专利名称：干粉吸入器的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于计量干粉药物剂量的干粉吸入器，以及特别涉及依靠用户提供必要的动作和力的单一剂量吸入器以便传送吸入器中成为可用的所选剂量。
背景技术：
在如今的医疗服务中有许多不同的方法来传递药物的剂量。在卫生保健中可能对借助于吸入器直接对患者的气道和肺部给予像粉末一样的医疗药物以便获得这种物质有效、迅速且用户友好的传送存在快速增长的兴趣。由于所吸剂量常常比例如口服用药胶囊高很多的功效，因此吸入剂量确实仅需要为口服胶囊中药物粉末的一部分。这样，存在对药物组合物和具有相对低标准偏差(RSD)的小且精确的干粉吸入剂量日益增长的要求。该剂量可用于不同的尺寸，使得它们能够容易被用户选择并通过干粉吸入器设备进行施予。
需要对适于吸入的以干粉形式的活性物质进行精细的区分使得粉末中大量颗粒的绝大部分空气动力学直径(AD)在1和5μm之间。当吸入时，大于5μm的粉末颗粒并非趋向于沉积在肺中，而是粘在嘴和上呼吸道中，在此其在医疗中被浪费掉并且甚至可能引起反面效果。
在WO02/00280A2和US6,655,381B2中，描述了包含弹仓的吸入器，该弹仓容纳包括多个完整储存器的坚硬整体弹仓。每个储存器将保留用箔片密封的预定计量的干粉剂量。
在WO03/66470A1、GB02385020A和WO03/15857A1中描述了吸入器使用分隔间来保留药物配方。该分隔间具有用箔片密封的第一和第二面。将每个分隔间内部的单独部分设计成在吸入之前撕裂箔片并且这些文献讨论了弱化箔片中的特定截面使得该开启更容易且更可靠。
在WO01/30430A1中描述了用于干粉药物的剂量单元。可将该剂量单元结合到诸如WO02/00279中所描述的干粉吸入器中，该剂量单元在衬套上具有滑动腔和适合干粉吸入器设备的可开启的关闭部件。将该剂量单元描述成具有与衬套基本上相同直径的封盖或者是易碎的材料。接着设备内部的单独部分将推开封盖或撕裂易碎材料。
在US2002/0033176A1中描述了干粉医疗吸入器，可将其装载药物弹筒。为了使用刺针穿透药物弹筒来引发药物的传送，该吸入器使用流体转向器件所激发的吸入。
已有技术中计量的剂量吸入器，如上面的例子，常常将粉末剂量暴露在环境大气中很长时间。这取决于吸入器的设计和剂量容器的设计。没有讨论容器实施例的屏障性能，所遗留的如何适当保护的未解答问题确保了在传送、保存和使用中所密闭药物的精细颗粒剂量。
这样，对装载到适于插入干粉吸入器中的高完整性剂量容器内的改进干粉药物剂量存在需求，保证这种剂量一贯的高质量的施予。
发明内容
本发明公开了完全依靠由用户提供的力来传送干粉药物剂量的手动操纵的干粉吸入器设备(DPI)。该设备能够直接从插入到DPI中的药物容器内传送密闭的剂量。剂量传送是由吸入器设备的用户手动激发的。还公开了一种用于从密封的剂量容器中直接给DPI的用户传送干粉药物剂量的方法。任选地开启密封剂量容器的密封，同时将粉末的剂量和喷雾释放到吸入气流中。
发明的一个目的是剂量容器，当在DPI中成为可用时，其没有开启直到用户开始通过DPI进行吸气，从而在开启剂量容器之前施加超过设定最小压力的吸力。在特定的实施例中以面对容器的开启器的相对运动开启密封箔片，在此运动速度由用户控制。
本发明的另一目的是增强由吸入产生的DPI中的气流速度以便在将气流对准指向剂量中的粉末之前超过设定的最小速度。
