H，s)，3.59(2H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+253。
制备291-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇)
在0℃下将溴化甲基镁(3M在乙醚中的溶液，51.6ml，155mmol)缓慢加入到1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0g，70mmol)在干燥乙醚(200ml)中的溶液中。将所得混合物保持3小时，然后冷却至0℃并且用饱和氯化铵水溶液缓慢冷却。用盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)。然后通过硅胶柱色谱法纯化黄色油状物，使用二氯甲烷∶戊烷∶甲醇(90∶5∶5体积)洗脱而得到灰黄色油状物(13.26g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(2H，m)，7.15(2H，m)，2.74(2H，s)，1.42(1H，bs)，1.22(6H，s)。
制备30N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺 在室温下将氯乙腈(6.63ml，105mmol)加入到搅拌的1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇)(制备29)(12.0g，52.0mmol)在乙酸(25ml)中的溶液中。将所得溶液冷却至0℃并且加入浓硫酸(25ml)，保持温度＜10℃。将所得溶液保持搅拌1小时且然后倾入冰并且通过添加碳酸钾固体碱化。用乙酸乙酯(2×500ml)提取产物，合并有机相并且用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸钠)且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为橙色固体(16.08g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39-7.32(1H，d)，7.26(1H，s)，7.1-7.13(1H，t)，7.08-7.03(1H，d)，6.17(1H，bs)，3.94(2H，s)，3.02(2H，s)，1.37(6H，s)。
CHN for C12H15BrClNO计算值(测定值)C 47.32(47.26)，H4.96(4.87)，N 4.60(4.65)。
LRMS(电喷雾)m/z 306[M+H]+
制备312-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙胺 将N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺(制备30)(32.0g，105mmol)、硫脲(9.60g，126mmol)和乙酸(50ml)在乙醇(250ml)中的溶液加热至回流过夜。将该反应混合物冷却至室温并且过滤，在真空中浓缩滤液并且使用氢氧化钠水溶液(1M，450ml)碱化。用二氯甲烷(2×500ml)提取产物并且用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为黑色油状物(23g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36-7.32(2H，m)，7.16-7.08(2H，m)，2.62(2H，s)，1.84(2H，bs)，1.12(6H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 228[M+H]+制备32[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯 用在二氯甲烷(50ml)中的二碳酸二叔丁酯(5.26g，24mmol)处理2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙胺(制备31)(5.0g，22mmol)并且搅拌20小时。用水(50ml)洗涤该反应混合物并且干燥合并的有机相(硫酸钠)且在真空中除去溶剂。使用阳离子交换柱(甲醇，随后是2M在甲醇中的氨)纯化粗物质，随后通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷洗脱而得到标题化合物，为棕色油状物(7.23g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.30(1H，s)，7.15-7.11(1H，t)，7.05(1H，d)，4.24(1H，bs)，2.97(2H，s)，1.50(9H，s)，1.27(6H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 350[M+NH4]+
制备333-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯 将[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备32)(7.0g，21mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.74g，2.1mmol)和三乙胺(5.94ml，43mmol)在甲醇(250ml)中的溶液在100psi一氧化碳中加热至100℃下12小时。将该反应混合物通过arbocel过滤并且在真空中浓缩滤液且通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶戊烷(50∶50体积)洗脱而得到标题化合物，为黄色固体(3.76g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92-7.90(1H，m)，7.82(1H，s)，7.35-7.34(2H，m)，4.24(1H，bs)，3.90(3H，s)，3.05(2H，s)，1.48(9H，s)，1.26(6H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 208[M+H-BOC]+制备343-(2-氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯 用三氟乙酸(13.6ml)处理在0℃下3-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(制备33)(1.6g，5.2mmol)在二氯甲烷(160ml)中的溶液并且在2小时内将其温至室温。在真空中除去溶剂并且通过阳离子交换色谱法纯化产物(甲醇，随后是2M在甲醇中的氨)而得到标题化合物，为琥珀色油状物(1.06g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.90-7.88(1H，m)，7.84(1H，s)，7.36-7.35(2H，m)，3.90(3H，s)，2.71(2H，s)，1.67(2H，bs)，1.12(6H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 208[M+H]+
制备353-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯 将在乙腈(10ml)中的3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯甲酸甲酯(制备34)(1.36g，6.60mmol)、[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)(2.96g，6.60mmol)、碘化钠(980mg，6.60mmol)和二异丙基乙胺(3.44ml，19.7mmol)在氮气环境中加热至回流48小时。然后在真空中除去溶剂并且加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)并且用乙酸乙酯(3×30ml)提取产物。用盐水(3×20ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱而得到标题化合物，将纯化的产物溶于乙醚并且蒸发(x 3)至得到白色泡沫(1.70g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89-7.84(2H，m)，7.44-7.21(9H，m)，6.88(1H，d)，5.10(2H，s)，4.73-4.69(3H，m)，3.91(3H，s)，2.83-2.62(4H，m)，2.86(1H，t)，1.05(3H，s)，1.02(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.19(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 578[M+H]+，600[M+Na]+制备363-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯
将在甲醇(50ml)中的3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯(制备35)(2.12g，3.70mmol)和钯/碳(10％，300mg)在室温和60psi下氢化18小时。将该反应混合物通过arbocel过滤并且在真空中浓缩滤液，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱而得到标题化合物，将该物质溶于乙醚并且蒸发(x3)至得到白色泡沫(1.50g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89-7.86(1H，m)，7.82(1H，bs)，7.33-7.31(2H，m)，7.13(1H，dd)，6.96(1H，d)，6.79(1H，d)，4.81(2H，dd)，4.66(1H，dd)，3.91(3H，s)，2.81-2.76(1H，m)，2.67(2H，dd)，2.58(1H，dd)，1.06(3H，s)，1.03(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.19(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 488[M+H]+，510[M+Na]+制备373-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯(制备36)(1.50g，3.08mmol)、氢氧化钠水溶液(5M，3.07ml，15.0mmol)、水(2ml)和二烷(20ml)在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于水(30ml)且用盐酸水溶液(1N，15.38ml)酸化。过滤出所得白色沉淀并且在真空中干燥72小时而得到标题化合物，为白色固体(1.28g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.88(1H，d)，7.81(1H，bs)，7.38-7.28(3H，m)，7.10(1H，dd)，6.77(1H，d)，4.92(1H，m，部分在溶剂峰中)，4.61(2H，dd)，3.23-3.12(2H，m)，2.95(2H，dd)，1.08(6H，s)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.15(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 474[M+H]+制备383-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]苯甲酰胺 将2-(4-氯苯基)乙胺(164mg，1.06mmol)加入到1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(203mg，1.06mmol)、3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(500mg，1.06mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(160mg，1.06mmol)和三乙胺(440μL，3.20mmol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物中。将所得溶液在氮气中搅拌48小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯(30ml)，用水(20ml)、碳酸氢钠(0.5M，2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5体积比)洗脱而得到标题化合物，将所得物质溶于甲醇并且蒸发，然后溶于乙醚并且蒸发至得到白色泡沫(480mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.64-7.60(2H，m)，7.36-7.19(7H，m)，7.05(1H，dd)，6.72(1H，d)，4.71-4.67(1H，m)，4.60(2H，dd)，3.57(2H，t)，2.93-2.61(6H，m)，1.09(3H，s)，1.06(3H，s)，0.78(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.22(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 611[M+H]+，633[M+Na]+制备393-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.65-7.61(2H，m)，7.36-7.30(2H，m)，7.27(1H，d)，7.14-7.06(5H，m)，6.72(1H，d)，4.71-4.68(1H，m)，4.60(2H，dd)，3.54(2H，t)，2.90-2.83(3H，m)，2.70(2H，dd)，2.61(1H，dd)，2.28(3H，s)，1.09(3H，s)，1.05(3H，s)，0.78(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.22(1H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 591[M+H]+，613[M+Na]+制备403-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺
按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.66(2H，d)，7.45(1H，m)，7.38(1H，s)，7.33(2H，d)，7.29-7.22(2H，m)，7.07(1H，dd)，6.88(1H，dd)，6.75(1H，dd)，6.15(1H，t)，4.75(1H，dd)，4.57(1H，t)，3.73-3.68(2H，m)，2.99(2H，t)，2.76(1H，dd)，2.65(2H，s)，2.58(1H，dd)，1.03(3H，s)，1.00(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.20(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 646[M+H]+制备413-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.45(1H，d)，7.40-7.36(2H，m)，7.33(1H，d)，7.30-7.22(2H，m)，7.05(2H，m)，6.88(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.17(1H，t)，4.75(1H，dd)，4.69(1H，t)，3.63(2H，m)，2.89(1H，t)，2.76(1H，dd)，2.66(2H，s)，2.59(1H，dd)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.20(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 646[M+H]+
制备423-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43(1H，d)，7.37(1H，s)，7.20-7.27(2H，m)，7.06-7.09(2H，m)，7.01(1H，s)，6.94(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.74(1H，dd)，6.13(1H，t)，4.75(1H，dd)，4.59(1H，t)，3.64(1H，dd)，2.85(1H，t)，2.77(1H，dd)，2.65(2H，s)，2.59(1H，dd)，2.24(3H，s)，2.23(3H，s)，1.03(3H，s)，1.00(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.20(3H，s)。
LRMS(APCI)m/z 606[M+H]+制备433-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(2-萘-2-基-乙基)苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(3H，m)，7.67(1H，s)，7.48-7.35(5H，m)，7.23-7.19(2H，m)，7.06(1H，dd)，7.37(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.17(1H，t)，4.74(2H，dd)，4.67(1H，t)，3.76(2H，dd)，3.09(2H，t)，2.75(1H，dd)，2.62(2H，s)，2.57(1H，dd)，1.00(3H，s)，0.97(3H，s)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.21(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 628[M+H]+制备443-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基)苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43(1H，m)，7.36(1H，s)，7.31-7.13(7H，m)，7.08(1H，dd)，6.84(1H，dd)，6.75(1H，d)，5.70(1H，s)，4.73(2H，dd)，4.68(1H，t)，3.10(2H，dd)，2.77(1H，dd)，2.65(2H，s)，2.68(1H，dd)，1.45(3H，s)，1.44(3H，s)，1.06，(3H，s)，1.01(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.21(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 605[M+H]+制备453-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-甲基-2-苯基丙基)-苯甲酰胺
按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42-7.34(4H，m)，7.29-7.15(5H，m)，7.05(1H，dd)，6.87(1H，dd)，6.74(1H，d)，5.73(1H，t)，4.74(2H，dd)，4.64(1H，dd)，3.62(2H，dd)，2.75(1H，dd)，2.61(2H，dd)，2.66(1H，dd)，1.40(6H，s)，1.00(3H，s)，0.97(3H，s)，0.79(9H，s)，-.05(3H，s)，-0.20(3H，s).
