专利名称：包含表面改性的碳酸氢钠的阿莫西林和/或克拉维酸口服分散片组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服分散片组合物，其包含阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合作为活性成分以及表面改性的碳酸氢钠，其表现改良的储存稳定性，并且跟水接触时经历快速自发崩解。
背景技术：
阿莫西林，一种基于青霉素的抗生素，是公知的并且广泛用于细菌感染的口服药物。为了避免阿莫西林在体内通过酶分解，阿莫西林和β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸或其盐的组合近来被广泛使用，GlaxoSmithKline通过商标奥格门汀TM销售该组合物。
然而，克拉维酸或其盐极度吸湿，并且包含此酸或盐的常规制剂在储存中倾向于通过吸收环境湿度而降解。尤其是，当包含克拉维酸或其盐的无水糖浆制剂悬浮在水中，所得悬浮液在室温下遭受突然的降解。因此，已经报道了开发以分散片形式包含阿莫西林和克拉维酸或其盐的制剂的多种研究。
例如，PCT国际公开No.WO 92/19227公开了阿莫西林和克拉维酸钾的分散片制剂，其包含致密的颗粒，该颗粒包含颗粒内和颗粒外崩解剂。然而，该片剂跟水接触时不会令人满意地自发崩解。
同样，PCT国际公开No.WO 91/15197公开了一种阿莫西林和克拉维酸的泡腾片制剂，其包含跟水接触时产生二氧化碳的起泡酸碱碳酸盐对(acid-alkali carbonate couple)。然而，由于过多的起泡，泡腾片诱导的溶液会不理想地刺激嘴。此外，泡腾片对湿度非常地敏感，在储存中引起逐渐的崩解。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供一种用于口服施用的阿莫西林、或阿莫西林和克拉维酸或其盐的分散片组合物，其具有改良的储存稳定性和跟水接触时自发的崩解性。
根据本发明的一个方面，提供的口服分散片组合物包含阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合作为活性成分；表面改性的碳酸氢钠；和药物可接受添加剂。
具体实施例方式
在整篇说明书中，术语“自发崩解”指当片剂样品投入到少量例如5ml水中时，在缺乏任何运用的外界物理力例如搅拌的情况下，它在短时间内，例如60秒内自动崩解并且形成适合口服施用的分散体。
此外，在整篇说明书中，用碳酸钠加工过其表面的碳酸氢钠被称为“表面改性的碳酸氢钠”。这种表面改性的碳酸氢钠可购得，并且优选由按重量计大约88％的碳酸氢钠和按重量计大约12％的碳酸钠组成。
用作分散片的本发明组合物包含阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合、优选阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合、更优选阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合作为活性成分。在组合的情况中，阿莫西林和克拉维酸或其盐可以以重量比1∶1-30∶1相组合，并且活性成分的用量以组合物总量计为10wt％-60wt％。
本发明组合物包含表面改性的碳酸氢钠，其作用是稳定吸湿的活性成分以及加速分散片的崩解。更尤其是，表面改性的碳酸氢钠表面上的碳酸钠发挥作用，吸收空气中和制剂本身存在的湿度以形成非常稳定的倍半碳酸钠，其在储存中非常有效地避免活性成分的降解。此外，表面改性的碳酸氢钠跟水接触时能够产生二氧化碳，由此帮助该片剂的自动崩解和分散。以组合物的总量计，表面改性的碳酸氢钠可用量的范围为按重量计0.1-10％，优选基于按重量计为0.5-2％。
本发明进一步包含用于口服施用的药物可接受添加剂，例如稀释剂、崩解剂、有机酸、芳香剂、增甜剂和润滑剂。
本发明中可使用的稀释剂的代表性实例包括微晶纤维素、乳糖、糖类、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其混合物，及其喷雾干燥的材料，其中微晶纤维素是优选的，因为它具有良好的润湿和膨胀特性，使得片剂的崩解更为容易。
本发明中可使用的适合崩解剂是交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素或其混合物。在本发明中，崩解剂作用为增强已崩解片剂颗粒在水中的分散特性。
本发明中可使用的有机酸的代表性实例包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸及其混合物，其中优选是琥珀酸，它是非吸湿性的，并且不跟活性成分相互作用。此外，本发明组合物可包含增甜剂例如阿司帕坦、水溶性糖类和多元醇。
包含所述成分的本发明组合物可根据常规方法，例如直接压片方法和干燥制粒/压片法，被配制成分散片。在本发明中，制备分散片，使其相对于常规分散片而言具有更高的硬度，因为本发明的这种硬片剂跟水接触时表现出没有自发崩解特性的降低。
如上所述，包含表面改性之碳酸氢钠的阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的本发明组合物可用于制造分散片，其表现改良的储存稳定性，并且跟水接触时在60秒内自发崩解以形成适合口服施用的悬浮液。
下述的实施例旨在举例说明本发明，并非限制其范围。
实施例1-7混合表1所示的组分以获得多种组合物，并且每种组合物通过常规直接压片方法压片为具有6-9kp硬度的分散片。