在本发明特定的方面中，被开启的密封箔片被折叠使其远离剂量，籍此在吸入期间吸嘴可自由接近剂量中的所有粉末。
还在本发明的另一方面中公开了干粉吸入器设备，其适于接收带有密闭计量剂量的剂量容器。当给该设备已经施加了至少是最小吸力时，容器被开启器开启并且当已经超过吸嘴内气流的最小速度时，通过吸嘴吸起容器的密闭剂量中的粉末。
本设备由独立权利要求1和从属权利要求2到8进行阐明。
通过参考下面结合了伴随附图的详细描述可最好地理解本发明及其另外的目的和优势，其中图1示出了本发明实施例的侧视图，和图2示出了本发明实施例的顶视图。
具体实施例方式
本发明公开了一种新颖类型的手动操纵的干粉吸入器设备(DPI)，其承接密闭计量干粉剂量的剂量容器。所公开的吸入器设备是依靠用户的力来传送药物干粉剂量的单一剂量吸入器。该吸入器设备具有移动的滑板，用户在第一次动作中试图将其加载到可替换的剂量容器上。在第二动作中，用户通过利用手劲将该滑板推入主体中来将剂量容器插入到吸入器主体内。当剂量容器中的剂量已经被DPI进行传送时，在第三个动作中及时将该滑板从吸入器主体中带出到方便位置处。接着用户去除用尽的容器并且推动目前空的滑板再次进入吸入器主体中或者在制备新的剂量传送中将新的剂量容器加载到滑板上。以这种方式由DPI的用户在所需的基础上可施予带有新剂量的新容器。优选的，可通过高屏障密封原封不动地保持剂量，其有效地将容器与杂质，尤其是潮气隔离直到容器被开启直接与密闭剂量的吸入连接。
在本发明特定的实施例中，用户使用相对较小的劲用通常恒定的速度将滑板推入吸入器主体中，同时他或她通过吸入器的吸口进行吸气。从而将容器的密封接触开启者，撕裂箔片并将其折叠使其远离密闭的剂量。这一动作使剂量能够到达吸嘴，使得进入吸入器的气流高速流入吸嘴的入口孔。从而当容器通过用户操纵滑板而被携带穿过容器的开启器和吸嘴时，该剂量被逐渐释放、雾化和消散。
在本发明另一特定实施例中，通过制动机构在用户推动时防止滑板运动的速度变的太快，使得用户驱动力的增加也遭受到增加的反作用力。
优选的，通过钩将该滑板锁定在其第一、加载位置使得当用户在该滑板上施加低到中等的力时，它不会移动，即直到用户还对吸入器的吸口应用某一最小限度的吸气作用力才会移动。接着，垂片或相似的装置开启以便吸入气体，同时释放保持滑板的钩子使得用户能够开始将滑板和剂量容器推入吸入器主体，籍此能够逐渐地传送该剂量。
本发明的特定实施例包含了最重要的救援机构，当用户对滑板施加很大的力，即比一般的低到中等的力大很多的力时将其触发，籍此即使在吸口处没有或仅存有很低的吸力时，钩子也可释放滑板并且垂片开启。因此，在紧急状况下，即使他或她不能很好地同步推动和吸气，用户仍可得到合理的剂量。
在图1和2的附图参考数字10-14中，相同的数字在如在此作为非限定例子提出的吸入器设备实施例的全部若干图示中指代相同的元件。
图1示出了本发明实施例的侧视图，其中10指代吸入器主体，11指代吸嘴，12指代滑板以及13指代滑板的端部，其中用户通过手施加力以将滑板推入吸入器主体中。
图2示出了本发明实施例的顶视图，还指示了用于加载剂量容器的位置14。
在本发明特定的实施例中，将容器和密闭剂量加载到DPI中以便于以后用户与开启容器同步地开始剂量传送。
本发明的另一特定实施例包含开槽元件，开启器，其从剂量容器第一端的穿透位置到剂量容器第二端的出口位置撕裂该密封。这样，密封的穿透位置不一定与出口位置相同。