LRMS(电喷雾)m/z 605[M+H]+制备463-{(2R)-2-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(4-氯苄基)苯甲酰胺 按照用于制备38的操作步骤使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺制备而得到标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55＝(1H，m)，7.49(1H，m)，7.33-7.24(4H，m)，7.06(1H，dd)，6.88(1H，dd)，6.74(1H，d)，6.49(1H，t)，4.73(1H，dd)，4.57(2H，dd)，2.75(1H，dd)，2.66(2H，s)，2.66(1H，dd)，1.04(3H，s)，1.00(3H，s)，0.78(9H，s)，-0.06(3H，s)，-0.21(3H，s)。
LRMS(电喷雾)m/z 597/599[M+H]+制备47[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯 将{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸(制备48)(5.1g，18mmol)、硫脲(1.6g，21mmol)和乙酸(18ml)在乙醇(80ml)中的溶液在氮气环境中加热至回流16小时。冷却该反应混合物并且过滤。在真空中减少滤液，将残余物溶于乙醇(150ml)，用氯化氢气体饱和并且将所得溶液加热至回流16小时。在真空中减少溶剂并且使残余物在乙酸乙酯(200ml)与5％碳酸钠水溶液(200ml)之间分配。用饱和氯化钠(100ml)洗涤有机提取物，干燥(硫酸钠)并且在真空中减少。通过强阳离子交换树脂纯化残余物，使用甲醇且然后使用2N在甲醇中的氨洗脱以便洗脱产物。在真空中浓缩洗脱液而得到标题化合物，为黄色油状物(2.68g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.29-7.04(4H，m)，4.08(2H，q)，3.64(2H，s)，2.57(2H，s)，1.18(3H，t)，0.99(6H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+236，[M+NH4]+258。
制备48{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸 在0℃下将浓硫酸(21ml)滴加到[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸(制备49)(10.6g，51.0mmol)和氯乙腈(4.8ml，76.0mmol)在冰醋酸(16ml)中的溶液中。将该反应体系温至室温并且在2小时和倾入冰水(500ml)。用乙酸乙酯(2×250ml)提取水相并且用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为金色油状物(14.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31-7.06(4H，m)，6.19(1H，bs)，3.95(2H，s)，3.62(2H，s)，3.02(2H，s)，1.36(6H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]-282/284。
制备49[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸 在0℃下氮气中将氯化甲基镁(51ml的3M在四氢呋喃中的溶液，153mmol)滴加到搅拌的酯(11.6g，51mmol)(International Journalof Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氢呋喃(300ml)中的溶液中。将该反应体系温至室温下过夜，其中形成浓稠的白色沉淀且然后小心加入水(50ml)和2N盐酸(80ml)。用乙酸乙酯(2×300ml)提取水相并且用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为金色油状物(11.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.30-7.12(4H，m)，3.63(2H，s)，2.75(2H，s)，1.22(6H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+209。
酯需要命名？制备50{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸 按照用于制备20的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸乙酯(制备68)制备而得到标题化合物，为霜样固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.43-7.42(1H，d)，7.37-7.22(4H，m)，7.15-7.13(1H，m)，6.85-6.83(1H，d)，4.90-4.86(1H，m)，4.71(2H，s)，3.56-3.55(2H，m)，3.25-3.13(2H，m)，3.05-2.98(2H，m)，1.40(3H，s)，1.38(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+374，[M-H]-372。
制备51{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸 按照用于制备20的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸乙酯(制备52)制备而得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.26(1H，d)，7.20-7.16(1H，t)，7.09-6.97(5H，m)，6.74-6.72(1H，d)，4.68-4.65(1H，m)，4.44(2H，s)，3.42(2H，s)，2.95-2.71(6H，m)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M-H]-344。
制备52{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸乙酯 按照用于制备21的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸乙酯(制备53)制备而得到标题化合物，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.25-7.20(2H，m)，7.11-7.05(4H，m)，6.73-6.71(1H，d)，4.68-4.63(3H，m)，4.15-4.09(2H，m)，3.59(2H，s)，2.89-2.71(6H，m)，1.24-1.21(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+374，[M-H]-372。
制备53{3-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)乙基]苯基}乙酸乙酯 用氟化铵(1.53g，41.4mmol)处理(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯基)乙酸乙酯(制备54)(2.39g，4.14mmol)在甲醇(15ml)和水(10ml)中的溶液并且将该反应体系加热至40℃下16小时。在真空中除去甲醇并且用二氯甲烷(3×50ml)提取含水的残余物。干燥合并的有机相(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂且通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(97∶3∶0.3改变成95∶5∶0.5，体积比)洗脱而得到标题化合物，为橙色树胶(1.90g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.45-7.34(5H，m)，7.31-7.27(1H，m)，7.24-716(2H，m)，7.11-7.09(3H，m)，2.96-2.94(1H，d)，5.12(2H，s)，4.72-4.68(3h，M)，4.15-4.09(2H，m)，3.59(2H，s)，2.91-2.74(6H，m)，1.24-1.20(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+464，[M-H]-462。
制备54(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯基)乙酸乙酯
按照用于制备22的操作步骤使用[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)和[3-(2-氨基乙基)苯基]乙酸乙酯(制备58)制备而得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.44-7.43(2H，d)，7.37-7.33(3H，m)，7.30-7.27(1H，t)，7.24-7.20(1H，t)，7.15-7.08(4H，m)，6.94-6.92(1H，d)，5.10(2H，s)，4.77-4.74(1H，m)，4.67-4.66(2H，d)，4.14-4.09(2H，m)，3.58(2H，s)，2.90-2.75(5H，m)，2.66-2.62(1H，m)，1.24-1.21(3H，t)，0.78(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.22(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M-H]-576。
制备55[3-(2-羟乙基)苯基]乙酸乙酯 在室温下和氮气中将羰基二咪唑(5.11g，31.5mmol)一次加入到搅拌的酯(International Journal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)(7.00g，31.5mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。将该反应体系搅拌2小时并且加入水(26ml)且将该反应体系冷却至0℃。然后逐步加入硼氢化钠(6.00g，0.15mmol)并且将该反应体系温至室温，同时在2小时内连续搅拌。加入乙酸乙酯(300ml)，随后滴加2N盐酸水溶液(20ml)。分离有机层并且用乙酸乙酯(2×75ml)提取水层，干燥合并的有机层(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂而得到白色固体，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50，体积比)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(4.60g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.28-7.24(1H，m)，7.15-7.11(3H，m)，4.17-4.08(2H，m)，3.84-3.81(2H，t)，3.59(2H，s)，2.86-2.82(2H，t)，1.29-1.23(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+231，[M-H]-207。
制备56(3-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯基)乙酸乙酯 将甲磺酰氯(2.78g，24.3mmol)滴加到[3-(2-羟乙基)苯基]乙酸乙酯(制备55)(4.60g，22.1mmol)和三乙胺(3.40ml，24.3mmol)在二氯甲烷(250ml)中的溶液中。在1小时内将该反应体系温至室温并且用饱和碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤。用二氯甲烷(2×100ml)洗涤水层并且用水(25ml)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸钠)并且在真空中除去溶剂而得到标题化合物，为无色油状物(6.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.29-7.25(1H，t)，7.17-7.12(3H，t)，4.41-4.38(2H，t)，4.16-4.10(2H，m)，3.58(2H，s)，3.04-3.00(2H，t)，2.81(3H，s)，1.26-1.22(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+578，[M-H]-576。
制备57[3-(2-叠氮基乙基)苯基]乙酸乙酯 在室温下将叠氮化钠(2.82g，43.3mmol)一次加入到搅拌的(3-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯基)乙酸乙酯(制备56)(6.20g，21.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(400ml)中的溶液中。将该反应体系在60℃下加热1小时且然后冷却至室温并且在真空中除去溶剂。加入乙酸乙酯(200ml)和水(75ml)并且分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤水层并且在真空中蒸发合并的有机层而得到油状物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(5∶95，体积)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(4.65g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27-7.23(1H，t)，7.17-7.12(3H，m)，4.15-4.06(2H，m)，3.60(2H，s)，3.51-3.47(2H，t)，2.87-2.84(2H，t)，1.24-1.20(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+256，[M-H]-232。
制备58[3-(2-氨基乙基)苯基]乙酸乙酯 在室温下和氮气中将三苯基膦(3.88g，23.3mmol)一次加入到搅拌的[3-(2-叠氮基乙基)苯基]乙酸乙酯(制备57)(3.88g，16.6mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中。将该反应体系搅拌18小时并且加入水(5ml)且将该反应体系在50℃下加热4小时，将该反应体系冷却至室温并且在真空中除去溶剂。将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)并且用二氯甲烷(3×50ml)提取水层。干燥合并的有机层(硫酸钠)，在真空中除去溶剂并且通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(95∶5，体积比)洗脱而得到标题化合物，为无色油状物(3.11g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.26-7.22(1H，t)，7.13-7.08(3H，t)，4.16-4.11(2H，m)，3.58(2H，s)，2.96-2.93(2H，t)，2.74-2.71(2H，t)，1.25-1.22(3H，t)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+208，[M+Na]+230，[M-H]-206。
制备593-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸
向3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(制备60)(5.12g，14.24mmol)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M，29ml，29mmol)并且将该溶液在室温下搅拌18小时。加入盐酸水溶液(1M，29m l，29mmol)并且在真空中除去四氢呋喃/水而得到标题化合物，为灰白色固体(5.87g)，将其不经进一步纯化使用。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.86-7.84(1H，d)，7.82(1H，s)，7.37-7.30(3H，m)，7.17-7.15(1H，dd)，6.79-6.77(1H，d)，4.89-4.85(1H，m)，4.65(2H，s)，3.60-3.50(1H，m)，3.21-3.15(3H，m)，2.84-2.78(1H，dd)，1.25-1.23(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+346，[M+Na]+368，[M-H]-344。
CHN分析测定值C 50.29，H 6.07，N 3.07；C19H23NO5+2.0LiCl+1.3H2O理论值C 50.31，H 5.69，N 3.09。
