专利名称：用于生物活性剂的涂料组合物的制作方法
技术领域：
一方面，本发明涉及用涂料组合物处理可植入医疗器材以使生物活性(例如，药用)剂在生理条件下从器材表面受控释放的方法。另一方面，本发明涉及涂料组合物本身。再一方面，本发明涉及用这种组合物涂布的器材或表面。又一方面，本发明涉及用于预防和治疗疾病，例如血管和眼病的生物活性剂的局部施药。
背景技术：
许多外科干预要求将医疗器材置入体内。一种通常需要这种器材的流行外科干预是经皮腔内冠状动脉成形术(“PTCA”)。许多个体患有由血管的渐进阻塞引起的循环疾病，这通常造成高血压、局部缺血性损伤、中风或心肌梗塞。经皮腔内冠状动脉成形术是用以提高通过受损动脉的血流量的医疗程序并且现在是用于冠状血管狭窄的主要处理。这种程序越来越多的应用可归因于其相对较高的成功率及其与冠状动脉搭桥手术相比的最小侵害性。与PTCA相关的缺陷是在血管成形术之后立即产生的血管急性关闭。在这种受损血管中插入被称作支架的小发条状(spring-like)医疗器材已经证实是与全身药理治疗相比更好的保持血管畅通的方法。
尽管对于治疗各种医疗症状通常是必要和有益的，但金属或聚合物器材(例如支架、导液管...)在置入体内之后可能产生许多生理并发症。这些并发症中的一些包括提高的感染风险；造成炎症和纤维包裹的异物反应的开始；和造成增生和再狭窄的有害伤口愈合反应的开始。在血管成形术之后，由于在受损动脉中置入支架，这些问题特别严重。
一种有发展前景的方法是提供能够在移植物附近输送生物活性剂的器材。如此做可以降低与医疗器材的植入有关的有害作用。由此，例如，可以从器材表面释放出抗生素以最大程度降低感染的可能，并可以释放出抗增殖药以抑制增生。生物活性剂局部释放的另一益处是避免以足够高的剂量全身给药时遇到的药物的有毒浓度以实现它们在所需位置的治疗浓度。
尽管使用这种释放生物活性剂的医疗器材的潜在益处很大，但这种医疗器材的发展非常缓慢。进展受到许多问题的阻碍，包括1)有时要求生物活性剂的长期(也就是，至少数周)释放；2)需要生物相容的非炎性器材表面；3)需要大的耐久性(特别是，抗分层和裂化性)，特别是对于在体内植入或使用时产生弯曲和/或膨胀的器材；4)对于以经济可行和可再现方式制造器材的能力的关注；和5)要求最终器材可以使用传统方法消毒。
已经描述了能够从疏水聚合物涂层中输送医疗剂的可植入医疗器材。参看，例如，美国专利6,214,901；美国专利6,344,035；美国公开2002-0032434；美国公开2002-0188037；美国公开2003-0031780；美国公开2003-0232087；美国公开2003-0232122；PCT公开WO 99/55396；PCT公开WO 03/105920；PCT公开WO 03/105918；PCT公开WO03/105919，它们共同公开了含有与聚烷基(甲基)丙烯酸酯或芳族聚(甲基)丙烯酸酯聚合物之类的聚合物组分和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)之类的另一聚合物组分结合的生物活性剂的涂料组合物以用在涂布器材表面，从而控制和/或改进它们在含水体系中释放生物活性剂的能力。
发明概述本发明提供了涂料组合物，和制备和使用涂料组合物的相关方法以用生物活性剂涂布表面，例如涂布可植入医疗器材的表面，从而使该表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂。
本发明的涂料组合物包括一种或多种生物活性剂以及多种聚合物，包括(a)包含一种或多种二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物的第一聚合物组分；和(b)包含一种或多种选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分，其中“(甲基)”被本领域技术人员理解为包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸形式的这种分子(分别对应于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯)。
申请人已经发现了一组第一聚合物——其在与一种或多种第二聚合物结合使用时可以符合或超出本发明的组合物的一些具体实施方式
所要求的各种标准，包括在其配方、输送和/或涂布性能方面的标准。
对于其配方，本发明的涂料组合物可以以使用一种或多种溶剂的真溶液形式提供。这些溶剂不仅能够使聚合物和生物活性剂以溶液而非分散体或乳状液形式溶解，它们还充分挥发以使该组合物有效施用到表面(例如通过喷涂)上并迅速去除(例如通过干燥)以提供稳定和合意的涂布组合物。涂布组合物本身是均匀的，其中第一和第二聚合物充分充当彼此的助溶剂，并且生物活性剂在它们中基本相同地螯合。
当考虑在聚合物掺合物中包含潜在明显量的生物活性剂时，使用所述聚合物组合形成真溶液的能力是需要的。在本发明的各种具体实施方式
中，涂料组合物不仅是真溶液形式，还是生物活性剂以饱和或超饱和水平存在的形式。不希望受制于理论，但似乎依靠获得这些溶液的能力，最佳地实现并促进生物活性剂从涂布组合物中释放出来。而生物活性剂从这种体系中释放似乎是至少部分由于其在涂布组合物本身中的固有的不稳定性，以及其对周围组织和体液的物理/化学的优先选择性。本领域技术人员可以认识到调节本发明的组合物中的各种成分和量以提供所需释放动力的方式，以及对任何特定的生物活性剂，确定溶剂和聚合物组合。
对于其输送，本发明的组合物的一些具体实施方式
符合或超出对于使用传统的输送方法(例如喷涂)以保持所需特性的方式将其消毒、储存和输送的能力的进一步标准。这种输送可以包括以避免或最大程度降低聚合物组分相分离的方式将组合物喷在器材表面上。
最后，对于其涂布特性，本发明的组合物能够以下述方式改变聚合物比率——不仅提供生物相容性、耐久性和生物活性剂释放动力之类性能的最佳结合，还提供了均匀，并因此在显微检查时基本光学透明的涂布组合物。更令人惊奇地，本发明的组合物的一些具体实施方式
在进行或不进行金属表面的任选预处理的情况下，提供这些和其它特征。之前并没有期望实现或超出任何这些标准的能力，更不用说多数(如果不是所有)这些标准。
而本发明的组合物提供了与使用先前的聚合物掺合物组合物获得的性能相当或更好的性能。这又提供了各种新的和进一步的可能，包括在可涂布的生物活性剂的类型和浓度方面，以及各种医疗器材和表面本身。本发明还提供了包括用本发明的组合物涂布的医疗器材的组合，以及制备和使用这种组合的方法。
图1描绘了如实施例1中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的累积生物活性剂释放分布图。
图1A描绘了表明如实施例1中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的耐久性分布状况的条形图。
图2描绘了如实施例2中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的累积生物活性剂释放分布图。
图3描绘了如实施例3中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的累积生物活性剂释放分布图。
图4描绘了如实施例5所述在本发明的涂料组合物中使用的第一聚合物组分的应力/张力测量。
图5描绘了在传统的压接和球囊扩张程序之后包含本发明的组合物的涂布支架的电子显微镜扫描图。
图6描绘了如实施例7中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的累积生物活性剂释放分布图。
图7描绘了如实施例7中所述施用到支架上的本发明的涂料组合物的累积生物活性剂释放分布图。
发明详述不希望受制于理论，适合用在本发明的组合物中的第一聚合物似乎对所选特定生物活性剂提供了玻璃化转变温度(Tg)和扩散常数之类性能的最佳组合。与熔融温度(Tm)一起，Tg是给定聚合物(包括共聚物)，特别是无定形聚合物的重要参数，其可用于在宽的温度范围内表征其性能。聚合物通常在低于其Tg的温度下是易碎的，并且在其以上的温度是柔韧的。Tm和Tg均受聚合物结构和骨架挠性、分子量、吸引力和压力之类因素的影响。对于无规共聚物和相容的聚合物掺合物，仅观察到单个Tg，其通常位于相应的纯均聚物的Tg之间。不相容的聚合物掺合物表现出不同的Tg‘s，并且位于含有互相不相容的嵌段的嵌段共聚物的微域之间。Tg可以通过任何合适的技术测量，例如膨胀测定法、折射指数、差示扫描量热法、动力机械测量法和介电测量法。
本发明的组合物的第二聚合物(例如聚(甲基丙烯酸正丁酯))通常提供在室温至体温(例如大约20℃至大约40℃)之间的Tg，并因此倾向于是略微刚性的聚合物，其对许多生物活性剂提供了较慢的扩散常数。申请人已经发现某些新型聚合物可用作第一聚合物组分以基本平衡或调和第二聚合物的所需性能的方式。这些第一聚合物通常提供了较低的玻璃化转变温度(例如低于室温，并在一些具体实施方式
中，为大约0℃或更低)，以及对生物活性剂的相对较高的扩散常数。通过适当地将两种聚合物与生物活性剂结合，本领域技术人员根据本说明书能够改变第一和第二聚合物的选择和比率以确定最适合其特定需求的物理和机械性能的最佳结合，包括生物活性剂扩散和释放动力，以及涂料本身在特定表面上的耐久性和韧性。
因此，本发明的第一聚合物可以提供玻璃化转变温度(例如等于或低于第二聚合物的玻璃化转变温度)、与所选生物活性剂的相容性、在所选溶剂中的可接受溶解度以及商业应用性和成本的最佳结合。
本文使用的术语“涂料组合物”是指单独或任何合适组合形式的包含生物活性剂、第一聚合物组分和/或第二聚合物组分的用于有效涂布表面的一种或多种载体(例如溶液、混合物、乳状液、分散体、掺合物，等等)。
本文使用的术语“涂布组合物”是指生物活性剂、第一聚合物组分和第二聚合物组分在器材表面上的有效组合，其是由一种或多种涂料载体或在一层或多层和/或一个或多个步骤中形成。
除非另行指明，术语“涂料”是指生物活性剂、第一聚合物组分和第二聚合物组分的有效组合，其与器材表面无关，并由于一种或多种涂料载体或在一层或多层中形成。
除非另行指明，本文所述的术语“分子量”和所有聚合分子量是“重均”分子量(“Mw”)。本文所用的“重均分子量”或Mw是测量分子量的绝对法并特别可用于测量聚合物制品的分子量。可以通过下式确定重均分子量(Mw)MW=ΣiNiMi2ΣiNiMi]]>其中N代表质量为M的样品中聚合物的摩尔数，且∑i是制品中所有NiMi(物类)的总数。可以使用通用技术，例如光散射或超速离心法测量Mw。可以在例如Allcock，H.R.和Lampe，F.W.，ContemporaryPolymer Chemistry；pg 271(1990)中找到Mw和用于指定聚合物制品分子量的其它术语的论述。
如本文所述和例证，可以使用多个单独步骤或层涂布所得组合物，包括例如，仅含生物活性剂(或生物活性剂与一种或这两种聚合物组分)的首层，在其上涂布一层或多层包含生物活性剂、第一聚合物组分和/或第二聚合物组分的合适组合的附加层，其综合结果是提供本发明的涂布组合物。在一些具体实施方式
中，本发明进一步提供了可再现地控制生物活性剂从植入体内的医疗器材的表面上释放(例如洗脱)的方法。本领域技术人员可以认识到利用这些各层的综合作用并使其最优化以实现在体内的各种作用的方式。此外，要涂敷组合物的表面本身可以以足以改进组合物与下方(例如金属)表面的粘附性的方式预处理。这种预处理的例子包括如本文所述使用派瑞林(ParyleneTM)涂料之类的组合物。这种预处理的其它例子包括硅烷偶联剂、光致接枝聚合物、环氧底漆、聚羧酸酯树脂、和表面的物理粗加工。进一步指出，预处理组合物可以互相结合使用，或可以以分离的多层涂敷以在医疗器材的表面上形成预处理涂层。
尽管不希望受制于理论，生物活性剂在体内的释放动力被认为通常包括在植入后数分钟至数小时内的短期(“突然”)释放组分，和可以为数小时至数天或甚至数月或数年的有效释放的长期释放组分。