在本发明另外优选的实施例中，在单次吸气期间开启所选的插入到DPI中的密封剂量容器并且通过吸嘴吮吸密闭的计量剂量，籍此所传送的精细颗粒剂量在重量上总计为所计量剂量的活性药物成分的至少30％，优选至少为50％，以及最佳至少为70％或更多。
本发明另一优选实施例是密封剂量容器和吸入器，当开启剂量容器并且通过嘴口吮吸粉末时，其在剂量传送顺序期间呈现连贯的气流状态并且对该气流而言等同的剂量进入到吸嘴中。
本发明另一特定实施例是密封的容器和吸入器布置，其中密封被撕裂开并远离剂量而折叠使得该剂量有效地雾化到吸嘴中，倘若给嘴口应用至少是最低限度的吸力，藉此容器中的粉末保持力是最小的并且按质量计不会超过计量剂量的活性药物成分的20％，优选不会超过10％及最佳不会超过5％。
根据本发明公开了一种干粉吸入器设备，其布置剂量容器，如果不只一个，则为用户每次吸气开始施予和传送一个或多个计量剂量。在本发明的一个实施例中通过吸入器每次为用户单次吸气所传送密闭的计量剂量布置一个剂量容器。吸入器的设计控制如何将剂量容器插入到吸入器中以及剂量容器的数量，在它变得必须提供一套新的剂量容器之前可将其插入并使用。另一实施例需要至少一个剂量容器首先安装在容器载体上，其接着可被加载到吸入器中。
其中可有利地应用本发明的明显治疗领域包括哮喘、COPD和疼痛，但是不排除并不限制本发明范围的治疗领域的其他例子消化道或消化系统的紊乱心血管系统的障碍内分泌系统的失调呼吸系统的障碍生殖或性功能障碍肌肉或神经肌肉系统的障碍神经系统的障碍精神错乱抗感染过敏性疾病保护性或抗有害试剂本发明可用于通过吸气通道在单次传送中传送组合剂量中的单一药物或药物组合物。如果将本发明用在治疗中，则本发明给予了一个机会来改进治疗的质量、降低费用并提高用户的生活质量。
以干粉形式的合适药物的非限定例子是胰岛素、舒马曲坦、丙酸氟替卡松、福莫特罗和噻托溴铵到较少命名的药物，其显著地适于通过本发明或者以纯的或稀释的配方，在单次制备中或者以与其他活性物质结合来传送剂量。
如在此所用的，短语“选自包含某某的组”，“从某某中挑选”等等包括指定物质的混合物。
所有在此提到的参考、专利、申请、测试、标准、文献、出版物、小册子、原文、文章、说明书等等作为参考结合于此。其中所述的数字限制或范围包括端点值。当然，就像明确地写出一样，明确地包括在数字限定或范围内的所有数值和子范围。
如在此所用的“干”意味着例如从所选的材料和/或处置材料中构造容器的壁，使得该壁尤其是容器的内壁表面不能释放可影响剂量中药粉的水，使得精细粒子剂量(FPD)减少。作为一个逻辑结论，容器结构和材料不需要在德国出版的DE 101 26 924 A1(US2003070679)中所建议的处理。作为一个例子，凝胶不是干材料并且甚至在特殊干燥处理之后，凝胶仍含有水分。通常，“干”意味着药物FPD不受相关材料的影响。
“高屏障密封”意味着干燥的包装结构或材料或材料的结合。高屏障密封表示高屏障阻隔潮气和其他杂质，并且密封本身是“干”的，即它不会对粉末量发出可测量的水量。高屏障密封可由例如一层或多层材料制成，即专门聚合物、铝或其他材料、玻璃、氧化硅等共同组成高屏障密封。如果高屏障密封是箔片，一种50μm PCTFE/PVC药箔是特别有用的高屏障箔片。为了更长的使用稳定性，来自Alcan Packaging LawsonMardon Singen GmbH的类似铝箔的金属箔是上佳的选择。