制备603-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯 在室温下和氢气环境中(60psi)将3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(制备61)(6.83g，15.2mmol)和10％钯/碳(683mg)在乙醇(100ml)中的混悬液搅拌18小时。通过arbocel过滤出催化剂并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(95∶5∶0.5改变成90∶10∶1，体积比)洗脱而得到标题化合物，为淡黄色树胶(5.12g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.85-7.83(1H，m)，7.79(1H，s)，7.36-7.35(2H，m)，7.20(1H，s)，7.02-6.99(1H，dd)，6.68-6.65(1H，d)，4.61-4.58(1H，m)，4.60(2H，s)，3.90(3H，s)，2.97-2.87(2H，m)，2.80-2.62(3H，m)，1.08-1.07(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+360，[M+Na]+382，[M-H]-358制备613-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯 将3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯甲酸甲酯(制备62)(10g，17.74mmol)和氟化铵(6.57g，177mmol)在甲醇(180ml)和水(60ml)中的溶液在40℃下加热18小时。在真空中除去甲醇并且用二氯甲烷(2×100ml)提取剩余的水层。干燥合并的有机层(硫酸钠)，过滤并且在真空中蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化所得油状物，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(95∶5∶0.5，体积比)洗脱而得到标题化合物(6.83g)，为灰黄色树胶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.83-7.82(1H，d)，7.78(1H，s)，7.47-7.45(2H，m)，7.39-7.28(6H，m)，7.11-7.10(1H，d)，6.89-6.87(1H，d)，5.11(2H，s)，4.65(2H，s)，4.65-4.62(1H，m)，3.88(3H，s)，2.98-2.89(2H，m)，2.79-2.64(3H，m)，1.09-1.08(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+450，[M+Na]+472，[M-H]-448。
制备623-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]丙基}苯甲酸甲酯 将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)(9.23g，20.5mmol)和{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯(制备63)(8.48g，40.9mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液加热至90℃，使二氯甲烷蒸发。将所得熔化物保持在90℃下再经过18小时。将该反应混合物冷却至室温并且通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇∶880氨(98∶2∶0.2改变成97.5∶2.5∶0.25，体积比)洗脱而得到标题化合物(10g)，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.84-7.82(1H，m)，7.79(1H，s)，7.47-7.43(2H，m)，7.39-7.30(6H，m)，7.08-7.06(1H，d)，6.89-6.86(1H，d)，5.10(2H，s)，4.74-4.71(1H，t)，4.65-4.64(2H，d)，3.88(3H，s)，2.97-2.87(2H，m)，2.69-2.68(2H，d)，2.65-2.61(1H，dd)，1.08-1.07(3H，d)，0.80(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+564，[M+Na]+586。
制备63{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酸甲酯 在回流状态和有20％氢氧化钯/活性炭(Pd(OH)2/C，1.36g)存在下加热[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯(制备64)(13.65g，40.9mmol)和甲酸铵(12.9g，204mmol)在乙醇(200ml)中的溶液。3小时后，将该反应混合物冷却至室温，通过arbocel过滤并且在真空中浓缩滤液。使残余物在二氯甲烷(200ml)与880氨(100ml)之间分配并且分离有机相。再用二氯甲烷(3×100ml)提取水相并且用盐水(100ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)并且在真空中减少而得到标题化合物(8.48g)，为灰黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.90-7.87(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，3.90(3H，s)，3.26-3.17(1H，m)，2.78-2.73(1H，dd)，2.64-2.59(1H，dd)，1.14-1.12(3H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+194。
制备64[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐 将[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯(制备65)(45.3g，236mmol)、(R)-α-甲基苄胺(27.6ml，214mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(68.1g，321mmol)和乙酸(14.7ml，257mmol)在二氯甲烷(1500ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(600ml)使该反应混合物猝灭并且将其搅拌至泡腾停止。分离有机相并且再用二氯甲烷(2×100ml)提取水相。用盐水(100ml)洗涤合并的有机提取物，干燥(硫酸钠)，通过C盐过滤并且在真空中减少。将油状物溶于甲醇(200ml)，用1M在甲醇中的氯化氢(300ml)处理并且在真空中减少而得到4∶1的非对映体混合物(主要为R，R)，为灰白色盐酸盐。进行两次连续结晶(二异丙醚/甲醇)而得到标题化合物(27.3g)，为无色结晶固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.92-7.90(1H，d)，7.75(1H，s)，7.55-7.49(5H，m)，7.45-7.42(1H，dd)，7.35-7.33(1H，d)，4.68-4.63(1H，q)，3.90(3H，s)，3.43-3.38(1H，dd)，3.25-3.19(1H，m)，2.71-2.65(1H，dd)，1.71-1.69(3H，d)，1.17-1.16，(3H，d)ppm。
制备65[3-(2-氧代丙基)苯基]乙酸甲酯 在100℃下和氮气中将甲醇三丁基锡(80.3ml，279mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(53.5g，249mmol)、乙酸异丙烯酯(39.4ml，358mmol)、乙酸钯(II)(2.6g，11.6mmol)和三-O-甲苯基膦(7.1g，23.2mmol)共同在甲苯(350ml)中搅拌18小时。冷却后，用4M氟化钾水溶液(560ml)处理该反应体系并且搅拌2小时。再用甲苯(200ml)稀释所得混合物并且通过C盐过滤，用乙酸乙酯洗涤滤垫。分离有机相，干燥(硫酸钠)并且在真空中减少。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶戊烷(10∶90，改变成20∶80，体积比)洗脱而得到标题化合物(45.3g)，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.95-7.93(1H，d)，7.87(1H，s)，7.43-7.37(2H，m)，3.91(3H，s)，3.75(2H，s)，2.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+Na]+215，[M-H]-191。
制备66(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯 按照用于制备22的操作步骤使用[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)和[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯(制备47)制备而得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.48-7.05(11H，m)，7.04-6.96(1H，d)，5.10(2H，s)，4.80-4.74(1H，m)，4.78-4.63(2H，q)，4.16-4.05(2H，q)，3.60(2H，s)，2.89-2.63(2H，m)，2.70-2.62(2H，m)，1.24-1.20(3H，t)，1.07-1.04(6H，d)，0.81(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+606，[M-H]-604。
制备67{3-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸乙酯 按照用于制备53的操作步骤使用(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯(制备66)制备而得到标题化合物，为油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.47-7.03(11H，m)，6.98-6.95(1H，d)，5.14(2H，s)，4.68(2H，s)，4.68-4.66(1H，m)，4.15-4.10(2H，q)，3.60(2H，s)，2.90-2.64(4H，m)，1.26-1.22(3H，t)，1.08-1.05(6H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+492，[M-H]-490。
制备68{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸乙酯
按照用于制备21的操作步骤使用{3-[2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸乙酯(制备67)制备而得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.30-7.02(6H，m)，6.77-6.75(1H，d)，4.62(2H，s)，4.62-4.60(1H，m)，4.17-4.09(2H，q)，3.65-3.50(2H，m)，2.90-2.63(4H，m)，1.14-1.10(3H，t)，1.08-1.05(6H，d)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z[M+H]+402，[M-H]-400。
制备692-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙胺 将氯三甲基硅烷(2mL，16mmol)滴加到硼氢化锂(在四氢呋喃中2M，4mL，8mmol)中。然后在0℃下加入3-氟-4-(三氟甲基)苯基乙腈(312mg，4mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液并且将该混合物搅拌24小时，同时温至室温。然后用甲醇(20mL)稀释该混合物并且在真空中浓缩。将残余物溶于20％氢氧化钾溶液(20mL)，用二氯甲烷(3×20mL)提取并且用硫酸镁干燥合并的有机溶液并且在真空浓缩。通过使用IsoluteSCX-2柱的柱色谱法纯化残余物，使用甲醇、随后使用1M在甲醇中的氨洗脱而得到油状残余物。将油状物与乙醚一起研制而得到标题化合物，产率为59％，485mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(1H，m)，7.08(2H，m)，3.02(2H，t)2.82(2H，t)ppm；LRMS APCI m/z 208[M+H]+
制备702-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙胺
使用与制备69类似的方法，由(5-氯-2-甲氧基-苯基)乙腈(WO2004039377，p40)制备标题化合物，产率为52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11-7.00(2H，m)，6.75-6.65(1H，m)3.72(3H，s)，2.90-2.80(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)ppm制备71-79通过对制备69所述类似的方法，使用合适的苯基乙腈原料制备下列如下所示的一般通式的化合物。除非另有说明，R3-R7为氢。

制备79通过使用磺酸官能化的lanterns纯化化合物。
制备802-(4-氯-苯基)-N-乙基-乙酰胺 将4-氯苯基乙酸(1g，5.88mmol)、乙胺(在四氢呋喃中2M，5.88mL，11.76mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(90mg，5.88mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g，5.88mmol)和三乙胺(1.78g，17.64mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后用1M氢氧化钠溶液(30mL)稀释该混合物并且用二氯甲烷(30mL)提取水层。用1M盐酸和盐水洗涤合并的有机溶液，用硫酸镁各自并且在真空中浓缩。提供硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇，100∶0-90∶10洗脱而得到标题化合物，为无色固体，产率为37％，443mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.28(2H，m)，7.27-7.24(2H，m)，3.45(2H，s)，3.18(2H，m)，1.08(3H，t)ppm；LRMS APCI m/z198[M+H]+制备81[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙基-胺盐酸盐 将2-(4-氯-苯基)-N-乙基-乙酰胺(制备80)、(437mg，2.22mmol)和硼烷四氢呋喃复合物(1M，8.88mL，8.88mmol)在四氢呋喃中的混合物在回流状态下加热18小时。然后用甲醇(5mL)和12M盐酸(2mL)稀释冷却的反应混合物并且再加热1小时。将该混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起研制而得到标题化合物，为无色固体，产率为99％，403mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(2H，m)，7.27(2H，m)，3.22(2H，m)，3.05(2H，q)，2.97(2H，m)，1.29(3H，t)ppm；LRMS APCI m/z184[M+H]+制备822-(4-甲基硫烷基-苯基)-乙胺 将4-(甲硫基)苯基乙腈(828mg，5.08mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到氢化铝锂(在四氢呋喃中1M，5.6mL，5.6mmol)中并且将该混合物在0℃下搅拌1小时。再加入氢化铝锂(在四氢呋喃中1M，5.6mL，5.6mmol)并且将该混合物在室温下搅拌18小时，然后在回流状态下加热1小时。将该反应混合物冷却至0℃，滴加1M氢氧化钠溶液(3mL)并且再持续搅拌1小时。然后通过Celite过滤该混合物，用乙酸乙酯充分洗涤并且用1M氢氧化钠溶液洗涤滤液。然后使有机溶液上IsoluteSCX柱，用甲醇洗涤并且用1M在甲醇中的氨洗脱。在真空中浓缩相关级分并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-95∶5∶0.5洗脱而得到标题化合物，为黄色油状物，产率为18％，154mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(2H，m)，7.14(2H，m)，2.84(2H，m)，2.71(2H，m)，2.43(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 168[M+H]+制备83(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙腈
将三溴化硼(在二氯甲烷中1M，6.2mL，6.2mmol)加入到冷却至-78℃的4-甲氧基-3-甲基苯基乙腈(0.2g，1.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在此温度下搅拌1小时且然后在室温下搅拌2小时。然后将该混合物再冷却至-78℃，用碳酸氢钠溶液稀释并且温至室温。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠各自并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为白色固体，产率为87％，0.16g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(1H，s)，7.00(1H，d)，6.76(1H，d)，3.65(2H，s)，2.25(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 146[M-H]-制备84(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-乙腈 使用与制备83类似的方法，由(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙腈制备标题化合物，为无色固体，产率为60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.98(1H，s)，6.60(1H，s)，3.66(2H，s)，2.25(3H，s)，2.13(3H，s)ppm；LRMS APC I m/z 160[M-H]-制备85(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈 使用与制备83类似的方法，由(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈制备标题化合物，为无色固体，产率为94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(1H，d)，6.64(1H，d)，3.62(2H，s)，2.24(3H，s)，2.20(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 160[M-H]-制备862-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙胺 将(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-乙腈(200mg，1.14mmol)和Raney镍(50mg)在2M甲醇氨(10mL)中的混合物在室温下和60psi氢气环境中搅拌18小时。Tlc分析显示并非所有的原料均消耗完且由此再加入在2M甲醇氨(10mL)中的Raney镍(50mg)。将该反应混合物在室温和60psi氢气环境中再搅拌18小时，然后通过Arbocel过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-90∶10∶1洗脱而得到标题产物，为灰棕色固体，产率为38％，98mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87(1H，s)，6.68(1H，s)，3.77(3H，s)，2.80(2H，m)，2.69(2H，m)，2.28(3H，s)，2.10(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 180[M+H]+制备872-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙胺 使用与制备86类似的方法，由(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈制备标题化合物，为澄清油状物，产率为93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(1H，d)，6.66(1H，d)，3.80(3H，s)，2.96-2.84(2H，m)，2.81-2.73(2H，m)，2.22(3H，s)，2.17(3H，s)，1.63(2H，s)ppm；LRMS APCI m/z 180[M+H]+制备884-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯酚 使用与制备86类似的方法，由(4-羟基-3-甲基苯基)乙腈(制备83)制备标题化合物，为澄清油状物，产率为85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(1H，s)，6.82(1H，d)，6.65(1H，d)，2.83-2.79(2H，m)，2.61(2H，m)，2.15(3H，s)ppm；LRMS APCIm/z 152[M+H]+制备894-(2-氨基-乙基)-2，5-二甲基-苯酚 使用与制备86类似的方法，由(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-乙腈(制备84)制备标题化合物，为固体，产率为73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(1H，s)，6.54(1H，s)，2.79-2.64(4H，m)，2.19(3H，s)，2.11(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z166[M+H]+制备90
4-(2-氨基-乙基)-2，3-二甲基-苯酚 使用与制备86类似的方法，由(4-羟基-2，3-二甲基-苯基)-乙腈(制备85)制备标题化合物，为无色固体，产率为95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.78(1H，d)，6.55(1H，d)，2.75-2.68(4H，m)，2.19(3H，s)，2.12(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z166[M+H]+制备912-(2，3-二甲基-苯基)-乙胺 将2，3-二甲基苯基乙腈(J.Org Chem，51(26)，5157-60；1986)(190mg，1.31mmol)和Raney镍(100mg)在2M甲醇氨(5mL)中的混合物在50psi氢气环境中搅拌4天。然后将该混合物通过Arbocel过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为固体，产率为66％，130mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02-6.94(3H，m)，2.26-2.13(10H，m)ppm；LRMS ESI m/z 150[M+H]+制备922-(2，3-二氯-苯基)-乙胺 将2，3-二氯苯基乙腈(0.5g，2.7mmol)在乙醚(5mL)中的溶液加入到冰冷的氢化铝锂(在乙醚中1M，2.7mL，2.7mmol)和三氯化铝(359mg，2.7mmol)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时且然后用1M氢氧化钠溶液(5mL)猝灭。将该混合物再搅拌30分钟并且通过Celite过滤。分离滤液层并在真空中浓缩有机溶液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-95∶5∶0.5洗脱而得到标题化合物，为澄清油状物，产率为26％，135mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(1H，dd)，7.27-7.19(2H，m)，2.95(2H，m)，2.87(2H，m)ppm；LRMS APCI m/z 190[M+H]+制备932-(5-氯-2-氟-苯基)-乙胺 将硼氢化钠(1.73g，45.51mmol)逐步加入到5-氯-2-氟苯基乙腈(1.04g，6.15mmol)和氯化钴(II)六水合物(2.18g，9.22mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌3小时。然后将该混悬液通过Celite过滤，在真空中浓缩并且使残余物在1M盐酸(40mL)与二氯甲烷(40mL)之间分配。分离水相，用1M氨溶液碱化至pH 11并且用二氯甲烷(2×40mL)提取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机溶液，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-98∶2∶0.2洗脱而得到标题化合物，为黄色油状物，产率为33％，350mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(1H，m)，7.22(1H，m)，7.05(1H，m)，2.85(2H，m)，2.77(2H，m)ppm；LRMS APCI m/z 174[M+H]+制备942-(2-氯-4-氟-苯基)-乙胺
使用与制备93类似的方法，由2-氯-4-氟苯基乙腈制备标题化合物，为淡棕色油状物，产率为46％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(1H，dd)，7.17(1H，dd)，6.99(1H，m)，2.86(4H，m)ppm；LRMS APCI m/z 174[M+H]+制备952-(4-氯-2-氟-苯基)-乙胺 使用与制备93类似的方法，由4-氯-2-氟苯基乙腈制备标题化合物。使用Isco SCX柱纯化粗化合物，使用甲醇，随后使用1M甲醇氨洗脱。在真空中浓缩合适的级分并且通过硅胶柱色谱法进一步纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.3洗脱而得到标题化合物，为灰黄色油状物，产率为29％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(1H，dd)，7.17(1H，dd)，6.99(1H，dt)，2.86(4H，m)ppm；LRMS APCI m/z 174[M+H]+制备96(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇 将间-氯过苯甲酸(96.4g，335mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液加入到冰冷的2-烯丙基苯酚(30g，224mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液中并且将该混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下搅拌18小时。然后再将该反应混合物冷却至0℃，用2M氢氧化钠溶液(700mL)猝灭并且搅拌30分钟。然后分离有机层，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩而得到黄色油状物。通过HPLC，使用Chiralpak AD 250*4.6mm柱和己烷∶异丙醇(90∶10)作为洗脱剂纯化油状物而得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.10(2H，m)，6.85(1H，m)，6.78(1H，m)，4.90(1H，m)，3.86(1H，m)，3.70(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)3.10(1H，m)ppm制备972，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯 将对-甲苯磺酰氯(26.7g，140mmol)加入到(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-甲醇(制备96)(21g，140mmol)在吡啶(400mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌4天。然后在真空中浓缩该反应混合物并且将残余物与甲苯一起共沸，用乙酸乙酯(500mL)稀释并且用2M盐酸(2×300mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为白色固体，产率为79％，33.5g。
LRMS APCI m/z 305[M+H]+制备982-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃 在-70℃下将甲基锂(在乙醚中1.6M，313mL，500mmol)加入到碘化亚铜(I)(47.6g，250mmol)在乙醚(750mL)中的溶液中。然后将该溶液温至-10℃并且搅拌30分钟。然后将该混合物加入到4-甲基苯磺酸2，3-二氢-1-苯并呋喃-2-基甲酯(制备97)(15.2g，50mmol)在乙醚(500mL)中的溶液中并且将该反应混合物在-40℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至-70℃并且用10％氯化铵溶液(750mL)和2M盐酸(50mL)猝灭，用0.88氨(100mL)稀释且然后搅拌18小时。用乙醚(3×500mL)提取该反应混合物并且用硫酸镁干燥有机溶液并且在真空浓缩而得到标题化合物，为棕色油状物，产率为98％，7.25g。
制备99(+)和(-)5-溴-2-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃 将N-溴琥珀酰亚胺(8.66g，48.6mmol)加入到2-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃(制备98)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌18小时。然后用二氯甲烷(200mL)稀释该混合物并且用水(200mL)和偏亚硫酸氢钠(meta-bisulphite)(200mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机溶液并且在真空中浓缩而得到黄色油状物，将其通过HPLC，使用Chiralcel OJ 250*20mm柱和己烷∶异丙醇(95∶5)作为洗脱剂纯化而得到标题化合物的第一种对映体。进一步洗脱得到标题化合物的第二种异构体，2.95g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(1H，m)，7.18(1H，m)，6.62(1H，d)，4.75(1H，m)，3.30-3.20(1H，m)，2.92-2.80(1H，m)，1.77-1.88(1H，m)，1.75-1.65(1H，m)1.00(3H，m)ppm制备100[3-(2-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]亚氨基碳酸二叔丁酯
将N，N-双-Boc-N-烯丙基胺(2.99g，11.6mmol)与甲苯(2×50mL)一起共沸，然后溶于四氢呋喃(12mL)。将该溶液冷却至0℃，加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷二聚体(在四氢呋喃中0.5M，46.5mL，23.2mmol)并且将该混合物在0℃下搅拌3小时。加入5-溴-2-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃(制备98，对映体2)，(2.9g，12.8mmol)、磷酸三钾(7.7mL，23.2mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(4.74mg，0.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物并且将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用2M氢氧化钠溶液(30mL)和水(10mL)使反应猝灭并且在室温下搅拌1小时。然后用乙醚提取该混合物，用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将残余物悬浮于乙酸乙酯∶石油醚25∶75，过滤并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶石油醚，7∶93洗脱而得到标题化合物，为澄清油状物，产率为46％，2.15g。
LRMS ESI m/z 428[M+Na]+制备1013-(2-乙基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙基胺盐酸盐 将[3-(2-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-1)丙基]亚氨基二碳酸二叔丁酯(制备100)(2.19g，5.4mmol)在盐酸(在二烷中4M，20mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物而得到定量产率的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.85(2H，m)，6.60(1H，d)，4.75(1H，m)，3.20(1H，m)，2.97(2H，m)，2.80(1H，m)，2.60(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.90-1.60(2H，m)1.00(3H，m)ppm