表1
*注可从SPI Pharma购得实施例8-12将表2所示“作为颗粒体”的组分混合、用辊子压实器压紧并且制粒。将所获得的颗粒和表2所示“颗粒外部”组分混合，然后将该混合物通过常规干燥制粒法/压片法压片为具有6-9kp硬度的分散片。
表2
*注可从SPI Pharma购得对照实施例1-7将表3所示“作为颗粒体”的组分混合、用辊子压实器压紧并且制粒。将所获得的颗粒和表3所示“颗粒外部”组分混合，然后将该混合物通过常规干燥制粒法/压片法压片为具有6-9kp硬度的分散片。
表3
对照实施例8和9将表4所示“作为颗粒体”的组分经混合、用辊子压实器压紧并且制粒。将所获得的颗粒和表4所示“颗粒外部”组分混合，然后将该混合物通过常规干燥制粒法/压片法压片为具有6-9kp硬度的分散片。
表4
检测在实施例和对照实施例中制造的分散片的下列特性。
(1)硬度使用可从Dr.K.Schleuniger&Co.购得的硬度测量仪器测量分散片的硬度(kp)。
(2)易碎性通过用可从Fine Scientific Co.购得的易碎性测量仪器测试前后分散片的重量变化计算分散片的易碎性。
(3)润湿速率将分散片投入到维持在室温的10ml蒸馏水中(其在具有10cm直径的容器中)，然后测量水到达片剂中心的时间，确定分散片的润湿速率(秒)。
(4)崩解速率将分散片投入到维持在室温的5ml蒸馏水中(在勺中)，然后测量它完全崩解的时间，确定分散片的崩解速率(秒)。
(5)含量分散片中活性成分的含量(％)通过基于抗生素药物滴度测试方法的HPLC分析。
(6)pH将5片分散片悬浮在25ml蒸馏水中，如果必要可搅拌，然后测量所得悬浮液的pH。
(7)味觉将分散片悬浮在5ml蒸馏水中，如果必要可搅拌，然后所得悬浮液的总体味觉和气味由5位成年女性确定为“○”或“×”。
测试实施例1如上所述，测定从本发明实施例1-12的分散片、对照实施例1-8的分散片、和奥格门汀TM无水糖浆(GlaxoSmithKline)所得的悬浮液的润湿速率和崩解速率、及其pH和总体味觉。该结果显示于表5。
表5
*注没有搅拌不会自发分散，只保持膨胀状态如表5可见，实施例1-12的片剂跟水接触时在60秒内经历完全和自动的崩解，并且所得悬浮液具有满意的味觉和气味，适合口服施用。相反，对照实施例1-7的片剂在水中无搅拌时不崩解，并且维持膨胀形式的外观。至于对照实施例8的片剂，该片剂是含有大量酸和碱组分的泡腾片，可观察到在水中大量产生二氧化碳，并且从其中获得的悬浮液非常刺激，不适合口服施用。
测试实施例2为了研究实施例8和对照实施例9的分散片的储存稳定性，将该片剂包装在铝袋中，并且保持在40℃和75％相对湿度的加速储存条件下。根据0、2、4、6个月后阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的含量、硬度、易碎性和pH，测量片剂和由其所得悬浮液的变化。该结果显示于表6。
表6
如表6所示，与对照实施例9的片剂相比，即使在高温和湿度的情况下，实施例8的片剂仍显示出显著改良的储存稳定性。尤其是，对于克拉维酸钾的含量而言，本发明片剂显示大约5％的重量减轻，而对比例有大约11％的重量减轻。
因此，本发明组合物可有利地用作分散片，其表现改良的储存稳定性，并且跟水接触时在60秒内自发崩解，形成适合口服施用的悬浮液。
尽管本发明已针对上述具体的实施方式描述了本发明，但是应当知道，本领域的技术人员可针对本发明做出多种修改和变化，其也在附属权利要求所定义的本发明范围内。
权利要求
1.一种口服分散片组合物，其包含阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合作为活性成分；表面改性的碳酸氢钠；和药物可接受添加剂。
2.权利要求1的口服分散片组合物，其中阿莫西林是阿莫西林三水合物。
3.权利要求1的口服分散片组合物，其中克拉维酸盐是克拉维酸钾。
4.权利要求1的口服分散片组合物，其中阿莫西林和克拉维酸或其盐的重量比范围为1∶1-30∶1。
5.权利要求1的口服分散片组合物，其中以组合物总用量计，活性成分的用量为10-60wt％。
6.权利要求1的口服分散片组合物，其中以组合物总用量计，表面改性的碳酸氢钠的用量为0.1-10wt％。
7.权利要求1的口服分散片组合物，其中药物可接受添加剂是稀释剂、崩解剂、有机酸、芳香剂、增甜剂或润滑剂。
8.权利要求7的口服分散片组合物，其中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、糖类、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其混合物，及其喷雾干燥的材料。
9.权利要求7的口服分散片组合物，其中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素及其混合物。
10.权利要求7的口服分散片组合物，其中有机酸是琥珀酸。
11.通过对权利要求1-10中任一项的组合物进行制片而制备的分散片。
12.权利要求11的分散片，其在跟水接触时在60秒内经历自发崩解形成悬浮液。
全文摘要
一种口服分散片组合物，其包含阿莫西林、或者阿莫西林和克拉维酸或其盐的组合作为活性成分以及表面改性的碳酸氢钠，其表现改良的储存稳定性并且跟水接触时经历自发崩解。
文档编号A61K9/00GK1968682SQ200580019404
公开日2007年5月23日 申请日期2005年6月17日 优先权日2004年6月18日
发明者朴映准, 李昭润 申请人:株式会社柳韩洋行