此外，以本发明的方式涂布器材的能力提供了各个涂层的组成的更大自由度，例如可以在用于形成不同层(例如顶涂层)的涂料组合物中使用或多或少的第二聚合物组分(也就是聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和/或聚(芳族(甲基)丙烯酸酯))。这又提供了进一步控制生物活性剂从整个涂层中释放和洗脱的可能。
使用涂料组合物和方法控制从可植入医疗器材的一个或多个表面释放的生物活性剂(例如药物)的量和释放速率。在一些具体实施方式
中，该方法使用与一种或多种生物活性剂(例如药剂)结合的疏水聚合物的混合物，以便可以通过调节混合物中疏水聚合物的相对类型和/或浓度来控制试剂从医疗器材中释放的量和速率。对于聚合物的给定组合，例如，该方法可以通过简单调节涂料混合物中聚合物的相对浓度来调节和控制释放速率。这提供了除改变涂布组合物中生物活性剂浓度的传统方法外另一控制生物活性剂释放速率的方法。
本发明的一些具体实施方式
包括涂布器材的方法，其包括在受控相对湿度(在给定温度下)条件下，例如在与环境湿度相比提高或降低的相对湿度条件下将组合物涂敷到器材表面的步骤。可以以任何合适的方式包括在制备和/或使用(例如涂敷)组合物时“控制”湿度，例如通过在用于提供与环境条件不同的相对湿度的狭载室或区域涂布表面，和/或通过调节涂料或涂料组合物本身的水含量。不希望受制于理论，生物活性剂从涂料组合物中洗脱的速率通常随相对湿度的提高而提高。
本发明的涂料组合物的一些具体实施方式
包括具有互补物理性能的两种或多种聚合物和适用于可植入医疗器材表面的生物活性剂的混合物。该器材可以具有任何合适的类型或构造，并且在一些具体实施方式
中，如在支架或导液管中那样，在植入或使用时进行弯曲和/或膨胀。将涂敷的涂料组合物固化(例如通过溶剂蒸发)以在医疗器材表面上提供韧性和挠性生物活性释放组合物。这种涂料组合物特别适用于本身足够小或含有足够小的部件的器材(例如在可膨胀支架的支柱或目镜线圈的螺旋中)以使涂料组合物可以形成相邻的(例如圆周)涂层，由此进一步改进涂层保持完整的能力(例如避免层离)。
选择互补聚合物以便在不对聚合物的所需物理性能造成有害影响的情况下使用大范围的相对聚合物浓度。使用本发明的聚合物组合(包括混合物和掺合物)，可以通过调节聚合物的相对浓度以控制从涂布医疗器材中的生物活性释放速率。
在一些
具体实施例方式
中，本发明涉及涂料组合物和用于涂布在植入时进行弯曲和/或膨胀的可植入医疗器材的相关方法。然而，要指出的是，涂料组合物还可以与产生最小程度或不产生弯曲和/或膨胀的医疗器材一起使用。下方器材的结构和组成可以具有任何合适的且医学上可接受的设计，并且可以由与涂料本身相容的任何合适材料构成。对医疗器材的天然或预处理表面提供含有一种或多种生物活性剂的涂料。
本发明的第一聚合物组分提供了类似性能的最佳组合，特别是在与第二聚合物组分混合使用时。第一聚合物包括二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物。合适聚合物的例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源。
第一聚合物可以包括二烯烃衍生的非芳族聚合物和共聚物，包括其中用于制备聚合物或共聚物的二烯烃单体选自丁二烯(CH2＝CH-CH＝CH2)和/或异戊二烯(CH2-CH-C(CH3)＝CH2)。丁二烯聚合物可以包括可选自单体单元结构(a)、(b)或(c)的一种或多种丁二烯单体单元
异戊二烯聚合物可以包括可选自单体单元结构(d)、(e)、(f)或(g)的一种或多种异戊二烯单体单元 在一些具体实施方式
中，聚合物是由二烯烃单体生成的均聚物，或是二烯烃单体与非芳族单烯烃单体的共聚物，并且任选地，可以将均聚物或共聚物部分氢化。这些聚合物可以选自包含聚合顺式-、反式-和/或1，2-单体单元的聚丁二烯，并且在一些具体实施方式
中，选自所有三种共聚单体单元的混合物、和包含聚合顺式1，4-和/或反式-1，4-单体单元、聚合1，2-乙烯基单体单元、聚合3，4-乙烯基单体单元和/或Encyclopedia of Chemical Technology，卷8，页915(1993)(其全部内容经此引用并入本文)中描述的其它单体单元的聚异戊二烯。
或者，第一聚合物是共聚物，包括接枝共聚物，和以非芳族单烯烃共聚单体(例如丙烯腈、(甲基)丙烯酸烷基酯和/或异丁烯)为基础的无规共聚物。在一些具体实施方式
中，当单烯烃单体是丙烯腈时，存在最多大约50wt％的共聚丙烯腈；并且当单烯烃单体是异丁烯时，二烯烃单体是异戊二烯(例如形成商业上被称作“丁基橡胶”)。在一些具体实施方式
中，聚合物和共聚物具有大约50千道尔顿至大约1000千道尔顿的Mw。在其它具体实施方式
中，聚合物和共聚物具有大约100千道尔顿至大约450千道尔顿的Mw。在再其它具体实施方式
中，聚合物和共聚物具有大约150千道尔顿至大约1000千道尔顿，并任选大约200千道尔顿至大约600千道尔顿的Mw。
合适的这种第一聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment，其内容经此引用并入本文。例如，合适的第一聚合物包括，但不限于，聚丁二烯、聚(丁二烯-共-丙烯腈)、聚丁二烯-嵌段-聚异戊二烯、聚丁二烯-接枝-聚(丙烯酸甲酯-共-丙烯腈)、聚异戊二烯和部分氢化聚异戊二烯。
本发明的第二聚合物组分提供了各种结构/功能性能的最佳组合，包括疏水性、耐久性、生物活性剂释放特性、生物相容性、分子量和可用性。在一个这种具体实施方式
中，该组合物可以包含至少一种选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的第二聚合物组分。
在一些
具体实施例方式
中，第二聚合物组分是聚(烷基)甲基丙烯酸酯，也就是甲基丙烯酸的酯。合适的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的例子包括烷基链长为2至8个碳(含2和8在内)且分子量为50千道尔顿至900千道尔顿的那些。在一些具体实施方式
中，聚合物混合物包括分子量为大约100千道尔顿至大约1000千道尔顿，在一些具体实施方式
中为大约150千道尔顿至大约500千道尔顿，在一些具体实施方式
中为大约200千道尔顿至大约400千道尔顿的聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。第二聚合物的例子是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。其它聚合物的例子是单体比率为3∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、单体比率为1∶1的聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。这些聚合物是具有大约150千道尔顿至大约350千道尔顿的分子量并具有不定的固有粘度、溶解度和形式(例如板状、颗粒状、珠粒状、晶体状或粉末状)的市售聚合物(例如，来自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI)。
合适聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的例子包括聚((甲基)丙烯酸芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)、聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)和聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)。这些术语用于描述下述聚合结构——其中至少一条碳链和至少一个芳环与(甲基)丙烯酸基团(通常是酯)结合以提供本发明的组合物。例如，更具体地，聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)可以由来自还包含芳族部分的醇(例如苄醇)的芳族酯制成。类似地，聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)可以由来自芳醇(例如对苯甲醚)的芳族酯制成。合适的聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)包括含有6至16个碳原子并具有大约50至大约900千道尔顿的分子量的芳基。合适的聚((甲基)丙烯酸芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸9-蒽基酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘基酯)、聚(甲基丙烯酸萘基酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴基、氟基)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)。合适的聚((甲基)丙烯酸芳基烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(丙烯酸2-苯乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-苯乙酯)和聚(甲基丙烯酸1-芘基甲酯)。合适的聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-仲丁基苯酯)、聚(丙烯酸3-乙基苯酯)和聚(甲基丙烯酸2-甲基-1-萘基酯)。合适的聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)的例子包括聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和具有各种聚乙二醇分子量的聚(丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)和聚(甲基丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)。合适的聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸4-甲氧基苯酯)、聚(丙烯酸2-乙氧基苯酯)和聚(丙烯酸2-甲氧基萘基酯)。
丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体或聚合物和/或它们的母体醇可购自Sigma-Aldrich(Milwaukee，WI)或购自Polysciences，Inc.(Warrington，PA)。
任选地，涂料组合物可以包括与第一和第二聚合物组分结合的一种或多种附加聚合物，附加聚合物例如选自(i)聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)，(ii)乙烯与其它亚烷基的共聚物，(iii)聚丁烯，(iv)含芳基的共聚物，(v)含表氯醇的聚合物，和(vi)聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。在一些具体实施方式
中，附加聚合物可以取代一部分第一聚合物。例如，附加聚合物可以取代最多大约25％的第一聚合物。在其它具体实施方式
中，附加聚合物可以取代最多大约50％的第一聚合物。
合适的聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)包括其中的烷基是直链或支链且被非干扰基团或原子取代或未取代的共聚物。这些烷基可以包含1至8个碳原子(含1和8在内)，并且在一些具体实施方式
中，1至4个碳原子(含1至4在内)。在一些具体实施方式
中，烷基是甲基。
