专利名称：作为5－ht7受体活性剂的烷基羟吲哚的吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的3-取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备方法、含有所述新的吲哚-2-酮衍生物的药物组合物和所述化合物治疗疾病的用途。
更确切地，本发明涉及新的通式(I)的3，3-二取代的吲哚-2-酮衍生物， 其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4代表氢，且R5代表通式(II)基团， 其中R6、R7和R8每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基，或者R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
背景技术：
美国专利No.4,452,808公开了具有选择性D2受体活性的4-氨基烷基-吲哚-2-酮衍生物。这些化合物能够用于治疗高血压。由该专利所提供的化合物之一、即4-[2-(二-N-丙基氨基)乙基]-2(3H)-吲哚酮用于治疗帕金森氏病。
欧洲专利No.281,309提供了在5位携带芳基哌嗪基-烷基取代基的吲哚-2-酮衍生物，它们能够用于治疗精神病症。在该专利中所描述的化合物之一、即5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-乙基]-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮借助与D2、5-HT1A和5-HT2受体的相互作用发挥其活性，在临床治疗中用作抗精神病剂。
欧洲专利No.376,607公开了在3位被烷基哌嗪基-芳基取代的吲哚-2-酮衍生物，它们对5-HT1A受体发挥它们的活性，可用于治疗中枢神经障碍。
在国际专利申请WO 98/008816中，公开了在3位含有取代的烷基哌嗪基、取代的烷基哌啶基或烷基-环己基的吲哚-2-酮衍生物。这些化合物发挥抗精神病活性。
二十世纪工业社会发展的加速迫使人类作出永久性适应，在不利的情况下可能引起适应性障碍的发生。适应性障碍构成精神或心理-躯体起源的疾病发展中的重要危险因素，例如焦虑综合征、精神紧张性障碍、抑郁、精神分裂症、胃肠疾病或心血管疾病。
除了环境适应期间的困难以外，另一重大的现代社会问题是人口的迅速老化。由于现代医药科学的结果，预期寿命得以延长，由于衰老而发生或者在衰退年龄中形成的疾病、特别是精神疾病的数量已呈跳跃式增长。阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和老年性痴呆的治疗方案已经成为社会问题。就上述临床模式的治疗而言，最普遍应用的药物对苯并二氮杂系统(例如地西泮)或中枢5-HT1A受体(例如丁螺酮、齐拉西酮)发挥它们的活性。在心身疾病的情况下，抗焦虑疗法经常补充给予具备抗高血压(作用于α1或α2受体)或抗溃疡(H1-受体拮抗剂)活性的药物。
苯并二氮杂类型的抗焦虑剂具有若干令人不快的副作用。它们导致集中与记忆能力的衰退，并且具备肌肉松弛效应。所述副作用不利地影响患者的生活质量，限制了这类药物的应用范围。
不过，迄今已经在疗法中应用的作用于5-HT1A受体的药物伴有若干缺点和不需要的副作用。抗焦虑效果仅在治疗持续至少10-14天之后才能达到，这是一个缺点。此外，在最初的给药后发生焦虑产生效应。至于副作用，经常观察到瞌睡、困倦、眩晕、幻觉、头痛、认知障碍或恶心的发生。
发明内容
本发明的目标是开发避免与5-HT1A受体结合的活性剂的上述缺点和不需要的副作用特征、与此同时能够用于治疗中枢神经系统障碍的药物成分。
本发明基于惊人的发现，即，通式(I)的3-烷基取代的吲哚-2-酮衍生物明显与5-HT7受体结合，并且抑制5-羟色胺摄取。
发明详细内容按照本发明的一个方面，提供了新颖的通式(I)的3-取代的吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4代表氢，且R5代表通式(II)基团，
其中R6、R7和R8每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基，或者R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
用在本说明书中的术语“烷基”旨在表示具有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烷基(例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等)。
术语“卤素”涵盖所有四种卤原子，例如氟、氯、碘和溴，优选地代表氯或溴。
术语“离去基团”涉及烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基；或者卤原子，优选溴或氯。
术语“药学上可接受的酸加成盐”涉及通式(I)化合物与药学上可接受的有机或无机酸所生成的无毒性盐。适合于成盐的无机酸例如有氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸或硝酸。作为有机酸，可以使用甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、乙醇酸、邻苯二甲酸(phtalic)、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘二甲酸或甲磺酸。此外，碳酸盐和碳酸氢盐也被视为药学上可接受的盐。
按照本发明的另一方面，提供了制备通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，包含(a)在有机碱的存在下，使通式(III)化合物