“高屏障容器”是做成容纳并密闭例如噻托溴铵的剂量的机械结构。该高屏障容器利用构成容器壁的高屏障密封构建。该文件中使用术语“容器”来描述高屏障容器，其特点是具有适于用来接收干粉计量剂量的底部，要么利用容积要么电力学填充方法以及此外其特点在于用箔片进行密封，该箔片可被开启器撕裂开使得密闭的剂量可进入吸嘴。
“直接加载”意味着直接将计量剂量加载到高屏障容器中，即没有首先将剂量填充到例如凝胶胶囊中，并且接着在由高屏障密封材料做成的次级包装中密闭一个或多个初级容器(胶囊)。
具有药物剂量的待加载的高屏障容器优选由批准可直接接触药物产品的铝箔做成。在这些方面发挥适当功效的铝箔通常包含与铝箔层压在一起的专门聚合物以便给箔片恰当的机械性能从而在成型期间避免铝的破裂。成型容器的密封通常通过使用更薄的纯铝或铝与聚合物层压的封盖箔片来实现。接着使用若干可能方法的至少一种将容器和封盖箔片密封在一起，例如通过加压和加热，使用热密封漆；使用加热和加压将材料融合在一起；接触材料的超声焊接。
直接加载药物配方的本发明密封容器包含平坦或弯曲的剂量床，例如使用阻止潮气和其他杂质进入的例如铝或铝和聚合材料结合的高屏障密封箔片在铝箔中成型的腔或在聚合物材料中模制的腔。该密封的、干燥的、高屏障容器可形成吸入器设备的一部分或者它可形成为了施予剂量而插入吸入器设备中的分离件的一部分。该密封的容器可例如具有下面的数据，作为非限定的例子■容器内部体积100mm3■有效扩散区域46mm2■扩散常数在23℃24小时下为0.044g/m2，微分Rh＝50％取决于活性物质和它的效力，可将高屏障容器做的很小并且可含有从微克到许多毫克的剂量。根据本发明的吸入器设备也可制成很小，除厚度外不大于信用卡，使用户有可能携带该吸入器到几乎任何地方。
一些已有技术的吸入器设备使其在用户开始一个吸气循环之前必须打开容器并清空雾化腔中的剂量。在一些情况下，在适当的吸气循环开始之前剂量可暴露给用户的有意或无意的呼气中。在一些吸入器中，容器被用户第一动作所开启，虽然来自所开启容器的吸入动作例如由于用户被某件事情而转移注意力从而不可控地延迟， 但是无论任何原因，包括容器-吸入器组合的技术缺陷将粉末剂量暴露到大气中必须尽可能地短暂使得剂量的质量在其被吸入之前不会恶化。当然，不存在代表用户动作失误的余地。
为了保护FPD恰好达到剂量雾化的那一位置，在WO02/24266A1(US6,651,341)中公开了在剂量开始雾化之前开启第二剂量容器一部分的方法，其有关的公开内容作为参考结合于此。在这一上下文中还很重要的是防止将要进行吸入剂量的DPI用户的有意或无意的呼气来接触所选剂量，因为在呼出气体中有很高的潮气量。在US6,439,227B1中，其有关的公开作为参考结合于此，其公开了一种设备，其在用户呼出气体时关闭DPI，使得呼出的气体不会接触到DPI中的剂量容器和所选剂量。该设备还控制开启器和吸嘴的释放使得开启器不能开启容器并且吸气不能开始雾化该剂量直到由于用户吮吸作用力首先存在某一选定的压力下降。
在单次吸气期间提供从由铝箔制成的高屏障密封容器的剂量的延长传送的吸入器构成了用于传送干粉药物配方的吸入器的特定实施例。如US6,840,239中所描述的气体刮刀(Air-razor)方法和如US6,892,727中所描述的气体刮刀设备，其作为参考结合于此，优选地将它们应用在吸入器中以便当传送给用户时有效且逐渐地雾化该剂量。