而包含这些烷基的共聚物可以包含大约15wt％至大约80wt％的丙烯酸烷基酯。当烷基是甲基时，聚合物可以包含大约20％至大约40％丙烯酸甲酯，在一些具体实施方式
中，包含大约25％至大约30％丙烯酸甲酯。当烷基是乙基时，聚合物可以包含大约15％至大约40％的丙烯酸乙酯，并且当烷基是丁基时，聚合物可以包含大约20％至大约40％丙烯酸丁酯。
亚烷基选自乙烯和/或丙烯，并且在一些具体实施方式
中，亚烷基是乙烯。在一些具体实施方式
中，(甲基)丙烯酸酯包括丙烯酸酯(也就是在丙烯酸酯基团上没有甲基取代)。共聚物的一些具体实施方式
提供了大约50千道尔顿至大约500千道尔顿的分子量(Mw)，并且在各种具体实施方式
中，Mw为50千道尔顿至大约200千道尔顿。
这些共聚合物的玻璃化转变温度随乙烯含量、(甲基)丙烯酸酯上的烷基长度和共聚物是丙烯酸酯还是甲基丙烯酸酯而改变。在较高的乙烯含量下，玻璃化转变温度区域较低，并更接近纯聚乙烯的玻璃化转变温度(-120℃)。较长的烷基链也降低了玻璃化转变温度。丙烯酸甲酯均聚物具有大约10℃的玻璃化转变温度，而丙烯酸丁酯均聚物具有-54℃的玻璃化转变温度。
聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)和聚(乙烯-共-2-丙烯酸乙基己酯)共聚物之类的共聚物可购自Atofina Chemicals，Inc.，Philadelphia，PA之类的来源，并可以使用相关领域技术人员可得的方法制备。
合适的这类附加聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合适的附加聚合物包括，但不限于，聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)。
合适的附加聚合物还包括乙烯与其它亚烷基的共聚物，其又可以包括直链和支链亚烷基，以及取代或未取代的亚烷基。例子包括由包含3至8个支链或直链碳原子(含3和8在内)的亚烷基、包含3至4个支链或直链碳原子(含3和4在内)的亚烷基、和包含3个碳原子的亚烷基(例如丙烯)制成的共聚物。在一些具体实施方式
中，另一亚烷基是直链亚烷基(例如1-亚烷基)。
这种共聚物可以包含大约20％至大约90％(以摩尔计)的乙烯，并且在一些具体实施方式
中，大约35％至大约80％(以摩尔计)的乙烯。这些共聚物具有大约30千道尔顿至大约500千道尔顿的分子量。共聚物的例子选自聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)和/或聚(乙烯-共-1-辛烯)。
共聚物的例子包括聚(乙烯-共-丙烯)无规共聚物，其中该共聚物包含大约35％至大约65％(摩尔)乙烯；并且在一些具体实施方式
中，大约55％至大约65％(摩尔)乙烯，并且共聚物的分子量为大约50千道尔顿至大约250千道尔顿，并且在一些具体实施方式
中为大约100千道尔顿至大约200千道尔顿。
这种共聚物可以任选以通过乙烯和丙烯与任选一种或多种附加二烯单体(例如选自亚乙基降冰片烷、二环戊二烯和/或己二烯的单体)的聚合制成的无规三元共聚物的形式提供。在一些具体实施方式
中，这种三元共聚物可以包括最多大约5％(摩尔)的第三二烯单体。
合适的这类附加聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合适的附加聚合物包括，但不限于，聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)、聚(乙烯-共-1-辛烯)和聚(乙烯-共-丙烯-共-5-亚甲基-2-降冰片烯)。
适合在本发明中用作附加聚合物的“聚丁烯”包括由异丁烯、1-丁烯和/或2-丁烯的均聚或无规共聚生成的聚合物。聚丁烯可以是任何异构体的均聚物，或者其可以是任何单体以任何比率的共聚物或三元共聚物。在一些具体实施方式
中，聚丁烯包含至少大约90wt％的异丁烯或1-丁烯，并且在一些具体实施方式
中，聚丁烯包含至少大约90wt％的异丁烯。聚丁烯可以包含不干扰量的其它成分或添加剂，例如，其可以包含最多1000ppm的抗氧化剂(例如2，6-二叔丁基-甲基苯酚)。
在一些
具体实施例方式
中，聚丁烯具有大约100千道尔顿至大约1000千道尔顿，在一些具体实施方式
中，大约150千道尔顿至大约600千道尔顿，且在一些具体实施方式
中，大约150千道尔顿至大约250千道尔顿的分子量。在其它具体实施方式
中，聚丁烯具有大约150千道尔顿至大约1000千道尔顿，任选大约200千道尔顿至大约600千道尔顿，并进一步任选大约350千道尔顿至大约500千道尔顿的分子量。分子量大于大约600千道尔顿，包括大于1000千道尔顿的聚丁烯可以获得，但是被认为更难以操作，并且较不合意。合适的这种共聚物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源。
合适的这类附加聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。
其它附加聚合物包括含芳基的共聚物，包括无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物。在一些具体实施方式
中，芳基通过苯乙烯的聚合并入共聚物中，并且在一些具体实施方式
中，无规共聚物是由苯乙烯单体与一种或多种选自丁二烯、异戊二烯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯(例如甲基丙烯酸甲酯)和/或丁烯(例如异丁烯)的单体的共聚生成的共聚物。可用的嵌段共聚物包括包含(a)聚苯乙烯嵌段，(b)选自聚丁二烯、聚异戊二烯和/或聚丁烯(例如异丁烯)的聚烯烃的嵌段，和(c)任选共聚在聚烯烃嵌段中的第三种单体(例如乙烯)的共聚物。
含芳基的共聚物可以包含大约10wt％至大约50wt％聚合芳族单体，并且共聚物的分子量可以为大约50千道尔顿至大约500千道尔顿。在一些具体实施方式
中，共聚物的分子量可以为大约300千道尔顿至大约500千道尔顿。在其它具体实施方式
中，共聚物的分子量可以为大约100千道尔顿至大约300千道尔顿。
合适的这类附加聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合适的附加聚合物包括，但不限于聚(苯乙烯-共-丁二烯)(无规)、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯、聚苯乙烯-嵌段-聚丁二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚(乙烯-ran-丁烯)-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚异戊二烯-嵌段-聚苯乙烯、聚苯乙烯-嵌段-聚异丁烯-嵌段-聚苯乙烯、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-丙烯腈)和聚(苯乙烯-共-丁二烯-共-甲基丙烯酸甲酯)。
其它合适的附加聚合物包括表氯醇均聚物和聚(表氯醇-共-烯化氧)共聚物。在共聚物情况下的一些具体实施方式
中，共聚的烯化氧是环氧乙烷。在一些具体实施方式
中，含表氯醇的聚合物的表氯醇含量为大约30wt％至大约100wt％，并且在一些具体实施方式
中为大约50wt％至100wt％。在一些具体实施方式
中，含表氯醇的聚合物具有大约100千道尔顿至大约300千道尔顿的Mw。
合适的这类附加聚合物的其它例子可购自Sigma-Aldrich之类的来源，例如2003-2004 Aldrich Handbook of Fine Chemicals and LaboratoryEquipment。例如，合适的附加聚合物包括，但不限于，聚表氯醇和聚(表氯醇-共-环氧乙烷)。
本发明的涂料组合物中可用的一种附加聚合物包括聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(pEVA)。合适的这类聚合物的例子可购得，并且包括具有大约8％至大约90％，在一些具体实施方式
中大约20至大约40wt％并且在一些具体实施方式
中大约30至大约34wt％的乙酸乙烯酯浓度的聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)。这类聚合物通常是珠粒、丸片、颗粒等等形式的。通常已经发现，含有较低百分比的乙酸乙烯酯的pEVA共聚物变得越来越不溶于典型溶剂。
本发明中使用的涂料组合物可以包括如本文所述的第一和第二聚合物组分的混合物。任选地，为这种用途提纯第一和第二聚合物组分至所需程度和/或以适合体内使用的形式提供。此外，可以添加生物相容的添加剂，例如抗氧化剂(例如丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素E(生育酚)、BNXTM、和/或硫代二丙酸二月桂酯(DLTDP))和渗透增强剂(例如维生素C)。其它合适的添加剂包括染料和颜料(例如二氧化钛、Solvent Red 24、氧化铁、和群青)；滑润剂(例如酰胺，例如油基棕榈酸酰胺、N，N’-乙烯二油酰胺、芥酸酰胺、硬脂酰胺和油酰胺)；抗氧化剂(例如IrganoxTM系列、苯酚和受阻酚抗氧化剂、有机亚磷酸酯(例如亚磷酸三壬基苯酯、IrgafosTM168)、内酯(例如取代苯并呋喃酮)、羟胺、和MEHQ(氢醌的单甲基醚))；表面活性剂(例如，阴离子脂肪酸表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠和棕榈酸钠)、阳离子脂肪酸表面活性剂(例如季铵盐和胺盐)、和非离子乙氧基化表面活性剂(例如乙氧基化对辛基苯酚))；和可浸出材料(也就是渗透增强剂)(例如亲水聚合物(例如聚(乙二醇)、聚乙烯基吡咯烷酮、和聚(乙烯基醇))和亲水小分子(例如氯化钠、葡萄糖))。此外，可以通过本领域技术人员可用的传统方法去除任何杂质。
在一些
具体实施例方式
中，聚合物混合物包括第一聚合物组分(其包含一种或多种选自二烯烃衍生出的非芳族聚合物和共聚物的聚合物)、和第二聚合物组分(其选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)并具有在一些具体实施方式
中大约150千道尔顿至大约500千道尔顿，且在一些具体实施方式
中大约200千道尔顿至大约400千道尔顿的分子量)。
这些聚合物混合物已经在大约0.1至大约50wt％，并在一些具体实施方式
中大约0.1至大约35wt％的绝对聚合物浓度(也就是涂料组合物中两种聚合物的总结合浓度)下证实是有效的。在各种具体实施方式
中，聚合物混合物包含至少大约10wt％的第一聚合物或第二聚合物。
在一些
具体实施例方式
中，聚合物组合物可以包含占第一和第二聚合物总重量的大约5％至大约95％的第一和/或第二聚合物。在一些具体实施方式
中，该组合物可以包含大约15％至大约85％的第一和/或第二聚合物。在各种具体实施方式
中，组合物可以包括大约25％至大约75％的第一和/或第二聚合物。
在一些
具体实施例方式
中，生物活性剂可以包含大约1％至大约75％的第一聚合物、第二聚合物和生物活性剂混合物(也就是不包括溶剂和其它添加剂在内)。在一些具体实施方式
中，生物活性剂可以构成大约5％至大约60％的这种混合物。在各种具体实施方式
中，生物活性剂可以构成大约25％至大约45％的这种混合物。溶解或悬浮在涂料混合物中的生物活性剂的浓度可以为最终涂料组合物重量的大约0.01至大约90wt％，并任选为大约0.1至大约50wt％。
本文使用的术语“生物活性剂”是指可以并入本发明的涂料组合物中的许多生物活性材料或药物。在一些具体实施方式
中，并入的生物活性剂不会在制造过程中或在生物活性剂释放过程中与涂料组合物互相化学作用。