制备102(2-{4-[(丁氨基)羰基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 将4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸(22.2g，83.6mmol)(EP 0836839，p60)、羰基二咪唑(21.36g，131.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(20mL，115.1mmol)在二氯甲烷(600mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后加入正丁基胺(10mL，101.18mmol)并且将该混合物在室温下再搅拌18小时。在真空中浓缩该反应混合物，并且将残余物溶于乙酸乙酯且用10％柠檬酸(2×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，并且在真空中浓缩而得到霜样粉末。通过硅胶柱色谱法纯化该粉末，使用二氯甲烷∶甲醇，99∶1洗脱而得到标题化合物，产率为65％，17.5g。
LRMS CI m/z 338.3[M+NH4]+，m.p.＝118℃制备1034-(2-氨基乙基)-N-丁基苯甲酰胺盐酸盐 使用与制备101类似的方法，由(2-{4-[(丁氨基)羰基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(制备102)制备标题化合物，为白色粉末，产率为84％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(1H，m)，8.04(3H，m)，7.78(2H，d)，7.34(2H，d)，3.24(2H，m)，3.06(2H，m)，2.82(2H，m)，1.46(2H，m)，1.28(2H，m)，0.86(3H，t)ppmLRMS CI m/z 221.2[M+H]+
制备104[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-乙腈 将1-(3-氯丙基)吡咯烷(J.Am.Chem.Soc.，77，2270；1955)(133g，0.9mol)，4-羟基苄腈(100g，0.75mol)和碳酸铯(256g，0.78mol)在乙腈(1L)中的混合物在45℃下搅拌18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且使残余物在乙酸乙酯(800mL)与水(800mL)之间分配。分离水层并且用乙酸乙酯(800mL)提取，且用水(500mL)洗涤合并有机溶液并且用2M盐酸(2×600mL)提取。用40％氢氧化钾溶液将酸性溶液碱化至pH 8-9并且用乙酸乙酯(800mL)提取。然后使用40％氢氧化钾溶液将该水溶液进一步碱化至pH 10-11并且用乙酸乙酯(800mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为红色油状物，产率为79％，150g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(2H，d)，6.85(2H，d)，4.09-3.89(2H，m)，3.75(2H，s)，2.71-2.36(6H，m)，2.14-1.93(2H，m)，1.89-1.65(4H，m)ppm；LRMS APCI m/z 245[M+H]+制备1052-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-乙胺 将[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-乙腈(制备104)，(1g，4.1mmol)和Raney镍(100mg)在2M甲醇氨(35mL)中的混合物在50℃下和60psi氢气环境中搅拌6小时。Tlc分析显示并非所有的原料均已消耗完且由此再向反应混合物中加入Raney镍(200mg)，并且持续加热5小时。Tlc分析再次显示仍然存在原料且由此再加入Raney镍(200mg)并且将该混合物在50℃下搅拌3小时。然后将该反应混合物通过Arbocel过滤并且在真空中浓缩而得到黄色油状物。通过使用使用4g RediSep二氧化硅柱的柱色谱法纯化该油，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，85∶15∶1.5-80∶20∶2洗脱而得到标题化合物，产率为16％，160mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(2H，d)，6.81(2H，d)，4.10-4.00(2H，m)，3.05-2.65(10H，m)，2.25-2.14(2H，m)，2.05-1.95(4H，m)ppm；LRMS APCI m/z 249[M+H]+制备106[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-乙腈 使用与制备104类似的方法，由2-羟基-苯乙腈(J.Org.Chem.；66，3435；2001)和1-(3-氯丙基)吡咯烷制备标题化合物，为灰棕色树胶，产率为58％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.25(2H，m)，7.02-6.90(2H，m)，4.12-4.09(2H，m)，3.75(2H，s)，2.76-2.72(2H，m)，2.62-2.57(4H，m)，2.09-2.02(2H，m)，1.87-1.78(4H，m)；LRMS APCI m/z 245[M+H]+制备1072-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-乙胺
使用与制备69类似的方法，由制备106的产物制备标题化合物，产率为48％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.19-7.16(2H，m)，6.92(1H，m)，6.86(1H，m)，4.06-4.02(2H，m)，2.87-2.83(2H，m)，2.80-2.75(2H，m)，2.71-2.67(2H，m)，2.62-2.55(4H，m)，2.07-2.00(2H，m)，1.86-1.81(4H，m)；LRMS APCI m/z 249[M+H]+制备108{2-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}胺 使用与制备69类似的方法，由[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(170mg，0.70mmol)制备标题化合物。然后通过使用4g RediSep二氧化硅柱的柱色谱法进一步纯化粗化合物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-80∶20∶2洗脱而得到所需产物，产率为30％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.23-7.19(1H，m)，6.81-6.78(3H，m)，4.04-3.98(2H，m)，2.99-2.95(2H，m)，2.81-2.77(2H，m)，2.74-2.70(2H，m)，2.66-2.62(4H，m)，2.05-1.98(2H，m)，1.87-1.82(4H，m)；LRMS APC I m/z 249[M+H]+制备1093-{2-[(2R)-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺
将1-(3-氨基丙基)吡咯烷(38μL，0.30mmol)加入到1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)、3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(130mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(40mg，0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(210μL，1.49mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌9天，此后，tlc分析显示仍然存在原料。然后再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg，0.41mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(40mg，0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(210μl，1.49mmol)并且在室温下持续搅拌2天。在真空中除去溶剂并且使残余物在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)之间分配。分离有机溶液，干燥(硫酸钠)并且在真空中浓缩而得到橙色油状物。通过硅胶快速柱色谱法纯化该油，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-75∶25∶2洗脱而得到标题化合物，为玻璃状物，产率为43％，70mg1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(2H，m)7.40-7.31(2H，m)，7.27(1H，m)，7.07(1H，dd)，6.74(1H，d)，4.69(1H，m)，4.64(2H，m)，3.43(2H，m)，2.90-2.50(10H，m)，1.90-1.70(6H，m)，1.11(3H，s)，1.07(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 584[M+H]+制备1103-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-乙基苯甲酰胺
使用与制备109类似的方法，由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和[2-(4-氯-苯基)-乙基]-乙基-胺盐酸盐(制备81)制备标题化合物，为白色固体，产率为43％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)7.90-6.90(10H，m)，6.72(1H，d)，4.69(1H，m)，4.63(2H，m)，3.70(1H，m)，3.61(1H，m)，3.49(1H，m)，3.10(1H，m)，3.03-2.58(6H，m)，1.29-1.26，1.07-1.01(9H，2xm)，0.82(9H，s)，0.01(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm；LRMS APCIm/z 639[M+H]+制备1113-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺 将1-(2-氨基乙基)吡咯烷(83μL，0.63mmol)加入到1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122mg，0.63mmol)、3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(200mg，0.42mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(63mg，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(88μL，0.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之间分配。分离水层并且用二氯甲烷(30mL)再提取，且干燥合并的有机溶液(硫酸钠)并且在真空中浓缩而得到黄色油状物。通过硅胶快速柱色谱法纯化该油，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-75∶25∶2洗脱而得到标题化合物，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(2H，m)7.40-7.31(2H，m)，7.26(1H，m)，7.14-7.03(1H，dd)，6.85(1H，d)，4.69(1H，m)，4.62(2H，m)，3.58(2H，m)，2.89-2.59(10H，m)，1.82-1.79(4H，m)，1.12(3H，s)，1.07(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.01(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm；LRMS APCI m/z 570[M+H]+制备112-138通过对制备38所述类似的方法，使用3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和合适的胺原料制备下列如下所示的一般通式的化合物。通过tlc分析监测反应并且在室温下搅拌18-72小时。












制备115可以如Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications，54(7)，1995-2008；1989中所述制备2-(2-苯基硫烷基-苯基)-乙胺制备116在真空中浓缩合适的级分并且通过氨基硅胶柱色谱法进一步纯化残余物，使用乙酸乙酯∶戊烷，100∶0-80∶20洗脱，随后用二氯甲烷∶甲醇，100∶0-80∶20洗脱。
制备139
3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸甲酯 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯(制备36)(4.0g，8.21mmol)和氟化铵(3.04g，82.0mmol)在甲醇(20mL)和水(5mL)中的混合物在40℃下加热18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-90∶10∶0.1洗脱而得到标题化合物，为白色泡沫，产率为81％，2.42g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(2H，m)，7.40(2H，m)，7.29(1H，m)，7.09(1H，dd)，6.72(1H，d)，4.69-4.61(3H，m)，3.90(3H，s)，2.90-2.73(4H，m)，1.08(3H，s)，1.06(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z374[M+H]+制备1403-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酸 将3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酸甲酯(制备139)(2.35g，6.32mmol)和氢氧化锂(303mg，12.64mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的混合物在室温下搅拌3天。然后在真空中浓缩该反应混合物并且用水稀释残余物且用1M盐酸(12mL)酸化。将该混合物在室温下搅拌2小时且然后在真空中浓缩。不经进一步纯化而将粗残余物用于随后的反应。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(1H，m)，7.84(1H，bs)，7.39-7.31(3H，m)，7.19(1H，dd)，6.79(1H，d)，4.86(1H，m)，4.66(2H，s)，3.22-3.11(2H，m)，3.02(2H，m)，1.32(6H，s)ppm；LRMS ESI m/z 360[M+H]+制备1413-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-丙烯酸苄酯 将[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(制备32)，(2g，6.09mmol)、丙烯酸苄酯(2g，12.19)、乙酸钯(II)(204mg，0.91mmol)、三-对-甲苯基亚磷酸酯(556mg，1.83mmol)和三乙胺(2.12mL，15.22mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在回流状态下加热48小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶戊烷洗脱而得到标题化合物，为灰黄色油状物，产率为90％，2.23g1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(1H，d)，7.35(7H，m)，7.20(1H，d)，6.58(1H，d)，6.00(1H，brs)，5.20(2H，s)，3.00(2H，s)，1.43(9H，s)，1.22(6H，s)ppm；LRMS ESI m/z 310[M+H]+制备1423-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-丙烯酸苄酯