总结本发明特定实施例的最重要方面，应当实行单次剂量吸入器设备使得■由用户施加力并控制吸入器的操作，该用户提供手劲以便将剂量容器推入吸入器中并开启容器从而使剂量易于接近用户同步的吮吸作用力，其在吸入气流中释放并雾化该密闭的剂量；■这样布置容器的密封使得开启器当相对于容器运动时，在容器一个或多个位置处穿透该密封。开启器将密封撕裂开并在容器不同位置处优选地将密封退去，使得穿透位置优选地不同于箔片的出口位置；■开启器将撕裂的密封折叠使其远离粉末剂量，使得吸嘴在开启器的路径上跟着开启器接近粉末剂量；■通过吸入器设备中的适当布置，可将撕裂、折叠的密封向后折到近似初始、关闭位置，籍次保持粉末不容易从剂量容器中泄漏；■这样布置运载剂量的容器底部剂量床区域使得剂量床和吸嘴之间的距离合理地保持恒定以便确保在剂量传送期间恒定的气流条件。
已有技术中吸入器的常见缺点在已有技术中，开启计量剂量的容器以使剂量接近DPI的吸入内部以不同的方式来完成。如果使用剂量胶囊，则例如胶囊一分为二并且将内容物喷洒在DPI的中间区域，来自该区域中的粉末在以后被雾化。另一普通的方法是在胶囊上冲压一个或多个孔，将气体吹入胶囊并任选地对胶囊进行振动使得剂量中的粉末可被雾化并从胶囊中吸出。在疱状容器的情况下，可剥离封盖箔片使得剂量可直接从开放的疱中成为可用的或者将剂量喷洒在中间区域中用来吸入。
这样在第一步中开启已有技术的容器或胶囊并在第二步中开始雾化。从一个DPI到下一个DPI，步骤1和步骤2之间的时间是不同的，这取决于所采用的技术解决方案，但是在许多情况下并没有界定这一期间并且根据用户的动作，其可以是从很短暂到几分钟和几小时。如果剂量由于暴露在DPI的内部或外部环境中而受到不利的影响，从医疗的观点看这是不能接受的。
已有技术容器的另一缺点在于吮吸的气流在雾化剂量的同时侵蚀剂量中的所有粉末，使得气流的剪切力在剂量存储的很大区域中被分散并且依据剂量中的粉末和颗粒组如何相对于气流进行分散，剂量中的集合体和颗粒随意地受到很大不同、无法控制的剪切力。剂量中大多数粉末在没有时间控制下被瞬间传送。此处由尖锐、锐利的工具或针在容器中，例如胶囊或疱上做出多个孔，破损容器材料的边缘将朝着剂量向内弯曲，以及接着该边缘可干扰进入容器内的气流，使得剂量的一些部分不能恰当地雾化和离散。
在一些情况下，剂量中的所有粉末并没有受到同样的剪切压力，因为气流是不平均分散地进入或穿过剂量。这趋向进一步妨碍所传送的精细颗粒剂量并升高容器中剩余粉末的比例。
在已有技术的容器中另一问题与雾化剂量有关并且该问题是当雾化处理开始时，雾化气流的速度从零开始。该结果是大多数剂量以聚集的形式快速被吸起并且接着在通过DPI的气道在进入用户的气道之前，该聚集体不能完全离散。
由于这些缺点，高度的离散很难连贯地实现，从而所传送的精细颗粒剂量作为计量剂量的百分比是相对很小的。
另一方面，本发明解决了这些问题。在本发明特定的实施例中，当应用适当设计的DPI，在例如开启阀门使气体进入DPI中适当的气道并进一步进入与嘴口连接的吸嘴之前，必须首先给DPI的嘴口施加一定的吮吸力。这确保了在吸嘴的入口孔周围开始建立相当高的气体速度。与气体阀门开启的同时释放密封开启操作，但是在开启器接触并穿透容器一端上的密封之前存有一个间隔。在面对容器的开启器的相对运动中，逐渐地将密封撕裂开并同步地将其折叠。吸嘴在开启器的路径上跟着开启器，但是在吸嘴到达容器内最近剂量颗粒之前，吸嘴的入口孔内的气体速度已经加速到很高的速度，足够离散随后进入的粉末聚合。在开启器的路径上紧密地跟着开启器的同时剂量中的粉末逐渐地被雾化和离散。保持吸嘴入口孔和剂量床，即容器底部之间的距离恒定，确保进入吸嘴的气流剪切力平均分散，并从而最大可能地利用其在雾化和离散剂量中所有粉末，不管粉末位于容器剂量床的哪里，假设已经将剂量分布在被吸嘴动作覆盖的区域中。将保持力降到最小。在将剂量暴露给大气与将剂量传送给用户气道之间的时间期限无疑地是极其短暂的，通常只有一秒的一部分，从而确保在吸气时剂量不受周围大气的影响。