生物活性剂又指肽、蛋白质、碳水化合物、核酸、脂质、多糖或它们的混合物，或合成或天然无机或有机分子，其在体内施用到动物(包括，但不限于鸟类和哺乳动物，包括人类)中时会引起生物效应。非限制性例子是抗原、酶、激素、受体、肽和基因治疗剂。合适的基因治疗剂的例子包括a)治疗核酸，包括反义DNA和反义RNA，和b)核酸编码治疗基因产品，包括与启动子和赋形剂一起的质粒DNA和病毒片段。可并入的其它分子的例子包括核苷、核苷酸、反义片段(antisense)、微生物、矿物质和类固醇。
生物活性剂的受控释放在许多治疗领域是极其重要的，包括心脏病学、肿瘤学、中枢神经系统疾病、神经病学、免疫学、糖尿病控制、肌与骨骼和关节疾病、眼科学、疫苗接种、呼吸、内分泌学、皮肤病学和诊断学/透视成像。
此外，在医疗器材(例如支架)上或周围的血栓形成被认为可能造成生物制剂在目标组织位置吸收的变化并会根据血块和器材几何学提高或降低壁沉积。本发明的具体实施方式
进一步能够通过合适耐久和稳定涂料的强化而实现生物活性剂的可靠和可预测的输送和更新，这无论医疗器材底物的弯曲或其它运动如何都会发生。
按照该方法制成的涂料组合物可用于输送药物，例如非类固醇抗炎化合物、麻醉剂、化疗剂、免疫毒素、免疫抑制剂、类固醇、抗生素、抗病毒素、抗真菌剂、类固醇抗炎药、抗凝血剂、抗增殖剂、血管生成剂、和抗血管生成剂。在一些具体实施方式
中，待输送的生物活性剂是具有相对较低分子量(也就是不超过大约2千道尔顿，任选不超过大约1.5千道尔顿的分子量)的疏水药。例如，可以在涂料中包含疏水药，例如雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松、利多卡因、曲安奈德、视黄酸、雌二醇、吡美莫司、泰克利玛或丁卡因，并经过数小时或更长时间释放。
可以并入本发明的涂料中的药剂类型包括，但不限于，抗-AIDS物质、抗肿瘤物质、抗菌素、抗真菌剂和抗病毒素、酶抑制剂、神经毒素、阿片样物质、安眠药(hypnotics)、抗组胺剂、免疫调节药(例如，环孢霉素)、镇静剂、抗惊厥药、肌肉驰缓药和抗帕金森氏综合症物质、抗痉挛药和肌肉收缩剂、缩瞳药和抗胆碱能药、免疫抑制药(例如，环孢霉素)、抗青光眼溶解物、抗寄生虫和抗原生动物溶解物、抗高血压药、止痛药、退热剂和抗炎药(例如NSAIDs)、局部麻醉药、眼药、前列腺素、抗抑郁药、抗精神病物质、止吐剂、显影剂、特定导向剂、神经传递素、蛋白质、和细胞反应调节剂。更完整的此类药物的单子在Pharmazeutische Wirekstoffe，ed.A.Von Kleemann和J.Engel，Georg Thieme Verlag，Stuttgart/New York，1987中列出，在此引入作参考。
抗生素被认为是抑制微生物生长或杀灭微生物的物质。抗生素可以合成制造或通过微生物制造。抗生素的例子包括青霉素、四环素、氯霉素、二甲胺四环素、强力霉素、万古霉素、杆菌肽、卡那霉素、新霉素、庆大霉素、红霉素、头孢菌素、格尔德霉素及其相似体。头孢菌素的例子包括头孢金素、头孢菌素VIII、头孢菌素V、头孢氨苄、环己烯胺头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢羟唑、头孢甲氧霉素、氯氨苄青霉素、头孢呋新、头孢尼西、头孢氨甲苯唑、头孢噻肟、羟羧氧酰胺菌素、头孢唑肟、头孢三嗪、和头孢哌酮。
抗菌防腐药被认为是通常以非特定方式，例如，通过抑制它们的活性或杀灭它们来预防或抑制微生物生长或作用的物质。抗菌防腐药的例子包括磺胺嘧啶银、双氯苯双胍己烷、戊二醛、过乙酸、次氯酸钠、苯酚、酚类化合物、碘消灵化合物、季铵盐化合物和氯化合物。
抗病毒剂是能够消灭或抑制病毒复制的物质。抗病毒剂的例子包括甲基-p-金刚烷甲胺、羟基-乙氧基甲基鸟嘌呤、金刚烷胺、5-碘-2’-脱氧尿苷、三氟胸苷、干扰素、和阿糖腺苷。
酶抑制剂是抑制酶促反应的物质。酶抑制剂的例子包括依酚氯铵、N-甲基毒扁豆碱、溴化新斯的明、毒扁豆碱硫酸盐、盐酸他克林、他克林、1-羟基马来酸盐、iodotubercidin、对溴四咪唑、10-(α-二乙基氨基丙酰基)-吩噻嗪盐酸盐、calmidazolium chloride、密胆碱-3，3，5-二硝基邻苯二酚、二酰甘油激酶抑制剂I、二酰甘油激酶抑制剂II、3-苯基炔丙基胺、N-单甲基-L-精氨酸醋酸酯、卡比多巴、3-羟基苄基肼盐酸盐、盐酸肼苯哒嗪、clorgyline HCl、deprenyl HCl，L(-)、deprenyl HCl，D(+)、盐酸胲、异烟酰异丙肼磷酸盐、6-MeO-四氢-9H-pyrido-吲哚、丙酰苄胺异烟肼、优降宁、盐酸阿的平、氨基脲化氢氯、盐酸苯环丙胺、N，N-二乙基氨基乙基-2，2-二苯基戊酸酯盐酸盐、3-异丁基-1-甲基苍耳烷、盐酸婴粟碱、消炎痛、2-环辛基-2-羟乙基胺盐酸盐、2，3-二氯-a-甲基苄基胺(DCMB)、8，9-二氯-2，3，4，5-四氢-1H-2-benzazepine盐酸盐、对氨基苯乙哌啶酮、对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐，R(+)、对氨基苯乙哌啶酮酒石酸盐，S(-)、3-碘化酪氨酸、α-甲基酪氨酸，L(-)、α-甲基酪氨酸，DL(-)、cetazolamide、二氯磺胺、6-羟基-2-苯并噻唑磺酰胺、和别嘌呤醇。
退热药是能够缓解或降低发烧的物质。抗炎药是能够抵抗或抑制炎症的物质。此类药剂的例子包括阿斯匹林(乙酰水杨酸)、消炎痛、钠消炎痛三水合物、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、舒林酸、二氟苯水杨酸、双氯芬酸、吲哚洛芬和钠水杨酸酰胺。
局部麻醉剂是抑制局部区域中的疼痛信号的物质。这种麻醉剂的例子包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和二丁卡因。
显影剂是能够使所需位置，例如肿瘤在体内显影的试剂。显影剂的例子包括具有体内可检测标记的物质，例如，与荧光标记相联的抗体。术语抗体包括完整抗体或其片段。
细胞反应调节剂是血小板-衍生生长因子(pDGF)之类的趋化因子。其它趋化因子包括嗜中性粒细胞-活化蛋白质、单核细胞化学引诱蛋白质、巨噬细胞-炎性蛋白质、SIS(小型可诱导分泌物)、血小板因子、血小板碱性蛋白、黑素瘤生长刺激活性、表皮生长因子、转化生长因子(α)、成纤维细胞生长因子、血小板衍生-内皮细胞生长因子、雌二醇、胰岛素类生长因子、神经生长因子、骨生长/软骨-诱发因子(α和β)、以及基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metallo proteinase inhibitor)。其它细胞反应调节剂是白细胞介素、白细胞介素抑制剂或白细胞介素受体，包括白细胞介素1至白细胞介素10；干扰素，包括α、β和γ；成血因子，包括促红细胞生成素、粒性白细胞菌落刺激因子、巨噬细胞菌落刺激因子和粒性白细胞-巨噬细胞菌落刺激因子；肿瘤坏死因子，包括α和β；转化生长因子(β)，包括β-1、β-2、β-3、抑制素、苯丙酸诺龙、为这些蛋白质中任一种的产生编码的DNA、反义分子、雄激素受体阻断剂和斯达汀剂(statin agents)。
生物活性剂的例子包括西罗莫司(sirolimus)，包括其类似物和衍生物(包括雷帕霉素、ABT-578、everolimus)。西罗莫司已经被描述作为大环内酯或三烯大环内酯抗生素，并通过分子式为C51H79O13且分子量为914.2的Streptomyces hygroscopicus制造。西罗莫司已经表现出具有抗真菌、抗癌和免疫抑制性能。另一种合适的生物活性剂包括紫衫醇(Taxol)，其是通过来自Taxus baccata的半合成法获得的并具有抗癌活性的亲脂的(即疏水的)天然产物。
其它合适的生物活性剂包括，但不限于下列化合物，包括其类似物和衍生物地塞米松、倍他米松、视黄酸、长春碱、长春新碱、足叶乙甙、替尼泊甙、更生霉素(放射菌素D)、柔红霉素、亚德里亚霉素、黄胆素、蒽环类药物、米托蒽醌、博莱霉素、plicamycin(光神霉素)、丝裂霉素、二氯甲二乙胺、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥、二甲亚胺和甲基三聚氰胺、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲、卡氮芥(BCNU)和类似物、链脲霉素、trazenes-dacarbazinine、氨甲蝶呤、氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、戊糖苷、2-氯脱氧腺苷、顺氯氨铂、卡波铂、甲基苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、雌激素、肝素、人造肝素盐、组织血纤维蛋白酶原激活蛋白、链激酶、尿激酶、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、breveldin、可的松、氟氢可的松、强的松、氢化泼尼松、6U-甲强的松龙、醋酸去炎松、丙炎松、醋氨酚、etodalac、痛灭定、酮洛来克、布洛芬及衍生物、甲灭酸、甲氯灭酸、炎痛喜康、替诺昔康、保泰松、oxyphenthatrazone、萘丁美酮、金诺芬、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金钠、血流谱泰克利玛(FK-506)、咪唑硫嘌呤、吗替麦考酚酯、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血管紧张素受体阻断剂、氧化一氮给体、反义寡核苷酸及它们的混合物、细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂、和生长因子信号转换激酶抑制剂。另一合适的生物活性剂包括吗啉代磷酰二胺低聚物。
可以在The Merck Index，第13版，Merck & Co.(2001)中找到生物活性剂的综合目录，其全部内容经此引用并入本文。生物活性剂可购自Sigma Aldrich(例如硫酸长春新碱)。溶解或悬浮在涂料混合物中的生物活性剂的浓度可以为最终涂布组合物重量的大约0.01至大约90wt％。可以使用无机盐、BSA(牛血清白蛋白)和惰性有机化合物之类的添加剂改变本领域技术人员已知的生物活性剂释放的分布状况。
为了提供涂料的一些具体实施方式
，制备涂料组合物以包含一种或多种溶剂、溶于溶剂的补充聚合物的组合、和分散在聚合物/溶剂混合物中的生物活性剂。溶剂可以为聚合物在其中形成真溶液的溶剂。药剂本身可以可溶于溶剂或在整个溶剂中形成分散体。合适的溶剂包括，但不限于，醇(例如，甲醇、丁醇、丙醇和异丙醇)，链烷类(例如，卤代或非卤代链烷，例如己烷、环己烷、二氯甲烷和氯仿)，酰胺(例如，二甲基甲酰胺)，醚(例如四氢呋喃(THF)、二氧戊环和dioxene)，酮(例如，甲乙酮)、芳族化合物(例如，甲苯和二甲苯)、腈(例如，乙腈)和酯(例如，乙酸乙酯)。THF和氯仿由于它们对本发明的各种聚合物和生物活性剂的优异溶解能力而已经发现是合意的溶剂。
本发明的涂料组合物可用于涂布各种器材表面，并特别可用于与含水体系接触的器材。用适合使生物活性剂以延长和受控方式(通常一开始在器材表面及其水性环境之间接触)释放的涂料组合物涂布这些器材。
涂料组合物提供了从各种生物材料表面输送生物活性剂的方式。生物材料包括由通过加聚或缩聚作用产生的合成聚合物(包括低聚物、均聚物和共聚物)形成的那些。合适的加聚物的例子包括但不限于丙烯酸类化合物，例如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合成的那些；乙烯基化合物，例如由乙烯、丙烯、苯乙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮和二氟乙烯聚合成的那些。缩聚物的例子包括但不限于，尼龙，例如聚己内酰胺、聚(十二碳内酰胺)、聚(六亚甲基己二酰二胺)、和聚(六亚甲基十二烷二酰胺)的尼龙，以及聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚乳酸、聚(羟基乙酸)、聚(乳酸-共-羟基乙酸)、聚二甲基硅氧烷、聚醚醚酮、聚(对苯二甲酸丁二酯)、聚(对苯二甲酸丁二酯-共-聚对苯二甲酸乙二酯)、具有含磷的键的酯、非肽聚氨基酸聚合物、聚亚氨基碳酸酯、氨基酸衍生的聚碳酸酯和聚芳基化物，以及聚环氧乙烷与氨基酸或肽序列的共聚物。