将3-[3-(2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-丙烯酸苄酯(制备141)(2.23g，5.45mmol)和三氟乙酸(5mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后在真空中浓缩该混合物并且用碳酸氢钠溶液(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(3×20mL)提取。用硫酸镁干燥合并的有机溶液并且在真空中浓缩而得到标题化合物，为定量产率的黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(1H，d)，7.60(1H，d)，7.48(1H，s)，7.38(7H，m)，6.60(1H，br s)，5.23(2H，s)，2.91(2H，s)，1.30(6H，s)ppm；LRMS ESI m/z 408[M-H]-制备143苄基-3-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)丙烯酸酯 将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)(800mg，1.77mmol)和3-[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-丙烯酸苄酯(制备142)(1.10g，3.55mmol)的混合物在90℃下搅拌18小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙醚(40mL)稀释并且搅拌4小时。过滤出所得沉淀，用乙醚充分洗涤并且在真空中浓缩滤液而得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该油，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脱而得到标题化合物，产率为25％，300mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(1H，d)，7.38(16H，m)，6.95(1H，m)，6.58(1H，d)，5.25(2H，s)，5.04(2H，s)，4.78(1H，m)，4.64(2H，m)，2.80(2H，m)，2.68(2H，m)，1.14(3H，s)，1.10(3H，s)，0.78(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 680[M+H]+制备1443-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}丙酸 将甲酸铵(139mg，2.20mmol)和氢氧化钯(II)(50mg)加入到3-(3-{2-[2-(4-苄氧基-3-羟甲基-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-丙烯酸苄酯(制备143)(300mg，0.44mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中并且将该混合物在回流状态下加热30分钟。然后冷却该反应混合物，通过Arbocel过滤并且在真空中浓缩而得到标题化合物，产率为90％，200mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(1H，s)，7.20(1H，m)，7.18(1H，d)，7.09(2H，m)，7.00(1H，d)，6.78(1H，d)，4.88(1H，m)，4.63(2H，m)，3.11(2H，m)，2.83(4H，m)，2.48(2H，m)，1.23(6H，s)，0.81(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 502[M+H]+制备1453-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3，4-二氯苄基)丙酰胺
使用与制备38类似的方法，由3-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}丙酸(制备144)和3，4-二氯苄胺制备标题化合物，为澄清油状物，产率为64％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.40(3H，m)，7.18(1H，m)，7.08(5H，m)，6.78(1H，d)，4.61(3H，m)，4.23(2H，s)，2.90(3H，m)，2.60(5H，m)，1.08(3H，s)，1.04(3H，s)，0.81(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 659[M+H]+制备146[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯 将乙酰氯(154.5g，1.97mol)加入到{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸(制备48)(20g，0.66mol)在甲醇(350mL)中的溶液中并且将该混合物在回流状态下加热18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物而得到标题化合物，为棕色油状物，产率为87％，154.5g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(1H，m)，7.18-7.05(3H，m)，3.71(3H，s)，3.58(2H，s)，2.62(2H，s)，1.12(6H，s)ppm；GCMSm/z 206[M-H]-制备147(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)，(3.4g，7.5mmol)，[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]乙酸(制备146)(1.7g，7.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，8mmol)在二甲亚砜(7.5mL)中的混合物在90℃下搅拌28小时。然后冷却该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机溶液，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶戊烷，66∶33洗脱而得到标题化合物，为无色油状物，产率为50％，2.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(6H，m)，7.30-7.19(3H，m)，7.13-7.05(2H，m)，6.80(1H，d)，4.75-4.66(3H，m)，3.68(3H，s)，3.59(2H，s)，2.90-2.72(4H，m)，1.22-1.09(6H，m)，0.70(9H，s)，-0.06(3H，s)，-0.28(3H，s)ppm制备148(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸 将氢氧化锂溶液(在水中1M，16.2mL，16.2mmol)加入到(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯(制备147)(4.80g，8.1mmol)在四氢呋喃(49mL)和甲醇(17mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并且用水稀释残余物且用1M盐酸酸化至pH 7。过滤出所得沉淀并且用水洗涤而得到标题化合物，为淡黄色固体，产率为94％，4.37g1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.38(6H，m)，7.31(2H，m)，7.13(1H，m)7.02(3H，m)，5.04(3H，m)，4.52(2H，d)，3.52(2H，d)，2.43(2H，d)，3.37(2H，d)，1.24(6H，m)，0.78(9H，s)，0.02(3H，s)，-0.92(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 659[M+H]+制备1492-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(环庚基甲基)乙酰胺 使用与制备38类似的方法，由(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸(制备148)和环庚烷甲基胺制备标题化合物，为白色固体，产率为97％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.42(2H，m)，7.38-7.21(5H，m)，7.19(1H，d)，7.07(1H，d)，7.02(1H，m)，5.08(2H，d)，5.03(1H，m)，4.71(2H，d)，3.51(2H，d)，3.03-2.96(4H，m)，1.77-1.34(13H，m)，1.28(6H，m)，1.07(2H，m)，0.93(9H，s)，0.07(3H，s)，-0.92(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 688[M+H]+制备150N-1-金刚烷基-2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺 使用与制备38类似的方法，由(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸(制备148)和1-金刚烷基胺制备标题化合物，为黄色油状物，产率为71％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(3H，m)，7.52-7.24(4H，m)，7.18-7.08(2H，m)，7.07-6.98(2H，m)，6.94(1H，m)，5.09(2H，d)，5.01(1H，t)，4.66-4.61(1H，m)，4.54(2H，d)，3.25(2H，d)，3.15(1H，d)，2.59-2.43(2H，m)，1.98-1.92(3H，m)，1.87(6H，m)，1.57(6H，m)，0.96(6H，dd)，0.79(9H，d)，-0.98(3H，s)，-0.93(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 712[M+H]+制备1512-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(环庚基甲基)乙酰胺 使用与制备144类似的方法，由2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(环庚基甲基)乙酰胺(制备149)制备标题化合物，为黄色油状物，产率为96％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(1H，m)，7.18-7.04(5H，m)，6.79(1H，d)，4.92-4.84(1H，m)，4.67(2H，m)，3.51(2H，d)，3.21-3.03(2H，m)，3.02(2H，m)，2.96(2H，m)，1.86-1.38(11H，m)，1.24(6H，m)，1.21-1.11(2H，m)，0.82(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.93(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 597[M+H]+制备152N-1-金刚烷基-2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺 使用与制备144类似的方法，由N-1-金刚烷基-2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺(制备150)制备标题化合物，为白色固体，产率为73％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(1H，m)，7.12(1H，d)，7.09-7.05(1H，m)，7.03-6.95(4H，m)，6.64(1H，d)，4.95(1H，brs)，4.60(1H，m)，4.42(2H，d)，3.24(2H，d)，2.75(1H，d)，2.57(2H，d)，1.97(3H，m)，1.93(6H，m)，1.57(6H，m)，0.92(6H，dd)，0.78(9H，d)，-0.03(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm；LRMS ESI m/z 621[M+H]+制备153{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸甲酯
使用与制备21类似的方法，由(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯(制备147)制备标题化合物，为棕色油状物，产率为80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(2H，m)，7.19-7.00(4H，m)，6.80(1H，d)，4.75-4.66(3H，m)，5.10(2H，s)，3.68(3H，s)，3.59(2H，s)，2.85-2.62(4H，m)，1.10-1.01(6H，m)，0.80(9H，s)，-0.02(3H，s)，-0.20(3H，s)ppm制备154{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸 将{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸甲酯(制备153)(5g，10mmol)和氢氧化锂(在水中1M，30mL，30mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。然后用1M盐酸(30mL)酸化该反应混合物，在真空中浓缩并且将残余物与水一起研制并且与甲醇共沸(x 3)而得到标题化合物，为白色固体，产率为84％，4.1g1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.31(2H，m)，7.28(1H，m)，7.20-7.10(3H，m)，6.81(1H，d)，4.92-4.83(1H，m)，4.65(2H，m)，3.61(2H，s)，3.34-3.24(2H，m)，3.00(2H，m)，1.33(6H，s)，0.82(9H，s)，0.06(3H，s)，-0.12(3H，s)ppm制备1552-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺 使用与制备38类似的方法，由{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备154)和1-吡咯烷丙胺制备标题化合物，产率为16％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(1H，m)，7.08-6.96(3H，m)，6.85(1H，m)，6.70(1H，m)，6.58(1H，m)，4.75(2H，s)，4.64(1H，m)，3.42(2H，m)，3.24(2H，m)，2.80(1H，m)，2.62(3H，m)，2.43(6H，m)，1.68(4H，m)，1.60(2H，m)，1.00(6H，s)，0.81(9H，s)，-0.05(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm制备156N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺
使用与制备38类似的方法，由{3-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酸(制备154)和N-苄基甲胺制备标题化合物，产率为55％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.01(11H，m)，6.73(1H，m)，4.63(5H，m)，2.85(2H，m)，2.80(2H，m)，2.72(1H，m)，2.68(3H，m)，1.87(1H，m)，1.03(6H，m)，0.80(9H，s)，-0.00(3H，s)，-0.19(3H，s)ppm制备1573-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-氟苯基)乙基]苯甲酰胺 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(473mg，1mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(379mg，1mmol)的混合物加入到3-氟苯乙胺(139mg，1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且将残余物重新溶于二氯甲烷(100mL)，且用饱和碳酸氢钠溶液(3×20mL)和盐水(10mL)洗涤。然后用硫酸钠干燥有机溶液，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0-90∶10∶1洗脱。然后在真空中浓缩合适的级分并且将残余物再溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩而得到标题化合物，产率为52％，343mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65-7.62(2H，m)，7.38-7.23(4H，m)，7.09-6.99(3H，m)，6.92(1H，d)，6.74(1H，d)，4.70(1H，m)，4.65(2H，m)，3.61(2H，m)，2.96-2.60(6H，m)，1.10(3H，s)，1.07(3H，s)，0.79(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.21(3H，s)ppm；LRMSESI m/z 595[M+H]+制备1583-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺 将3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)(400mg，0.85mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(320mg，0.85mmol)、三乙胺(225μL，1.6mmol)和2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-乙胺(制备70)(64mg，0.85mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混合物在室温搅拌18小时。在真空中除去溶剂并且使残余物在二氯甲烷(4mL)与饱和碳酸氢钠溶液(1mL)之间分配。然后用硫酸镁干燥有机溶液，在真空中浓缩并且使用ISCO Companion二氧化硅柱纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，90∶10∶1-80∶20∶2洗脱而得到标题化合物，产率为22％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70-7.60(2H，m)，7.50-7.38(3H，m)，7.20-7.10(3H，m)，6.95(1H，d)，6.85(1H，d)，4.95(1H，s)，4.75-4.60(2H，m)，3.81(3H，s)，3.57(2H，m)，3.10-2.90(6H，m)，1.25(6H，s)，0.82(9H，s)，-0.03(3H，s)，-0.16(3H，s)ppm制备1593-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-乙氧基苯基)乙基]苯甲酰胺 使用与制备158类似的方法，由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和3-乙氧基苯乙胺制备标题化合物，产率为67％。