切割密封的折叠边在初始位置被DPI向后折叠，其关闭，至少是部分关闭容器使得容器中剩余的任何粉末不能落入DPI的机械机构或气道中，在此该粉末可影响DPI的操作或给用户带来危险。
上面所写的本发明的说明提供了一种制造和使用它的方式和操作使得这一领域的任何技术人员能够进行同样的制造和使用，特别对于附加权利要求的主题提供了这一能力，其整理了一部分原始描述并包括用在干粉吸入器的密闭干粉药物剂量的药物容器，其特征在于干粉药物的第一组分包含至少一种药理活性成分的精细颗粒剂量；该容器构成干燥、高屏障密封，籍此容器的高屏障密封防止杂质，尤其是潮气的进入，从而保护了干粉剂量的初始精细颗粒部分；以及在容器中的干粉药物剂量适用于体积或电场剂量形成方法。
已经在前述中所陈述的仅仅是例子并且在不脱离如附加权利要求所界定的本发明的精神和范围内，对于本领域的普通技术人员来说对所公开实施例的许多变形是很显然的。
权利要求
1.一种加载有可替换药物容器的干粉吸入器设备，该容器密闭计量的、干粉药剂剂量，其特征在于该吸入器设备包含加载有可替换药物容器的手动滑板、容器开启器和与嘴口流体连接的吸嘴；通过对滑板施加手劲用户将滑板从吸入器设备中的第一加载位置推到第二端部位置，同时进行吸气；当将滑板从吸入器设备中的第一位置推到第二位置时，该容器被开启器打开并且密闭的药物剂量被吸起并被由吸嘴和嘴口传送给吸入的用户。
2.根据权利要求1的吸入器设备，其特征在于手动的滑板需要低到中等的力来从吸入器设备的第一位置移动到第二位置；在第一位置处锁定该滑板直到吸入附属钩将其释放。
3.根据权利要求2的吸入器设备，其特征在于通过超过应用在嘴口的所选值的吮吸作用力释放该钩。
4.根据权利要求2的吸入器设备，其特征在于应用到滑板上的初始强劲释放该钩，使得仅用低到中等的力将容器从第一位置推到第二位置。
5.根据权利要求2的吸入器设备，其特征在于制动器对由用户提供给滑板的力施加相反的力，使得在滑板运动时防止其速度变得太大。
6.根据权利要求1的吸入器设备，其特征在于将气体刮刀方法和设备应用到吸入器设备中以逐渐释放药物剂量。
7.根据权利要求1的吸入器设备，其特征在于当将滑板从吸入器设备中的第一位置推到第二位置时，将可撕裂的密封折叠使其远离容器中的剂量，使得吸嘴完全接近剂量中的粉末。
8.根据权利要求7的吸入器设备，其特征在于当将滑板从第二位置移动到第一位置时，将可撕裂的密封向后折叠到其容器中的初始位置。
全文摘要
公开了一种干粉吸入器设备(DPI)。当用户启动该吸入器时，DPI能够直接从加载在DPI上的药物容器中传送干粉剂量。还公开了一种用于将干粉药物剂量直接从容器传送给DPI用户的方法，藉此将容器的密封箔片撕裂开同时将剂量中的粉末雾化并进入到吸入气体中。
文档编号A61M15/00GK1964754SQ200580018401
公开日2007年5月16日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年6月7日
发明者M·默曼 申请人:梅德里奥股份公司