某些天然材料也是合适的生物材料，包括人类组织，例如骨、软骨、皮肤和牙齿；和其它有机材料，例如木材、纤维素、压缩碳和橡胶。其它合适的生物材料包括金属和陶瓷。金属包括，但不限于，钛、不锈钢和钴铬。第二类金属包括贵金属，例如金、银、铜和铂。金属合金可以适用于生物材料，例如镍钛合金(例如MP35)。陶瓷包括，但不限于，氮化硅、碳化硅、氧化锆和氧化铝，以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。再其它合适的生物材料包括陶瓷和金属的组合，以及在性质上为纤维质或多孔的生物材料。
任选地，可以预处理(例如用硅烷和/或派瑞林涂料组合物以一层或多层)一些生物材料的表面以改变生物材料的表面性质。例如，在本发明的各种具体实施方式
中，可以在生物材料表面上涂敷一层硅烷，然后涂敷一层ParleneTM。派瑞林C是对氯亚二甲苯基的低分子量二聚物的聚合形式。硅烷和/或派瑞林C(Specialty Coating Systems(Indianapolis)供应的材料)可以作为连续涂层沉积在各种机械器材部件上以提供均匀分布的透明层。在一个具体实施方式
中，通过被称作汽相沉积聚合的方法实现派瑞林的沉积，其中二聚派瑞林C在真空下在150℃汽化，在680℃热解以形成反应性单体，然后泵压到在25℃的包含待涂布组分的室中。在低的室温下，单体亚二甲苯基沉积在部件上，其中其通过自由基法立即聚合。聚合物涂料达到大约500千道尔顿的分子量。
亚二甲苯基单体的沉积仅在中等真空(0.1torr)中发生并且不是视线的(line-of-sight)。也就是说，单体有可能包围待涂布部件的所有侧面，渗入裂隙或管内并涂布尖锐点和边缘，产生被称作“保角”涂层的涂层。在适当的工艺控制下，可以沉积无针孔的绝缘涂层——其提供了非常低的透湿性和对腐蚀性生物液体的高的部件保护。
粘附性是待涂布表面的化学性能的函数。例如，已经提出，可以用二氧化硅覆盖钽和硅表面，然后用等离子聚合甲烷覆盖，最后用派瑞林C覆盖以实现令人满意的粘附性。
派瑞林C涂料在医疗器材工业中的最常见应用是用于保护敏感组件免受腐蚀性体液或用于提供对表面的润滑性。典型的抗腐蚀应用包括血压传感器、心脏辅助器材、修复术组件、骨针、电子电路、超声换能器、骨生长激励器、和脑探针。用于提高润滑性的应用包括心轴、注射针、插管和导液管。
此外，如上所述，要施用组合物的表面可以本身以足以提高组合物与下方(例如金属)表面的粘附的其它方式预处理。这类预处理的其它例子包括光致接枝聚合物、环氧底漆、聚羧酸酯树脂和表面的物理粗加工。进一步指出，预处理组合物和/或技术可以互相结合使用，或可以以分离的多层涂敷以在医疗器材的表面上形成预处理涂层。
在一些
具体实施例方式
中，可以使用tie-in层促进各层之间的一个或多个物理和/或共价键。例如，预处理层可以包括多界面体系以促进相对于各层界面处的不同材料的粘合和内聚相互作用。例如，用于金属表面的派瑞林预处理可以通过首先施用反应性有机硅烷试剂来辅助。包含不饱和侧基的反应性有机硅烷试剂能够与由气相沉积到表面上的派瑞林基团反应。在清洗金属表面后，可以对金属基材上的金属氧化物表面施用含有不饱和侧基的有机硅烷试剂。不希望受制于理论，有机硅烷试剂中的硅似乎共价偶联到金属氧化物上，从而使有机硅烷基团连接到表面上。然后将基材置于派瑞林反应器中，并进行气相派瑞林法。在该方法中，在有机硅烷处理的表面上的不饱和侧基可以与由气相沉积的双自由基反应。这在派瑞林和有机硅烷层之间形成共价键。派瑞林还在沉积时形成与其自身的共价键。由此，该方法产生分层表面，其中各层互相共价键合。这在派瑞林和金属表面之间形成非常强的键，从而对机械刺激(challenges)产生高耐用性。此外，在一些具体实施方式
中，派瑞林可以与生物活性剂输送涂料物理键合或者可以包括可以与生物活性剂输送涂料反应的反应性丙烯酸酯基团以改进对机械刺激的耐用性。
本发明的涂料组合物可以与各种器材结合使用，包括暂时、瞬时或永久用于体上和/或体内的器材。
本发明的组合物可用于涂布各种可植入器材的表面，例如药物输送血管支架(例如通常由镍钛合金制成的自膨胀支架、通常由不锈钢制成的球囊膨胀支架)；其它血管器材(例如移植物、导液管、阀、人造心脏、心脏辅助器材)；可植入去纤颤器；血液充氧器(例如管材、膜)；外科手术器材(例如缝线、U形钉、吻合器材、ertebral disks、骨钉、缝合支撑点、止血隔离物、夹具、螺旋钉、板、夹子、血管植入物、组织粘合胶和密封剂、组织支架)；膜；细胞培养器材；色谱载体材料；生物传感器；用于脑积水的分流器；伤口处理器材；内窥镜器材；感染控制器材；矫形器材(例如用于关节植入物、骨折修复)；牙科器材(例如牙植入物、骨折修复器材)、泌尿道器材(例如阴茎、括约肌、尿道、膀胱和肾脏器材和导液管)；结肠造口术袋子连接器材；眼科器材(例如ocular coils)；青光眼排水分流(drain shunts)；合成假体(例如胸部)；眼内透镜；呼吸、周围心血管、脊柱、神经学、牙科、耳朵/鼻子/咽喉(例如耳朵引流管)；肾脏器材；和透析(例如管材、膜、移植物)。
可用器材的例子包括导尿管(例如用万古霉素或诺氟沙星之类的抗菌剂表面涂布)、静脉内导液管(例如用抗血栓剂(肝素、水蛭素、coumadin)处理)、小直径移植物、血管移植物、人造肺导液管、房中隔缺损封堵、用于心律调整的电刺激导线(例如pacer leads)、葡萄糖传感器(长期和短期)、可降解冠状动脉支架(例如可降解、不可降解、外周)、血压和支架移植导液管、节育器材、良性前列腺和前列腺癌植入物、骨修复/增长器材、乳房植入物、软骨修复器材、牙植入物、植入输药管、intravitreal药物输送器材、神经再生导管、肿瘤植入物、电刺激导线、疼痛治疗植入物、脊柱/矫形修复器材、创伤绷带、栓塞保护过滤器、腹部大动脉动脉瘤移植物、心脏瓣膜(例如机械、聚合、组织、经皮、碳、sewing cuff)、阀瓣环成形术器材、二尖瓣修复器材、血管介入器材、左心室辅助器材、神经动脉瘤治疗线圈、神经导液管、左心房附器滤器、血液透析器材、导液管袖带、anastomotic closures、血管通路导管、心脏传感器、子宫出血药膏、泌尿导管/支架/植入物、体外诊断、动脉瘤排除器材、和神经修补(neuropatches)。
其它合适器材的例子包括，但不限于，腔静脉滤器、泌尿dialators、内窥镜手术组织提取器、粥样斑切除术导液管、凝块提取导管、经皮经腔血管成形术导管、PTCA导管、管心针(血管和非血管)、冠状动脉导管、输药管、食道支架、循环支承体系、血管造影导管、转换鞘(transition sheaths)和扩张器、冠状动脉和外周导管、血液透析导管、神经血管球囊导管、鼓膜穿刺术vent管、脑脊髓液分流器、去纤颤器导线、外周闭合器材、引流管、胸腔吸引导液管、电生理学导管、中风治疗导管、脓肿引流导管、胆汁引流产品、透析导管、中间静脉穿入导管和母体进食导管(parental feeding catheters)。
适合本发明的医疗器材的例子包括，但不限于导液管、可植入血管穿入舱、血液储存袋、血管支架、血管管子、动脉插管、血管移植物、大动脉内球囊泵、心血管缝线、整个人造心脏和心室辅助泵、体外器材，例如血充氧器、血液滤器、血液透析装置、血液灌注装置、血浆除去装置、杂合人造器官，例如胰腺或肝脏和人造肺、以及用于血管中以捕集活塞的滤器(也称作“远端保护器材”)。
组合物特别可用于要与含水体系(例如体液)接触的器材。在这些器材上涂布以延长和受控方式(通常开始在器材表面及其水性环境之间开始接触时)释放生物活性剂的涂料组合物。需要指出的是，可以利用生物活性剂的组合的局部输送以使用许多医疗器材治疗多种症状，或提高器材的功能和/或寿命。基本上，可以以一定方式用一种或多种生物活性剂涂布任何类型的医疗器材以提高器材或生物活性剂各自单独使用时的治疗效果。
在一些
具体实施例方式
中，也可以使用涂料组合物涂布支架，例如自膨胀支架(其通常是由镍钛合金制成的)、或球囊可膨胀支架(其通常是由不锈钢制成的)。也可以用涂料组合物涂布其它支架材料(例如钴铬合金)。
特别合适的器材包括血管支架，例如自膨胀支架和球囊可膨胀支架。在授予Wallsten的美国专利4,655,771和4,954,126和授予Wallsten等的5,061,275中阐述了本发明中可用的自膨胀支架的例子。在授予Palmaz的美国专利4,733,665、授予Gianturco的美国专利4,800,882和授予Wiktor的美国专利4,886,062中显示了合适的球囊可膨胀支架的例子。
在各种
具体实施例方式
中，也可以使用涂料组合物涂布眼科器材，例如ocular coils。在美国专利6,719,750和美国专利申请公开2005/0019371A1中描述了特别适合将治疗剂输送到限定进入区域(眼的玻璃体房和内耳)的治疗剂输送器材。
可以将所得涂料组合物以任何合适方式涂敷到器材上(例如，可以使用浸涂、喷涂、超声沉积、或使用任何其它传统技术将涂料组合物直接涂敷到医疗器材表面上，或涂敷到表面改性医疗器材的表面上)。本领域技术人员可以根据本说明书评测涂料组合物用在特定材料上的适用性，以及涂布组合物的适用性。在一种这样的实施方式中，例如，涂料包含本身不同的至少两层。例如，可以涂敷仅含生物活性剂或还包含一种或多种聚合物组分的基层，在其后涂布一层或多层顶涂层——它们各自包含本文所述的第一和/或第二聚合物，并且含或不含生物活性剂。这些不同的层可以在所得复合涂料中协作以提供具有某些所需特性的整体释放分布状况，并且在一些具体实施方式
中，与高分子量生物活性剂一起使用。在各种具体实施方式
中，将包含第一和第二聚合物以及生物活性剂的单种组合物涂敷一次或多次，由此将该组合物涂布到器材表面上。然而，如前所述，可以首先在器材表面上涂敷预处理层，其中可以在预处理层上用该组合物进行后继涂布。对器材涂敷涂料组合物的方法通常受到器材几何形状和其它工艺考虑因素的控制。随后通过溶剂蒸发固化涂层。可以在室温或升高的温度下，并任选借助于真空和/或受控湿度进行固化过程。
还要指出，可以在包含生物活性剂的涂层上涂敷一层或多层附加层。可以使用这些层或顶涂层提供许多益处，例如生物相容性提高、防止层离、耐久性提高、生物活性剂释放控制。在一种具体实施方式
中，在适合时，顶涂层可以包括本文所述的一种或多种第一、第二和/或附加聚合物，其中包含或不包含生物活性剂。在一些具体实施方式
中，顶涂层包括第二聚合物，也就是聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)。聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)的例子包括聚(甲基丙烯酸正丁酯)。在另一具体实施方式
中，第一或第二聚合物可以进一步包括可用于使顶涂层与相邻涂料组合物结合的官能团(例如，羟基、硫醇、羟甲基、氨基、和胺反应性官能团，例如异氰酸酯、硫代异氰酸酯、羧酸、酰基卤、环氧化物、醛、烷基卤、和磺酸酯，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、和tresylate)。在本发明的另一具体实施方式
中，可以涂敷一种或多种预处理材料(例如派瑞林)作为顶涂层。此外，可以将生物相容顶涂层(例如肝素、胶原、细胞外基质、细胞受体...)涂敷到本发明的涂料组合物上。这种生物相容顶涂层可以使用本领域已知的光化学或热化学技术结合到本发明的涂料组合物上。此外，可以对本发明的涂料组合物涂敷释放层作为隔离层或防止层离的层。可用的生物相容顶涂层的例子包括美国专利4,979,959和5,744,515中公开的那些。
在一些
具体实施例方式