其中L代表羟基，R1、R2、R3和m如上所述，与芳基磺酰氯或者直链或支链C1-7烷基磺酰氯反应，再在酸结合剂的存在下，使所得其中L代表芳基或烷基磺酰氧基的通式(III)化合物与通式(IV)吡啶衍生物反应， 其中R5和R6如上所述，或者(b)在强碱的存在下，使通式(V)化合物 其中R1、R2和R3如上所述，与通式(VII)化合物反应， 其中R5、R6和m如上所述。
如果需要的话，将按照任意上述变化所得其中R2代表氢的通式(I)化合物卤化或者从其盐中释放游离碱或者转化为其药学上可接受的酸加成盐。
其中R1-R5和m如上所述的通式(I)化合物可以制备如下，使其中R1-R3和m如上所述、L是离去基团的通式(III)化合物与其中R4-R5如上所述的通式(IV)化合物反应，方法可从文献获知[Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1992，4thEdition，vol.E16d(ed.D.Klamann)；R.C.LarockComprehensive Organic Transformations，2.ed.，John Wiley &Sons，New York，1999，789；D.A.Walsh，Y-H.Chen，J.B.Green，J.C.Nolan，J.M.Yanni J.Med.Chem.1990，33，1823-1827]。
在通式(III)化合物的制备期间，可以按照文献已知的方法以任选的次序进行取代基的生成。有利的是按照下述方法制备通式(III)化合物使其中L和n如上所述、L’是离去基团或者能够转化为离去基团的基团的通式(V)化合物与通式(VI)化合物反应，L-(CH2)m-L’(VI)其中R1-R4如上所述，它已可以按照文献已知方法制备[Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1977，4thEdition，vol.V/2b；A.R.Katritzky，Ch.W.ReesComprehensive Heterocyclic Chemistry，1thEdition，Pergamon，Oxford，1984，vol.4.(ed.C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150和339-366；G.M.Karp Org.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；B.Volk，T.Mezei，Gy.Simig Synthesis 2002，595-597]。
其中R1-R5和m如上所述的通式(I)化合物也可以制备如下，使其中R1-R3如上所述的通式(V)化合物与其中R4-R5和m如上所述、L是离去基团的通式(VII)化合物反应，方法可从文献获知[R.J.SundbergThe chemistry of indoles，Academic Press，New York，1970，vol.VII.；A.R.Katritzky，Ch.W.Ree sComprehensive HeterocyclicChemistry，1th Edition，Pergamon，Oxford，1984，vol.4.(ed.C.W.Bird，G.W.H.Cheeseman)，98-150和339-366；G.M.KarpOrg.Prep.Proc.Int.1993，25，481-513；A.S.Kende，J.C.Hodges Synth.Commun.1982，12，1-10；W.W.Wilkerson，A.A.Kergaye，S.W.Tam J.Med.Chem.1993，36，2899-2907]。
其中R1-R5和n如上所述的通式(I)化合物也可以制备如下，在最后一步反应中以不同的次序进行取代基R1-R8的生成。在这种情况下，使用通式(I)化合物作为起始物质，其中所有取代基都如上所述，除了所要生成的以外，它可以是选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的任意一个。取代基的引入和转化是按照文献已知的方法进行的[Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1977，4thEdition，IV/1a-d；vol.V/2b]。在取代基的引入期间，保护基团的应用或消去可能变得有必要。这类方法参见T.W.Greene，Protective groups in organic synthesis，John Wiley & Sons，1981。
其中R1-R5和n如上所述的通式(I)化合物也可以制备如下，在最后一步反应中以不同的次序进行取代基R1-R8的生成。在这种情况下，应用通式(I)化合物作为起始物质，其中所有取代基都如上所述，除了所要生成的以外，它可以是选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8的任意一个。取代基的引入或转化可以借助类似于文献已知的方法进行[Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1977，4thEdition，IV/1a-d；vol.V/2b]。在取代基的引入期间，保护基团的应用和除去可能是必要的。这类方法参见T.W.Greene，Protective groups in organic synthesis，JohnWiley & Sons，1981。
通式(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物是文献已知的或者可以借助类似方法制备。
按照本发明的另一方面，提供了药物组合物，包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，混合有一种或多种常规载体或助剂。
根据本发明的药物组合物一般含有0.1-95重量％、优选1-50重量％、特别是5-30重量％的活性剂。