LRMS APCI m/z 621[M+H]+制备1603-[2-({(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺
使用与制备158类似的方法，由3-{2-[(2R)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸(制备37)和3-甲氧基苯乙胺制备标题化合物，产率为98％。
LRMS ESI m/z 607[M+H]+制备161[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸 将氢氧化锂溶液(在水中1M，90mL，90mmol)加入到[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基-乙基]-氨基}-丙基)-苯基]-乙酸甲酯盐酸盐(制备26)(13.5g，43.5mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中并且将该混合物在室温下搅拌18小时。然后将1M盐酸(90mL)加入到该反应混合物中并且在真空中除去甲醇。过滤出所得沉淀并且用水(20mL)洗涤和乙醇/乙醚，20∶80的混合物洗涤而得到标题化合物，为固体，产率为91％，11.8g1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52-7.45(5H，m)，7.22-7.18(2H，m)，7.19(1H，s)，6.92(1H，d)，4.56-4.48(1H，q)，3.46(2H，s)，3。26-3.13(2H，m)，2.66-2.62(1H，m)，1.62(3H，d)，1.16(3H，d)ppm；LRMS ESI m/z 298[M+H]+制备162
N-1-金刚烷基-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酰胺 将1-金刚烷基胺(5.44g，36mmol)和三乙胺(15mL，108mmol)加入到[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酸(制备161)(10.7g，36mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。然后加入2-氯-1，3-二甲基咪唑烷(imidazolidinum)六氟磷酸盐(10g，36mmol)并且将该混合物在室温下搅拌2小时。用水洗涤该反应混合物并且用硫酸镁干燥有机溶液且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5洗脱而得到产物，为定量产率的泡沫，17.6g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.30(4H，m)，7.27-7.22(1H，m)，7.17(1H，t)，7.09(1H，d)，6.98(1H，s)，6.89(1H，d)，3.98(1H，q)，3.36(2H，s)，3.00-2.95(1H，dd)，2.74-2.65(1H，m)，2.42-2.37(1H，dd)，2.04(3H，m)，1.98(6H，m)，1.75-1.65(6H，m)，1.35(d，3H)，0.89(d，3H)ppm；LRMS ESI m/z 431[M+H]+制备163N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酰胺 使用与制备25类似的方法，由N-1-金刚烷基-2-[3-((2R)-2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}丙基)苯基]乙酰胺(制备162)制备标题化合物，产率为92％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-7.05(4H，m)，3.40(2H，s)，3.16-3.10(1H，q)，2.70-2.58(2H，m)，2.03(3H，m)，2.00(6H，m)，1.72-1.66(6H，m)，1.09(d，3H)ppm；LRMS ESI m/z 327[M+H]+制备164N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(羟甲基)苯基]-2-羟基乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺 将[2-(苄氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲醇(制备23)(900mg，2mmol)和N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-氨基丙基]苯基}乙酰胺(制备163)(1.3g，4mmol)的混合物在90℃下加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5洗脱而得到标题化合物，为灰黄色泡沫，产率为83％，1.16g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.28(6H，m)，7.17-6.72(6H，m)，5.14(2H，s)，4.78-4.74(1H，m)，4.73-4.64(m，2H)，3.36(2H，s)，2.95-2.84(2H，m)，2.70-2.63(2H，m)，2.59-2.50(1H，m)，2.03(3H，m)，2.00(6H，m)，1.70-1.64(6H，m)，1.05(3H，d)，0.84(9H，s)，0.00(3H，s)，-0.18(3H，s)ppm缩写TBDMS＝叔丁基(二甲基)甲硅烷基通式(1)化合物的体外活性可以根据β-2肾上腺素能受体刺激对豚鼠气管条的电场刺激的收缩的作用的测定结果来确定通式(1)的化合物作为有效β2激动剂起作用而由此介导平滑肌松驰的能力。
豚鼠气管通过CO2窒息和从股动脉放血处死雄性Dunkin-Hartley豚鼠(475-525g)并且分离气管。从每只动物中获得4种制品，开始立即在喉下剖离并且取2.5cm长的气管。通过切下与气管肌肉相对的软骨打开气管片，然后切下3-4个软骨环宽的横切面。使用通过上下软骨带系的棉丝将所得条制品悬浮于5ml器官浴槽中。使所述的条在不拉紧情况下在含有3μM吲哚美辛(Sigma I7378)、10μM胍乙啶(SigmaG8520)和10μM阿替洛尔(Sigma A7655)的改进Krebs Ringer缓冲液(Sigma K0507)中平衡20分钟，在37℃下加热并且通入95％O2/5％CO2，此后施加1g的起始张力。使所述制品再平衡30-45分钟，在此过程中使它们重新拉紧(至1g)，在15-分钟间隔两次。记录张力的改变并且通过与数据收集系统(在Pfizer定制)连接的标准等长传感器监测。在张力调整平衡后，使用下列参数对组织进行电场刺激(EFS)在本实验的整个过程中始终持续每2分钟有10s的训练，0.1ms脉冲宽度，10Hz和恰好-最高电压(25伏特)。气管中节后胆碱能神经的EFS导致平滑肌单相收缩并且记录颤搐高度。在整个实验过程中借助于蠕动泵系统(泵流速7.5ml/分钟)使用上述Krebs Ringer缓冲液恒定灌注器官浴槽，但除外加入本发明的β-2激动剂时的情况，然后使泵停止蓄积剂量至浴槽的时间并且在最大反应达到清除(wash-out)期后重新开始。
用于评价功效和效力的实验方案在平衡至EFS后，使蠕动泵停止并且使用单剂量的300nM异丙肾上腺素(Sigma I5627)‘预处理(primed)’所述制品以便建立对抑制收缩EFS反应的最大反应。然后在40分钟期限内清除异丙肾上腺素。在预处理和清除恢复后，根据添加到浴槽中的积蓄、一次性量，使用浓度的半对数增量对所有组织绘制异丙肾上腺素的标准曲线(异丙肾上腺素曲线1)。所用的浓度范围在1e-9to1e/3e-6M。在异丙肾上腺素曲线终止时，再将所述制品洗涤40分钟，此后开始对异丙肾上腺素(作为内部对照)或本发明的β-2激动剂绘制第二条曲线。将β-2激动剂反应表示为EFS反应的抑制百分比。通过将抑制作用表示为曲线1中异丙肾上腺素诱导的最大抑制百分比来校准β-2激动剂的数据。本发明β-2激动剂的EC50值指的是产生最大作用的一半所需的化合物浓度。然后将本发明β-2激动剂的数据表示为由(EC50β-2激动剂)/(EC50异丙肾上腺素)之比定义的与异丙肾上腺素相比的相对功效。
β-2介导的功能活性的证实使用上述方案证实测试化合物的β-2激动剂活性，不过，在构建本发明β-2激动剂的曲线之前，将所述制品与300nM ICI 118551(选择性β2拮抗剂)一起预保温(最少45分钟)，其导致测试化合物剂量响应曲线右移的β-2介导作用的情况。
按照另一种选择，还可以根据产生对β2受体的最大作用的一半所需的本发明化合物浓度的测定值(EC50)来确定通式(1)的化合物对β2受体的激动剂功效。
化合物制备在4％DMSO中将化合物的10mM/100％DMSO(二甲亚砜)储备溶液稀释值所需的最高剂量。将这种最高剂量用于构建10-点半对数稀释曲线，所有的均在4％DMSO中。在每次实验中并且对每个平板上的对照孔而言，均将异丙肾上腺素(Sigma，I-5627)用作标准品。将数据表示为异丙肾上腺素反应％。
细胞培养使重组表达人β2肾上腺素能受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞(来自Kobilka等，PNAS 8446-50，1987和Bouvier等，Mol Pharmacol33133-139 1988 CHOhβ2)生长在补充了10％胎牛血清(Sigma，F4135，Lot 90K8404 Exp 09/04)、2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)、500μg/ml遗传霉素(Sigma，G7034)和10μg/ml嘌罗霉素(puromycin)(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中。接种细胞而得到约90％融合率以便进行测试。
试验方法将25μl/孔的各化合物剂量转入cAMP-Flashplate(NEN，SMP004B)，其中1％DMSO作为基础对照并且100nM异丙肾上腺素作为最高对照。通过添加25μl/孔PBS按照1∶2将其进行稀释。将细胞进行胰蛋白酶消化(0.25％Sigma，T4049)，用PBS(Gibco，14040-174)洗涤并且重新悬浮于刺激缓冲液(NEN，SMP004B)中而得到1×106个细胞/ml CHOhB2。将化合物与50μl/孔的细胞一起保温1小时。然后通过添加含有0.18μCi/ml125I-cAMP(NEN，NEX-130)的100μl/孔的检测缓冲液(NEN，SMP004B)裂解细胞并且将平板在室温下再保温2小时。使用正常计数效率1分钟的Topcount NXT(Packard)对与Flashplate结合的125I-cAMP的量进行定量。将剂量响应数据表示为异丙肾上腺素活性的％并且使用四参数S形拟合进行拟合。
由此发现已经测试的本发明通式(1)的化合物表现出低于10nM的β2cAMP EC50。
下表解释了本发明化合物的活性
权利要求
1.通式(1)的化合物或(如果合适)它们的药物上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂合物或同位素变化形式 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位；-R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基；-n为0、1或2，且-Q1为选自如下的基团 *-NH-C1-C4烷基和基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基；R8为H或C1-C4烷基；P为1或2，且A为C3-C10环烷基，所述的环烷基中的2个碳原子或更多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子，优选1、2、3或4个碳原子桥连；O-苯基-吡唑基；任选地为芳族的包括1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的5-10元杂环基，它任选地被C1-C4烷基或O-C1-C4烷基取代；或如下通式的基团 -R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、卤素、CN、CF3、OCF3、苯基、O-苯基、S-苯基、SO2-吗啉基、O-(CH2)3-吡咯烷基、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10和NHCOR10；-R9和R10相同或不同并且选自H或C1-C4烷基且*表示与羰基的连接点；条件是如果n为0，那么Q1不为-NHCH3；并且如果n为1或2，那么1)Q1为*-NH-C1-C4烷基或*-N(R8)-Q2-A，其中A为C3-C10环烷基，所述的环烷基中的2个碳原子或更多个碳原子任选地通过一个或多个碳原子桥连；O-苯基-吡唑基；任选地为芳族的包括1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的5-10元杂环基，它任选地被C1-C4烷基或O-C1-C4烷基取代，所述的杂环基不为吡啶基；如下通式的基团 其中R3-R7之一为CN、SOR9、SO2R9、苯基、O-苯基、S-苯基、SO2-吗啉基或O-(CH2)3-吡咯烷基；和/或，2)当R1和R2之一为H时，另一个不为CH3。
2.权利要求1的化合物，其中Q1为如下通式的基团 或*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为H且A为 其中R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中Q1为基团*-N(R8)-Q2-A，其中A为如下通式的基团 其中R3、R4、R5、R6和R7选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、Cl、F、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10，并且R3-R7中的至少2个表示H，其中R9和R10相同或不同并且选自H或C1-C4烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、CH3、OH、OCH3、SCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，并且R3-R7中的至少2个表示H。
5.权利要求4的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且选自H、CH3、OH、OCH3、SCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2，且R3-R7中至少3个表示H。
6.权利要求1的化合物，其中Q1为*-N(R8)-Q2-A，其中A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R8为H、甲基或乙基。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中Q2选自键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-。
9.权利要求1或2的化合物，其中Q1为
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中n为0或1。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R1为H且R2为H或CH2CH3。