中，本发明中使用的聚合物组合物是生物相容的，例如，从而在植入时不会明显引发炎症或刺激。此外，这种聚合物组合在聚合物的绝对浓度和相对浓度的宽光谱内可用。这意味着，涂料的物理性能，例如韧性、耐久性、挠性和膨胀性，通常在大的聚合物浓度范围内是充足的。而在一些具体实施方式
中，可以通过改变聚合物的绝对和相对浓度来调节涂料控制各种生物活性剂的释放速率的能力。
此外，本发明的涂料通常是疏水的并限制了水流体的吸收。例如，本发明的许多具体实施方式
是包含两种或多种疏水聚合物的涂料组合物，其中所得涂料在暴露在水中时表现出＜10wt％重量变化，并任选在暴露在水中时表现出＜5wt％重量变化。
涂料组合物可以以任何合适的形式提供，例如真溶液、流体或糊状乳状液、混合物、分散体或掺合物形式。在一些具体实施方式
中，本发明的聚合物组合能够以真溶液形式提供，并且可用于提供任选清澈(在显微观察时)同时还含有明显量的生物活性剂的涂层。而涂布组合物通常是由溶剂或其它挥发性组分的去除和/或在表面上就地影响涂布组合物的其它物理-化学作用(例如加热或照明)引起的。
涂料组合物具体实施方式
的另一例子包括一种或多种生物活性剂在内部基质结构中的构型，例如在由半透细胞和/或可降解聚合物构成的可降解包封基质或微粒结构中或从中输送的生物活性剂。一种或多种内部基质可以位于涂料组合物中的一个或多个位置，和相对于底材的一个和多个位置。在美国公开20030129130、2004年5月12日提交的美国专利申请系列号60/570,334、2004年8月23日提交的美国专利公开系列号60/603,707、2003年4月10日提交的美国公开20040203075、2003年4月10日提交的美国公开20040202774和2003年11月26日提交的美国专利申请系列号10/723,505(它们的全部内容经此引用并入本文)中公开和/或提出了内部基质的例子，例如由半透细胞和/或可降解聚合物构成的可降解包封基质。
表面上的涂层总重量可以根据用途变化。然而，可归因于生物活性剂的涂层重量任选为每平方厘米器材有效表面积大约1微克至大约10毫克生物活性剂。“有效”表面积是指能被组合物本身涂布的表面。对于平坦的无孔表面，例如，其通常是宏观表面积本身，而对于明显更多孔或有褶皱(例如波纹状、褶皱状或纤维状)的表面，有效表面积可以明显大于相应的宏观表面积。在一些具体实施方式
中，可归因于生物活性剂的涂层重量为每平方厘米器材总表面大约0.005毫克至大约10毫克，并任选为大约0.01毫克至大约1毫克表面活性剂。生物活性剂的量通常需要在生理条件下提供所需活性。
而涂料组合物的一些具体实施方式
的最终涂层厚度通常为大约0.1微米至大约100微米，并任选为大约0.5微米至大约25微米。通常需要这种涂层厚度水平以提供在生理条件下产生足够活性的足够药物浓度。
经参照下列非限制性实施例进一步描述本发明。对本领域技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明范围的情况下对所述权利要求进行许多改变。由此，本发明的范围不应该限于本申请中描述的具体实施方式
，而是仅受权利要求书所述的具体实施方式
以及这些具体实施方式
的对等物限制。除非另行说明，所有百分比均按重量计。
实施例试验程序可以通过各种筛选方法(在本文中描述了其例子)测定特定涂布组合物对体内应用的潜在适用性。
样品制备程序下列实施例中使用的不锈钢支架是Laserage TechnologyCorporation，Waukegan，IL制造的。在一些情况中，在不进行清洗以外的任何预处理的情况下，涂布支架的金属表面。在另一些情况下，通过首先用水性碱处理支架，然后用硅烷预处理，然后气相沉积派瑞林聚合物，由此对支架涂敷底漆。所用硅烷是以产品号44,015-9获自Sigma-Aldrich Fine Chemicals的[3-(甲基丙烯酰基氧基)丙基]三甲氧基硅烷。首先将硅烷以低浓度在50/50(体积)异丙醇/水中混合，用这种硅烷水溶液浸泡支架适当的时间以使水能够将硅烷水解并产生一些交联，洗除残留硅烷，然后在100℃烘焙硅烷处理过的支架达常规时间，由此将硅烷基本作为单层涂敷。在硅烷处理之后，以大约1毫米的厚度气相沉积派瑞林涂料(获自Union Carbide Corporation，Danbury，CT)。在涂布之前，在微量天平上将支架称重以测定皮重。
以本文中所述的方式，以各种浓度在合适的溶剂(通常四氢呋喃或氯仿)中制备生物活性剂/聚合物溶液。在所有情况下，将涂料溶液通过喷涂施加到各个支架上，并使溶剂在环境条件下蒸发。将涂布后的支架再称重以测定涂料质量并随后确定聚合物和生物活性剂的质量。
雷帕霉素释放检测程序使用如本文所述的雷帕霉素释放检测程序测定示例性生物活性剂，雷帕霉素在体外洗脱条件下的释放程度和速率。将使用样品制备程序制成的喷涂支架放在样品筐中，并放入10毫升SotaxTM溶解体系(包含2wt％表面活性剂/水溶液的洗脱介质，获自Sotax Corporation，Horsham，PA)。通过UV光谱法经过数天监测生物活性剂洗脱量。将洗脱介质保持在37℃。在洗脱测量之后，取出支架、漂洗、干燥并称重以便将测得的生物活性剂洗脱量与称重质量损耗相比较。
地塞米松释放检验程序使用如本文所述的地塞米松释放检测程序测定地塞米松在体外条件下的释放程度和速率。将使用样品制备程序制成的喷涂支架放入包含在琥珀小瓶中的10毫升pH7磷酸盐缓冲溶液(“PBS”)中。在小瓶中加入磁搅拌棒，并将小瓶连同其内含物置于37℃水浴中。在取样间隔时间之后，取出支架并置于包含在新的小瓶中的新的缓冲溶液中。使用紫外线光谱法测量缓冲液中的地塞米松浓度，并将该浓度转化成从涂料中释放出的生物活性剂的质量。在实验之后，将支架干燥并称重以比较实际质量损耗和通过洗脱实验测得的损耗。
耐久性试验程序可以通过下列方式测定涂料组合物的耐久性。为了模拟涂布器材的使用，将涂布支架置于血管成形术球囊上。然后使用实验室试验弯曲器(crimper)(获自Machine Solutions，Brooklyn，NY)将支架弯曲到球囊上。然后将支架和球囊置于pH7.4和37℃的磷酸盐缓冲浴中。在浸泡5分钟后，使用5大气压(3800torr)的空气使球囊膨胀。然后将球囊放气，并取出支架。
然后通过光学和扫描电子显微术检查支架以测定裂化和/或分层造成的涂层损坏量并可以指定等级。过度损坏的涂层被视为对商业医疗器材是不可接受的。“等级”是由有经验的涂布技师以光学显微镜检查为基础用于描述支架弯曲和膨胀程序对涂层损坏量的定性标准。低等级意味着从表面上裂化、涂污和/或层离的涂层的大百分比。例如，等级为10的涂层表明没有损坏，而等级为1的涂层表明大部分涂层受损至可能降低临床效力的程度。商业上有吸引力的涂层通常具有9或更高的等级。
应力-应变测量试验程序在恒定薄膜制造器工具中通过100℃的热压聚合物珠制备聚合物薄膜至大约0.5毫米的厚度。使用剃刀片将所得薄膜切成条状。对Q800动态机械分析器(获自Texas Instruments，Dallas，TX)配备薄膜拉伸夹具。在拉紧样品之前，使各个样品在35℃平衡5分钟。然后将样品加载到夹具中，以使样品长度为5至7毫米长。在整个测量过程中对每一样品施加0.01N的静力。同时，对样品施加0.5N/min力直至可移动夹具到达其最大位置。以恒定应力拉伸薄膜并测定平均拉伸模量(也就是应力-应变曲线的最初斜度，单位MPa)。
实施例1从聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中释放雷帕霉素制备三种用于涂布支架的溶液。溶液包括溶于THF中的聚(1，2-丁二烯)(“PBD”，获自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY，作为目录#688；CAS#31567-90-5；7％顺式1，4；93％乙烯基1，2；Mw大约100千道尔顿)、聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，获自Sigma-AldrichFine Chemicals，作为产品号18,152-8，具有大约337千道尔顿的重均分子量(Mw))和雷帕霉素(“RAPA”，获自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。不对支架进行底漆预处理。
制备溶液以相对于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)16毫克/毫升PBD/4毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA2)10毫克/毫升PBD/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA3)4毫克/毫升PBD/16毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA使用样品制备程序，使用各种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发去除溶剂之后，使用雷帕霉素释放检验程序监测每一涂布支架的药物洗脱。
图1提供的结果表明如本文所述通过改变PBD和PBMA在聚合物混合物中的相对浓度控制雷帕霉素(一种药剂)从涂布支架表面的洗脱速率的能力。图1和类似图中的线条分别表示涂料组合物中第一和第二聚合物的重量百分比。将其与上文提供的量相比较，其单位是各个聚合物在施用到支架上的涂料组合物本身中的“毫克/毫升”。因此，“54/13”是指使用上述第一涂料组合物制成的涂料组合物——其在溶剂去除时提供含有分别含有54wt％PBD和13wt％PBMA的涂料组合物。或者，诸如上述第二溶液的溶液，例如包括相等量(按重量计)的成分的溶液，被称作“33/33/33”——代表成分的互相重量比。
此外，分析PBD/PBMA涂料的耐久性。按照上述程序但是不用任何生物活性剂，用PBD和PBMA涂布支架。然后按照耐久性试验程序段落中所述的方法测试支架。结果显示在图1A中。PBD/PBMA涂料表现出不会到达支架表面的一些小裂纹形式的非常少的损坏。在环氧乙烷消毒(“消毒”)之前将这些涂料施用到裸露金属支架上、在消毒之前用派瑞林涂布支架，并在消毒之后用派瑞林涂布支架。这些在图1A中分别标作“裸露金属预消毒”、“派瑞林预消毒”和“派瑞林后消毒”。派瑞林处理和消毒对PBD/PBMA涂层的优异耐久性几乎没有影响。
实施例2从聚(丁二烯-共-丙烯腈)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中释放雷帕霉素制备三种用于涂布支架的溶液。溶液包括溶于THF中的聚(丁二烯-共-丙烯腈)(“PBDA”，获自Scientific Polymers Products，Inc.，目录#533；包含41wt％丙烯腈)、“PBMA”和“RAPA”(“PBMA”和“RAPA”如实施例1中获得并使用)以形成均匀溶液。不对支架进行底漆预处理。
制备溶液以相对于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)16毫克/毫升PBDA/4毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA2)10毫克/毫升PBDA/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA3)4毫克/毫升PBDA/16毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升RAPA使用样品制备程序，使用各种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发去除溶剂之后，使用雷帕霉素释放检验程序监测每一涂布支架的药物洗脱。
图2提供的结果表明如本文所述通过改变PBDA和PBMA在聚合物混合物中的相对浓度控制雷帕霉素(一种药剂)从涂布支架表面的洗脱速率的能力。