本发明的药物组合物可以适合于口服(例如粉剂、片剂、包衣片、胶囊、微囊、丸剂、溶液、悬液或乳液)、肠胃外(例如静脉内、肌内、皮下或腹膜内用注射溶液)、直肠(例如栓剂)、透皮(例如硬膏)或局部(例如软膏或硬膏)给药或者以植入物的形式应用。根据本发明的固体、软性或液体药物组合物可以借助药学工业常用的方法生产。
含有通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的口服给药用固体药物组合物可以包含填充剂或载体(例如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钾、微晶纤维素)、粘合剂(例如明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)、压片助剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅酸、二氧化硅)和表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)。
适合于口服给药的液体组合物可以是溶液、悬液或乳液。这类组合物可以含有悬浮剂(例如明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(例如脱水山梨醇单油酸酯)、溶剂(例如水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、缓冲剂(例如乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲剂)和防腐剂(例如甲基-4-羟基苯甲酸酯)。
适合于肠胃外给药的液体药物组合物一般是无菌的等渗溶液，除了溶剂以外可选地含有缓冲剂或防腐剂。
含有作为活性剂的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的软性药物组合物(例如栓剂)含有均匀分散在栓剂基质(例如聚乙二醇或可可脂)中的活性剂。
根据本发明的药物组合物可以借助药学工业已知的方法制备。将活性剂与药学上可接受的固体或液体载体和/或助剂混合，再将混合物制成盖仑剂型。在药学工业中可以使用的载体和助剂以及方法在文献中已有公开(Remington′s Pharmaceutical Sciences，Edition 18，Mack Publishing Co.，Easton，USA，1990)。
根据本发明的药物组合物一般含有剂量单元。成人每日剂量一般可以是0.1-1000mg/kg体重的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。所述每日剂量可以在一份中或者分多份给予。实际的每日剂量依赖于若干因素，并且取决于医师。
按照本发明的另一方面，提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐的用途，用于治疗或预防中枢神经系统障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫症、恐慌病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、精神衰退继之以小脑细胞死亡、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病或精神紧张疾病。
根据本发明的化合物的生物活性已经得到受体结合实验的证明。
实验使用体重120-200g的雄性Wistar大鼠的人克隆受体或额皮质制备物。按照Lowry(1951)的方法测定膜制备物的蛋白质含量。
在5-HT7受体结合研究的过程中，所应用的组织是CHO细胞培养物，配体是3H-LSD，就非特异性结合而言，使用氯氮平(25μM)作为配体。在5-羟色胺摄取实验中，使用皮质作为组织。至于配体含氚5-羟色胺，应用氟西汀(100μM)作为非特异性结合配体。
IC50是其中在10μM5-羟色胺肌酸酐硫酸盐的存在下全结合与非特异性结合之差为50％的浓度。IC50值小于100nmol的化合物被视为在本试验中是有效的。实验结果如表2和3所示。
表25-HT7受体结合的抑制
表35-HT摄取的抑制
从上述实验结果可以确定，供试化合物明显与5-HT7受体结合，并且抑制5-羟色胺摄取。
在上述实验的基础上，根据本发明的化合物似乎适合于治疗或预防上文列举的疾病。5-HT7受体与5-羟色胺摄取抑制效应的组合是特别令人意外的，为疗法提供新的可能性。这种双重攻击点使化合物特别适合于治疗强迫症、恐慌病和社交恐怖症，这些障碍基本上是应用5-羟色胺摄取抑制剂治疗的。
下列实施例提供本发明的进一步细节，保护范围并不限于所述实施例。
甲磺酸酯的制备(方法“A”)按照文献已知方法制备3-(4-羟基丁基)-羟吲哚[B.Volk，T.Mezei，Gy.Simig Synthesis 2002，595；B.Volk，Gy.Simig Eur.J.Org.Chem.2003，18，3991-3996]。
将55mmol 3-(4-羟基丁基)-羟吲哚溶于150ml THF，向其中加入15.2ml(110mmol)三乙胺，将溶液在丙酮-干冰浴中冷却至-78℃。在相同温度下搅拌的同时，向其中滴加8.5ml(110mmol)甲磺酰氯，使溶液升温至室温。在室温下搅拌1小时，滤出盐酸三乙胺，蒸发滤液，将残余物溶于乙酸乙酯，用10体积％氯化氢溶液萃取若干次，直至水相的pH变为酸性。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，将残余的油用二异丙醚研制结晶，在100ml二异丙醚中搅拌，过滤，用己烷洗涤，干燥。产物从溶剂中重结晶纯化，溶剂标在给定物质的熔点之后。