12.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中R1为CH3且R2为CH3。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物的(R，R)-立体异构体。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位上。
15.权利要求1的化合物，选自下列化合物组成的组N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[(1S)-1-环己基乙基]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-异丙基乙酰胺；N-环戊基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环丁基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环戊基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-环己基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-环丁基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环己基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环丙基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(环庚基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(1-金刚烷基甲基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-2-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-环庚基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-环己基-N-乙基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(2-环己基乙基)-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯基}乙酰胺；N-(4-氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；4-{(1R)-2-[(2-{3-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(2，6-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[2-(甲硫基)苄基]乙酰胺；N-(2，3-二甲基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；N-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-氯-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-[2-(4-三氟甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)乙氨基]-2-甲基-丙基}-N-(2-萘-2-基-乙基)苯甲酰胺；N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-乙氨基]-2-甲基丙基}-N-(2-甲基-2-苯基丙基)苯甲酰胺；N-(4-氯苄基)-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基-甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]苯基}-N-(3-苯基丙基)乙酰胺；N-苄基-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(2，6-二甲氧基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；4-[(1R)-2-({(1R)-2-[3-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚；N-(2，3-二甲基苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(5，6-二乙基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(4-氯苄基)-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]-N-苯基苯甲酰胺；N-[4-(氨基磺酰基)苄基]-3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基甲基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2-{4-[(丁氨基)羰基]苯基}乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(苯硫基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-(2-环己基乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-苯基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(3，6-二氯-2-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-乙氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N-乙基-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)乙酰胺；N-(环庚基甲基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-1-金刚烷基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-苄基-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-甲基乙酰胺；N-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯甲酰胺；4-[({3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；N-[4-(二甲氨基)苄基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二氟-4-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(6-氯-2-氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(2，4，5-三甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(3-氯-2-羟基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氯苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2-氯苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲基吡啶-2-基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(1-金刚烷基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(1-萘基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，6-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(甲硫基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二氯苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-(2-联苯-4-基乙基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(2，3-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(2，5-二甲基苄基)-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-3-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}丙酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3，4-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；N-(3，5-二氯苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}乙酰胺；2-{3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯基}-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰胺；N-乙基-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[3-(4-羟基苯基)丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]苯甲酰胺；N-[3-(4-氯苯基)丙基]-3-{2-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-{2-[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺；N-[2-(3，4-二氟苯基)乙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]-N-(2-喹啉-5-基乙基)苯甲酰胺；和N-[3-(2-乙基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙基]-3-[2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺。
16.制备如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐或其衍生形式的方法，包括下列步骤使通式(2)的酸 与通式N(R8)-Q2-A(3)的胺偶联 其中R8、Q2、A、p和R3-R6如上述对通式(1)的化合物所定义。
17.药物组合物，包括至少有效量的如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐或其衍生形式。
18.权利要求1-15中任意一项的药物组合物，进一步包括一种或多种药物上可接受的赋形剂和/或添加剂。
19.如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物，用作药物。
20.如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物，用于治疗涉及β2受体的疾病、障碍和病症。
21.如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物，用于治疗疾病、障碍和病症，所述的疾病、障碍和病症选自如下组成的组·任意类型、病因或发病机理的哮喘，特别是选自下列组成的组中的成员的哮喘特应性哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气管哮喘；特发性哮喘；真哮喘；病理生理紊乱导致的内因性哮喘；环境因素导致的外因性哮喘；未知或不明原因的特发性哮喘；非特应性哮喘；支气管炎性哮喘；气肿性哮喘；运动诱发的哮喘；变应原诱发的哮喘；冷空气诱发的哮喘；职业性哮喘；细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性哮喘；非-变应性哮喘；初期哮喘；婴儿喘鸣综合征和细支气管炎；·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿；·任意类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性气道疾病，特别是选自下列组成的组中的成员的阻塞性或炎性气道疾病慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与或不与COPD相关的肺气肿或呼吸困难、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、作为其它药物疗法结果发生的气道高反应性加剧和与肺动脉高压相关的气道疾病；·任意类型、病因或发病机理的支气管炎，特别是选自下列组成的组中的成员的支气管炎急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎；·急性肺损伤；·任意类型、病因或发病机理的支气管扩张，特别是选自下列组成的组中的成员的支气管扩张圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张症、细支气管扩张、囊状支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张。
22.如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在制备具有β2激动剂活性的药物中的应用。
23.如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、溶剂合物或组合物在制备用于治疗选自如权利要求21中所述的组中的疾病、障碍和病症的药物中的应用。
24.使用β2激动剂治疗哺乳动物、包括人的方法，包括使用有效量的如权利要求1-15中任意一项所述的通式(1)的化合物或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物治疗所述的哺乳动物。
25.权利要求24的方法，其中所述的疾病、障碍或病症选自如权利要求21中所述的组。
26.权利要求1-15中任意一项的化合物与选自如下的治疗剂的组合(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；(b)白细胞三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂；(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂；(d)用于减充血药应用的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药；(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药；(f)PDE抑制剂，例如PDE3，PDE4和PDE5抑制剂；(g)茶碱；(h)色甘酸钠；(i)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)；(j)口服和吸入的糖皮质类固醇，诸如DAGR(类皮质激素受体的解离的激动剂)；(k)对内源性炎性实体具有活性的单克隆抗体；(l)抗肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)活性剂；(m)粘连分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(o)免疫抑制剂；(p)基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂；(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；(r)弹性酶抑制剂；(s)腺苷A2a受体激动剂；(t)尿激酶抑制剂；(u)对多巴胺受体起作用的化合物，例如D2激动剂；(v)NFκβ途径调节剂，例如IKK抑制剂；(w)细胞因子信号传递途径调节剂，诸如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂；(x)可以分类为粘液溶解药或镇咳药的活性剂；(y)抗菌素；(z)HDAC抑制剂；和(aa)PI3激酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及通式(1)的化合物，这类衍生物的制备方法、制备这类衍生物中使用的中间体、含有它们的组合物及其应用。本发明的化合物用于许多疾病、障碍和病症，特别是炎性、过敏性和呼吸系统疾病、障碍和病症。
文档编号A61K31/165GK1942432SQ200580011467
公开日2007年4月4日 申请日期2005年3月10日 优先权日2004年3月17日
发明者A·D·布朗, M·E·宾纳格, P·A·格洛索普, K·詹姆斯, C·A·L·莱恩, R·A·莱恩韦茨, G·伦恩, D·A·普利斯 申请人:辉瑞大药厂