实施例3从聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中释放地塞米松制备三种用于涂布支架的溶液。所有三种溶液包括溶于THF中的聚(1，2-丁二烯)“PBD”、聚(丙烯酸丁基甲酯)(“PBMA”)和地塞米松(“DEXA”)以形成均匀溶液。不对支架进行底漆预处理。
制备溶液以相对于每毫升THF的所述重量包含下列成分1)20毫克/毫升PBD/0毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA2)10毫克/毫升PBD/10毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA3)0毫克/毫升PBD/20毫克/毫升PBMA/10毫克/毫升DEXA使用样品制备程序，使用各种溶液喷涂两个支架。在通过环境蒸发去除溶剂之后，使用地塞米松释放检验程序监测每一涂布支架的药物洗脱。
图3提供的结果表明如本文所述通过改变PBD和PBMA在聚合物混合物中的相对浓度控制地塞米松(一种药剂)从涂布支架表面的洗脱速率的能力。
实施例4弯曲和膨胀之后涂布支架的表面表征使用样品制备程序，以10毫克/毫升THF，用以33/33/33的重量比混合的第二聚合物/聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”)/雷帕霉素(“RAPA”)的涂料喷涂支架。第一聚合物是聚丁二烯(“PBD”，获自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY，作为目录#688；CAS#31567-90-5；7％顺式1，4；93％乙烯基1，2；Mw大约100千道尔顿)、来自附加聚合物类的聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，获自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，包含28wt％丙烯酸甲酯)。所用第二聚合物是作为产品号18,152-8来自Sigma-Aldrich FineChemicals的PBMA，其具有大约337千道尔顿的重均分子量(Mw)。支架是接收到的方式(也就是未涂布金属)、或使用样品制备程序中所述的底漆程序用硅烷/派瑞林底漆预处理，或没有用底漆预处理但是使用样品制备程序中所述的喷涂程序施用后继PBMA顶涂层，或既施用硅烷/派瑞林预处理底漆又施用后继PBMA顶涂层。
在制备涂布支架并使所有溶剂在环境条件下干燥之后，用光学显微镜在“亮视场”和“暗市场”条件下检查支架。所有涂层都是光学透明的(也就是，清澈，没有表现出混浊)。从(以PEMA作为附加聚合物，施用到裸露金属支架上)和(以PBD作为第一聚合物，施用到裸露金属支架上)的涂布支架上获取的Raman显微术表现出药物和聚合物的高度混合均匀度、按照耐久性试验程序，将涂布支架在球囊上向下弯曲并膨胀，其表明，所有涂层保持完整(也就是说，涂层没有剥离或剥落，等等)，其中仅在一些局部位置涂层从金属支架上层离。当使用底漆涂料时，几乎没有明显的层离，并且裂纹在宽度上均小于大约10微米。几乎所有支架都在支柱的弯角附近具有一定程度的涂层裂化，以及一些由操作或球囊膨胀引起的机械损伤。如对整体更厚的支架涂层所期望的那样，加入PBMA顶涂层不会对弯曲和膨胀之后支架上涂层的机械完整性产生负面影响。
根据药物洗脱试验结果和机械试验结果，包含并入PBMA与作为另一聚合物的PEMA或PBD的掺合物中的生物活性剂的涂料可在商业上应用于药物洗脱支架中，并被认为特别有效地使支架植入之后再狭窄的发生最小化。
实施例5和对比例C1-C3聚合物的应力-应变测量测试本发明的各种第一和附加聚合物的拉伸性能，并使用应力-应变测量试验程序计算平均拉伸模量。评测的第一聚合物是聚丁二烯(“PBD”，与实施例1中使用的相同)，评测的附加聚合物是聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)(“PEMA”，获自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH，包含28wt％丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)(“PEBA”，包含35wt％丙烯酸丁酯，获自Focus Chemical Corp.Portsmouth，NH)，和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(“PEVA”，作为产品号34,691-8获自Sigma-Aldrich Fine Chemicals)。这些聚合物作为对比例使用。
应力-应变曲线显示在图4中。对于四个受试聚合物中的每个，计算出的平均拉伸模量显示在表1中。
表1
表1的数据表明PBD的平均拉伸模量明显高于任何另一聚合物。
实施例6扫描电子显微术可以使用扫描电子显微术在制造或使用中的任何合适时间观察支架上的涂布质量和均匀性。使用放大率为150X至5000X的扫描电子显微镜(SEM)以细微显微细节检查弯曲和膨胀支架的涂布缺陷。
各种涂布缺陷容易影响多数聚合物涂布支架在目前的商业应用中的制造和使用，包括在涂层中出现裂纹或撕裂、涂层的涂污或位移，以及可能甚至涂层整个或部分层离。在涂层本身形成时，或更通常在其进一步制造过程中，包括在可膨胀球囊上弯曲支架，或在外科手术应用中(包括操作支架并使球囊膨胀以将支架定位在体内)，可能产生这样的缺陷。
图5显示了在传统弯曲和球囊膨胀程序之后在支架上的33/33/33PBD/PBMA/雷帕霉素涂层的来自250X的LEO Supra-35 VP的扫描电子显微图像。图像表明，涂料组合物在膨胀之后保持完整，其没有表现出层离或裂纹迹象。
当通过SEM观察时，许多其它组合物容易表现出裂纹，然而，这些裂纹通常具有目前商业应用中确实常态的类型和数量，并往往在可接受的范围内，特别是考虑到没有针对表面、聚合物、表面活性剂的任何特定组合使涂料组合物或特定组合物的涂敷方式最优化。裂纹通常为数微米宽，其中薄聚合物strands在裂纹边缘之间拉伸。总之，然而，涂层看起来光滑、均匀并处于良好状况。
几乎所有支架都在支柱弯角周围具有一定的涂层裂化程度，以及由操作或球囊膨胀引起的一些机械破坏。最惊人地，含聚丁二烯的涂层表现出较少裂化，并在一个例子中没有裂纹，并且在产生裂纹时，它们通常在尺寸上小于在含PEMA或PEVA的涂层中发现的裂纹。用于比较，在不存在派瑞林底涂层的包含PEMA和PEVA的涂层中发现打开并从金属支架表面上层离的裂纹。不含派瑞林底漆的含聚丁二烯的涂层、以及含有派瑞林底漆的包含对比PEMA(或对比PEVA)的涂层，表现出不容易造成层离的裂纹。
实施例7从带有顶涂层的聚(丁二烯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)中释放雷帕霉素制备数种用于涂布带有底漆层的未消毒、未展开的自膨胀镍钛合金冠状动脉支架的溶液。这些溶液包括溶解的聚(1，2-丁二烯)(“PBD”，获自Scientific Polymers Products，Inc.，Ontario，NY)、聚(甲基丙烯酸丁酯)(“PBMA”，获自Sigma-Aldrich Fine Chemicals)和雷帕霉素(“RAPA”，获自LC Laboratories，Woburn，MA)以形成均匀溶液。此外，还制备PBMA的顶涂层并施用到一些支架上的涂料组合物上，并测定在Sotax USP IV装置上洗脱到2％SLS缓冲液中的洗脱速率分布状况。
图6中提供的结果显示了在使用和不使用顶涂层的情况下，通过改变雷帕霉素、PBD和PBMA的相对浓度，雷帕霉素(一种药剂)从涂布支架表面洗脱的数种洗脱速率。此外，图7显示了通过改变顶涂层相对于涂料组合物的量来控制生物活性剂洗脱速率的能力。
图6和图7中的线条分别表示涂料组合物中雷帕霉素、PBD和PBMA的重量百分比。因此，“40/30/30”是指分别使用40wt％雷帕霉素、30wt％PBD和30wt％PBMA制成的涂料组合物。在图7中，显示了顶涂层相对于涂料组合物重量的重量。例如，6％顶涂层相当于达到涂料组合物重量的6wt％的顶涂层量。
考虑本说明书或根据本文所公开的本发明的实践，本发明的其它具体实施方式
对于本领域技术人员是显而易见的。本领域技术人员可以在不背离下列权利要求所示的本发明的范围和宗旨的情况下进行本文所述的原理和具体实施方式
的各种省略、修改和变动。本文引用的所有专利、专利文献和公开均经此引用并入本文。
权利要求
1.用至少一种生物活性剂涂布医疗器材表面用的组合物，以使涂布表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂，该组合物包括至少一种生物活性剂以及多种聚合物，包括包含至少一种二烯烃衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物组分；和包含选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分。
2.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分选自丁二烯与异戊二烯的聚合物。
3.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分包括由二烯烃单体生成的均聚物。
4.根据权利要求3的组合物，其中均聚物被部分氢化。
5.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分包括二烯烃单体与非芳族单烯烃单体的共聚物。
6.根据权利要求5的组合物，其中共聚物被部分氢化。
7.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分选自包含聚合顺式-、反式-和1，2-单体单元的聚丁二烯，和包含聚合顺式1，4-和反式-1，4-单体单元、聚合1，2-乙烯基单体单元和聚合3，4-乙烯基单体单元的聚异戊二烯。
8.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分具有大约50千道尔顿至大约1000千道尔顿的分子量。
9.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分具有大约150千道尔顿至大约1000千道尔顿的分子量。
10.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分具有大约200千道尔顿至大约600千道尔顿的分子量。
11.根据权利要求1的组合物，其中第一聚合物组分具有大约100千道尔顿至大约450千道尔顿的分子量。
12.根据权利要求1的组合物，其中该组合物包括至少一种选自聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)、乙烯与其它亚烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
13.根据权利要求12的组合物，其中聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)选自聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)、聚(乙烯-共-2-丙烯酸乙基己酯)和聚(乙烯-共-丙烯酸丁酯)，乙烯与其它亚烷基的共聚物选自聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯)、聚(乙烯-共-1-丁烯-共-1-己烯)和/或聚(乙烯-共-1-辛烯)，聚丁烯选自聚异丁烯、聚-1-丁烯和聚-2-丁烯，含芳基的共聚物包括由苯乙烯单体与一种或多种选自丁二烯、异戊二烯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯和丁烯的单体共聚生成的共聚物，含表氯醇的聚合物选自表氯醇均聚物和聚(表氯醇-共-烯化氧)共聚物，并且聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)聚合物具有大约8％至大约90％的乙酸乙烯酯浓度。