实施例13-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于3-(4-羟基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.84-85℃(庚烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3180，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)9.33(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.1Hz)，7.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，4.19(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(1H，t，J＝6.0Hz)，2.97(3H，s)，2.05-1.98(2H，m)，1.82-1.72(2H，m)1.58-1.40(2H，m)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.5，141.6，129.1，127.9，123.9，122.3，109.9，69.5，45.7，37.2，29.6，28.9，21.6ppm.
实施例25-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于5-氟-3-(4-羟基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.106-108℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3169，1702(C＝O)，1356，1175(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)1.43-1.55(2H，m)，1.73-1.83(2H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.99(3H，s)，3.50(1H，t，J＝5.9 Hz)，4.21(2H，dq，J＝1.4，6.3Hz)，6.86(1H，dd，J＝4.3，8.4Hz)，6.93(1H，dt，J＝2.3，9.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.0，7.3Hz)，9.22(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)180.2，158.9(d，J＝240.6Hz)，137.5(d，J＝1.7Hz)，130.8(d，J＝8.5Hz)，114.3(d，J＝27.5Hz)，111.9(d，J＝24.8Hz)，110.4(d，J＝8.1Hz)，69.4，46.2，37.3，29.5，28.9，21.5ppm.
实施例36-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于6-氟-3-(4-羟基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮同。
M.p.106-108℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3161，1705(C＝O)，1335，1313，1167(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，500MHz)1.46-1.51(2H，m)，1.78(2H，q，J＝6.7 Hz)，2.00(2H，q，J＝8.1Hz)，2.99(3H，s)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.21(2H，dt，J＝1.5，6.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.72(1H，dt，J＝2.3，8.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝5.4，8.1Hz)，9.15(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，125.6MHz)21.6，28.9，29.7，37.3，45.3，69.5，98.6(d，J＝27.4Hz)，108.7(d，J＝22.5Hz)，124.5(d，J＝3.0Hz)，124.9(d，J＝9.5Hz)，142.8(d，J＝11.8Hz)，162.6(d，J＝244.6Hz)，180.7ppm.
实施例45-甲基-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法A制备标题化合物，始于3-(4-羟基丁基)-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
M.p.89-90℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr)3175，1710(C＝O)，1351，1176(SO2)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)9.13(1H，s)，7.03(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝7.9，0.8Hz)，6.81(1H，d，J＝7.9 Hz)，4.20(2H，t，J＝6.5Hz)，3.45(1H，t，J＝5.9Hz)，2.98(3H，s)，2.33(3H，s)，1.99(2H，q，J＝7.4Hz)，1.79-1.75(2H，m)，1.51-1.42(2H，m)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)180.4，139.1，131.7，129.2，128.2，124.7，109.5，69.6，45.8，37.2，29.6，28.9，21.5，21.0ppm.