14.根据权利要求1的组合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)包括2至8个碳的烷基链长。
15.根据权利要求1的组合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)具有大约50千道尔顿至大约900千道尔顿的分子量。
16.根据权利要求1的组合物，其中聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)选自聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯-共-甲基丙烯酸异丁酯)和聚(甲基丙烯酸叔丁酯)。
17.根据权利要求1的组合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)包括含有6至16个碳原子的芳基。
18.根据权利要求1的组合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)具有大约50至大约900千道尔顿的分子量。
19.根据权利要求1的组合物，其中聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)选自聚((甲基)丙烯酸芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳烷基酯)、聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)、聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)和聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)。
20.根据权利要求19的组合物，其中聚((甲基)丙烯酸芳酯)选自聚(甲基丙烯酸9-蒽基酯)、聚(丙烯酸氯苯酯)、聚(甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮)、聚(甲基丙烯酰氧基苯并三唑)、聚(丙烯酸萘基酯)、聚(甲基丙烯酸萘基酯)、聚-4-硝基苯基丙烯酸酯、聚(五氯(溴基、氟基)丙烯酸酯)和甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸苯酯)和聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚((甲基)丙烯酸芳基烷基酯)选自聚(丙烯酸苄酯)、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(丙烯酸2-苯乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-苯乙酯)和聚(甲基丙烯酸1-芘基甲酯)；聚((甲基)丙烯酸烷基芳酯)选自聚(甲基丙烯酸4-仲丁基苯酯)、聚(丙烯酸3-乙基苯酯)和聚(甲基丙烯酸2-甲基-1-萘基酯)；聚((甲基)丙烯酸芳氧基烷基酯)选自聚(丙烯酸苯氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸苯氧基乙酯)和具有各种聚乙二醇分子量的聚(丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)和聚(甲基丙烯酸聚乙二醇苯醚酯)；且聚((甲基)丙烯酸烷氧基芳酯)选自聚(甲基丙烯酸4-甲氧基苯酯)、聚(丙烯酸2-乙氧基苯酯)和聚(丙烯酸2-甲氧基萘基酯)。
21.根据权利要求1的组合物，其中该组合物进一步包含第一和第二聚合物组分可在其中形成真溶液的溶剂。
22.根据权利要求1的组合物，其中生物活性剂以0.01wt％至90wt％的浓度溶解或悬浮在涂料混合物中。
23.根据权利要求1的组合物，其中该器材是在体内植入或使用过程中产生弯曲和膨胀的器材。
24.根据权利要求1的组合物，其中该组合物能够通过调节第一和第二聚合物组分在混合物中的相对类型和浓度来控制药剂从医疗器材中释放的量和速率。
25.包含医疗器材和下述组合物的组合体——该组合物用至少一种生物活性剂涂布医疗器材表面以使涂布表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂，该组合物包括至少一种生物活性剂以及多种聚合物，包括包含至少一种二烯烃衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物组分；和包含选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分。
26.根据权利要求25的组合体，其中对医疗器材表面施用用于改变医疗器材的表面性能的预处理涂层。
27.根据权利要求25的组合体，其中第一聚合物组分选自丁二烯与异戊二烯的聚合物。
28.根据权利要求25的组合体，其中第一聚合物组分包括由二烯烃单体生成的均聚物。
29.根据权利要求25的组合体，其中第一聚合物组分包括二烯烃单体与非芳族单烯烃单体的共聚物。
30.根据权利要求25的组合体，其中第一聚合物组分选自包含聚合顺式-、反式-和1，2-单体单元的聚丁二烯，和包含聚合顺式1，4-和反式-1，4-单体单元、聚合1，2-乙烯基单体单元和聚合3，4-乙烯基单体单元的聚异戊二烯。
31.根据权利要求25的组合体，其中组合物包括至少一种选自聚(亚烷基-共-烷基(甲基)丙烯酸酯)、乙烯与其它亚烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
32.根据权利要求26的组合体，其中预处理组合物选自派瑞林、硅烷、光致接枝聚合物、环氧底漆、和聚羧酸酯树脂和它们的混合物。
33.根据权利要求25的组合体，其中组合物能够通过调节第一和第二聚合物组分在混合物中的相对类型和浓度来控制药剂从医疗器材中释放的量和速率。
34.用至少一种生物活性剂涂布医疗器材表面用的组合物，以使涂布表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂，该组合物包括至少一种生物活性剂以及多种聚合物，包括包含至少一种二烯烃衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物组分；和包含选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分，其中该组合物包括至少一种选自乙烯与其它亚烷基的共聚物、聚丁烯、含芳基的共聚物、含表氯醇的聚合物和聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)的附加聚合物。
35.根据权利要求34的组合物，其中第一聚合物组分选自丁二烯与异戊二烯的聚合物。
36.涂布医疗器材表面的方法，该方法包括提供包含至少一种生物活性剂以及多种聚合物的组合物并将该组合物施用到器材表面的步骤，其中多种聚合物包括包含至少一种二烯烃衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物组分；和包含选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分。
37.包含支架和下述组合物的组合体——该组合物用至少一种生物活性剂涂布支架表面以使涂布表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂，该组合物包括至少一种生物活性剂以及多种聚合物，包括包含聚丁二烯的第一聚合物组分；和包含聚(甲基丙烯酸正丁酯)的第二聚合物组分；第一和第二聚合物组分可溶于其中形成真溶液的溶剂；和至少一种生物相容添加剂，并进一步包含包括多界面体系的预处理层以促进相对于支架和涂料组合物的粘合和内聚相互作用。
38.根据权利要求37的组合体，其中生物活性剂选自雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松和雌二醇。
39.根据权利要求37的组合体，其中支架包括选自聚合物、薄纸、金属、陶瓷和它们的混合物的材料。
40.根据权利要求39的组合体，其中聚合物包括聚碳酸酯，且金属选自钛、不锈钢、金、银和镍钛合金。
41.根据权利要求37的组合体，其中溶剂选自四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和氯己烷。
42.根据权利要求37的组合体，其中生物相容添加剂包括一种或多种选自丁基化羟基甲苯、维生素E、BNX和硫代二丙酸二月桂酯的抗氧化剂。
43.根据权利要求37的组合体，其中预处理层包括有机硅烷和派瑞林。
44.根据权利要求1的组合物，进一步包含包括多界面体系的预处理层以促进相对于医疗器材和组合物的粘合和内聚相互作用。
45.根据权利要求44的组合物，其中预处理层包括有机硅烷和派瑞林。
46.包含医疗器材和下述组合物的组合体——该组合物用至少一种生物活性剂涂布医疗器材表面以使涂布表面在植入体内时随时间释放出生物活性剂，该组合物包括至少一种生物活性剂以及多种聚合物，包括包含聚丁二烯的第一聚合物组分；和包含聚(甲基丙烯酸正丁酯)的第二聚合物组分；第一和第二聚合物组分可溶于其中形成真溶液的溶剂，其选自四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷和氯己烷；和至少一种生物相容添加剂，包括一种或多种选自丁基化羟基甲苯、维生素E、BNX和/或硫代二丙酸二月桂酯的抗氧化剂；并进一步包含包括多界面体系的预处理层以促进相对于医疗器材和涂料组合物的粘合和内聚相互作用。
47.根据权利要求46的组合体，其中生物活性剂选自雷帕霉素、紫衫醇、地塞米松和雌二醇。
48.根据权利要求46的组合体，进一步包含包括聚(甲基丙烯酸丁酯)的项涂层。
49.根据权利要求46的组合体，其中医疗器材包括支架。
50.制造用于将一种或多种生物活性剂输送到对象中的医疗器材的方法，包括提供包含底材表面的医疗器材；涂敷包括多个粘合层位置的预处理涂层以提高预处理涂层和生物活性剂涂层与至少一部分医疗器材底材表面的内聚力和粘合力；并粘合包含生物活性剂以及多种聚合物的生物活性剂涂层，多种聚合物包括包含至少一种二烯烃衍生的非芳族聚合物或共聚物的第一聚合物组分；和包含选自聚(烷基(甲基)丙烯酸酯)和聚(芳族(甲基)丙烯酸酯)的聚合物的第二聚合物组分。
51.根据权利要求50的方法，进一步包括对生物活性剂涂层涂敷顶涂层以提高生物相容性的步骤。
52.根据权利要求50的方法，进一步包括对生物活性剂涂层涂敷顶涂层以防止层离的步骤。
53.根据权利要求50的方法，进一步包括对生物活性剂涂层涂敷项涂层以提高耐久性的步骤。
54.根据权利要求50的方法，进一步包括对生物活性剂涂层涂敷顶涂层以控制生物活性剂释放的步骤。
55.根据权利要求50的方法，进一步包括对生物活性剂涂层涂敷顶涂层的步骤，该项涂层设置成充当医疗器材配置保护性释放层。
56.根据权利要求50的方法，其中医疗器材包括支架。
全文摘要
本发明描述了包含吸附到碱性无机材料上的水溶性化合物和产生酸性降解产物的可生物降解聚合物的复合材料，其制造方法，及其使用方法，其中将复合材料设计成提供水溶性分子的受控释放。
文档编号A61F2/00GK1964748SQ200580018336
公开日2007年5月16日 申请日期2005年4月6日 优先权日2004年4月6日
发明者D·M·德威特, M·J·芬利, L·R·拉维恩, H·R·马利诺夫 申请人:苏莫迪克斯公司