甲磺酸酯与碱的偶联反应(方法“B”)在缓慢搅拌下将仲胺(12mmol)的熔融化物升温至120℃，在相同温度下向其中加入甲磺酰基化合物(12mmol)和碳酸钠(1.36g；12mmol)。使混合物反应1小时，熔融化物冷却，向其中加入乙酸乙酯和水，分离各相。蒸发有机相，残余的油用短柱色谱处理，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。作为主要产物得到所需化合物。
加工方法1如果经过柱色谱纯化的产物在用二乙醚摩擦后变为结晶性，那么滤出，从己烷与乙酸乙酯的混合物仲重结晶。得到所需化合物，为白色晶体的形式。
加工方法2如果基本产物在加入二乙醚后没有变为结晶性，那么将其溶于200ml醚，滤出少量漂浮的沉淀，在剧烈搅拌下向纯溶液滴加计算量(1摩尔当量)氯化氢溶于50ml二乙醚中的溶液。分离白色的盐，滤出，用醚和己烷洗涤，在室温真空枪中干燥3小时。
加工方法3如果基本产物在加入二乙醚后没有变为结晶性，并且没有与氯化氢生成可充分过滤的盐，那么将其溶于100ml热的乙酸乙酯，在搅拌下，在10分钟内向其中滴加1摩尔当量的草酸二水合物的30ml热乙酸乙酯溶液。冷却、分离白色草酸盐。在室温下滤出，用乙酸乙酯和己烷洗涤，干燥。
实施例53-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法3，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
M.p.159-161℃.
IR(KBr)3421，1706(C＝O)，1332，1169，1125cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.40-1.20(2H，m)，1.75-1.64(2H，m)，1.96-1.78(2H，m)，2.77(2H，br s)，3.03(2H，t，J＝8.0Hz)，3.31(2H，t，J＝5.3Hz)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，3.78(2H，br s)，6.33(1H，s)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，6.95(1H，dt，J＝0.8，7.6Hz)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.80-7.76(1H，m)9.5(2H，br s)，10.4(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.8，23.9，24.0，29.6，45.1，48.1，49.9，54.8，109.4，119.4，121.4，121.5(q，J＝3.8Hz)，124.2，124.4(q，J＝272.5Hz)，124.5(q，J＝3.4Hz)，127.8，129.1，129.6(q，J＝31.7Hz)，129.7，129.9，133.1，139.9，142.9，164.6，179.0ppm.
式C26H27F3N2O5的元素分析(504.51)计算值C 61.90，H 5.39，N 5.55％.
实测值C 61.50，H 5.40，N 5.52％.
实施例63-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单草酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法3，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.168-170℃.
IR(KBr)1712(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.25(2H，br s)，2.0-1.6(4H，br s)，3.06(4H，br s)，3.39(2H，br 8)m 3.45(1H，br s)，4.18(2H，br s)，6.0-5.0(2H，br s)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝4.7Hz)，6.95(1H，t，J＝7.2Hz)，7.17(1H，t，J＝7.3Hz)，7.26(1H，d，J＝6.5Hz)，7.44(1H，d，J＝4.8Hz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)178.9，164.0，142.9，131.7，129.7，129.7，127.8，125.4，125.1，124.2，121.4，109.4，55.0，50.6，49.4，45.1，29.6，24.0，22.7，22.2ppm.
式C21H24N2O5S的元素分析(416.50)计算值C 60.56，H 5.81，N 6.73，S 7.70％.
实测值C 59.93，H 5.86，N 6.67，S 7.58％.
实施例73-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.192-194℃.
IR(KBr)3428，1706(C＝O)，1187cm-1.
1H-NMR(DMSO-D6，TMS，400MHz)1.34-1.24(2H，m)，1.86-1.77(4H，m)，3.07-3.19(4H，brs)，3.27-3.39(1H，br s)，3.51(1H，t，J＝5.6Hz)，3.64(1H，br s)，4.13(1H，br s)，4.37(1H，brs)，6.82(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.89(1H，d，J＝5.1Hz)，7.00(1H，dt，J＝2.4，8.9Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)，7.46(1H，d，J＝5.1Hz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)21.8，22.5，23.5，29.3，45.6，49.1，50.1，54.7，109.9(d，J＝8.0Hz)，112.1(d，J＝24.4Hz)，113.0(d，J＝23.3Hz)，125.3，125.3，128.4，131.5(d，J＝10.7Hz)，131.6，139.2(d，J＝1.5Hz)，158.1(d，J＝236.1Hz)，178.7ppm.
式C19H22ClFN2OS的元素分析(380.92)计算值C 59.91，H 5.82，Cl 9.31，N 7.35，S 8.42％.
实测值C 60.04，H 5.81，Cl 8.88，N 7.25，S 8.38％.
实施例83-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并-[3，2-c]吡啶。
M.p.103-106℃.
IR(KBr)3421，3168，2565，1707(C＝O)，754cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.40(2H，m)，1.99(4H，m)，3.49-2.90(6H，m)，3.64(1H，br s)，3.85(1H，m)，4.43，4.47(H，br s)，6.63(1H，s)，6.92(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，dt，J＝1.0，7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.1Hz)，7.20(1H，tt，J＝1.0，7.2Hz)，8.56-8.60(1H，br s)，12.8(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)179.7，141.9，130.3，129.9，128.8，128.0，125.8，123.9，123.7，122.2，110.1，54.7，49.8，49.1，45.4，29.3，23.8，22.7，21.2ppm.
式C19H22Cl2N2OS的元素分析(397.37)计算值C 57.43，H 5.58，Cl 17.84，N 7.05，S 8.07％.
实测值C 56.26，H 5.67，Cl 17.22，N 6.58，S 7.57％.
实施例93-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于6-氟-3-(4甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.194-197℃.
IR(KBr)3160，2566，1710(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.36-1.23(2H，m)，1.95-1.78(4H，m)，3.36-3.10(4H，m)，3.39(2H，br s)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.15(1H，br s)，4.36(1H，br s)，6.67(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.75(1H，dt，J＝2.4，9.1Hz)，6.90(1H，d，J＝5.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝5.8，8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝5.2Hz)，10.6(1H，s)，11.2(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)21.8，22.6，23.5，29.6，44.6，49.1，50.1，54.7，97.6(d，J＝27.1Hz)，107.3(d，J＝22.1Hz)，125.2，125.3，125.4，125.5，128.4，131.6，144.5(d，J＝12.2Hz)，162.1(d，J＝240.7Hz)，179.2ppm.
式C19H22ClFN2OS的元素分析(380.92)计算值C 59.91，H 5.82，Cl 9.31，N 7.35，S 8.42％.
实测值C 59.67，H 5.80，Cl 9.03，N 7.06，S 8.18％.
实施例103-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.214-216℃。
IR(KBr)3413，2560，1710(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.29(2H，br s)，1.93-1.76(4H，m)，3.35-2.98(5H，m)，3.45(1H，t，J＝5.8Hz)，3.68-3.63(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，4.344.28(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，6.75(1H，dt，J＝2.4，9.1Hz)，7.28(1H，dd，J＝5.9，8.0Hz)，10.6(1H，s)，11.2(1H，brs)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)21.7，22.5，23.4，29.5，44.5，48.7，49.4，54.6，97.6(d，J＝27.1Hz)，107.4(d，J＝22.1Hz)，125.0，125.4，125.4(d，J＝8.4Hz)，127.3，128.1，131.1，144.5(d，J＝12.6Hz)，162.1(d，J＝241.1Hz)，179.2ppm.
式C19H21Cl2FN2OS的元素分析(415.36)计算值C 54.94，H 5.10，Cl 17.07，N 6.74，S 7.72％.
实测值C 53.76，H 5.19，Cl 16.50，N 6.56，S 7.76％实施例113-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.161-163℃.
IR(KBr)3198，2561，1706(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.40-1.20(2H，m)，1.92-1.77(4H，m)，3.01(2H，m)，3.13(2H，m)，3.30(1H，m)，3.50(1H，t，J＝5.7Hz)，3.65(1H，m)，4.06(1H，d，J＝10.8Hz)，4.33(1H，d，15.3Hz)，6.82(1H，dd，J＝4.5，8.4Hz)，6.95(1H，s)，7.00(1H，dt，J＝2.7，9.1Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.8，8.3Hz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)21.7，22.5，23.4，29.3，45.6，48.7，49.4，54.6，110.0(d，J＝8.0Hz)，112.1(d，J＝24.4Hz)，114.0(d，J＝22.9Hz)，125.0，127.3，128.1，131.1，131.5，139.2，158.1(d，J＝235.8Hz)，178.8ppm.
式C19H21Cl2FN2OS的元素分析(415.36)计算值C 54.94，H 5.10，Cl 17.07，N 6.74，S 7.72％.
实测值C 54.64，H 4.93，Cl 16.42，N 6.52，S 7.52％.
实施例126-氟-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于6-氟-3-(4甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
M.p.203-205℃.
IR(KBr)3122，2576，1714(C＝O)，1336，1136，1120cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.35-1.29(2H，m)，1.96-1.79(4H，m)，2.84(2H，br s)，3.11(2H，t，J＝7.8Hz)，3.22(2H，br s)，3.46(1H，t，J＝5.7hz，3.92-3.46(3H，br s)，6.34(1H，s)，6.68(1H，dd，J＝2.4，9.3Hz)，6.76(1H，dt，J＝2.4，9.1Hz)，7.29(1H，dd，J＝6.0，7.4Hz)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，10.6(1H，br s)，11.1(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.6，23.4，23.6，29.6，44.6，47.9，49.4，54.6，97.6(d，J＝27.1Hz)，107.4(d，J＝22.1hz)，118.7，121.5(q，J＝3.8Hz)，124.4(q，J＝272.4Hz)，124.6，125.4，125.5，129.1，129.6(q，J＝31.3Hz)，129.9，133.1，139.6，144.5(d，J＝1.2Hz)，162.1(d，J＝240.7Hz)，179.3ppm.
式C24H25ClF4N2O的元素分析(468.93)计算值C 61.47，H 5.37，Cl 7.56，N 5.97％.
实测值C 60.89，H 5.33，Cl 7.46，N 5.85％.
实施例13
3-{4-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法B制备标题化合物，应用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
M.p.122-124℃(己烷-乙酸乙酯).
IR(KBr)3193，1704(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.46-1.38(2H，m)，1.64-1，58(2H，m)，2.04-1.95(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.54(2H，br s)，2.73(2H，t，J＝5.6Hz)，3.17(2H，brs)，3.46(1H，t，J＝5.9Hz)，6.01(1H，t，J＝1.7Hz)，7.01(1H，dt，J＝0.9，7.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝7.2Hz)，7.29-7.23(4H，m)，9.33(1H，s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)23.7，26.7，27.5，30.3，45.9，49.9，52.7，57.7，109.8，121.6，122.1，124.0，126.1，127.8，128.3，129.6，132.7，134.0，138.9，141.8，180.6ppm.
式C23H25ClN2O的元素分析(380.92)计算值C 72.52，H 6.62，Cl 9.31，N 7.35％.
实测值C 72.08，H 6.63，Cl 9.07，N 7.23％.
实施例145-氟-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于5-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
M.p.201-204℃.
IR(KBr)3243，1706(C＝O)，1331，1162，1113cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.31-1.17(2H，m)，2.00-1.78(4H，m)，2.90-2.76(2H，m)，3.12(2H，br s)，3.21-3.18(1H，m)，3.51(1H，t，J＝5.6Hz)，3.99-3.58(3H，m)，6.34(1H，s)，6.83(1H，dd，J＝4.6，8.5Hz)，7.01(1H，dt，J＝2.5，9.1Hz)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，7.63(1H，t，J＝7.6Hz)，7.69(1H，d，J＝7.6Hz)，7.78(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.6Hz)，10.46(1H，s)，11.0(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101 MHz)22.5，23.4，23.5，45.6，47.9，49.4，54.5，109.9(d，J＝8.4Hz)，112.1(d，J＝24.8Hz)，113.9(d，J＝23.3Hz)，118.6，121.5(q，J＝3.8Hz)，124.3(q，J＝272.4Hz)，124.6，129.1，129.6(q，J＝31.7Hz)，129.9，131.5(d，J＝8.4Hz)，133.1，139.1，139.6，158.1(d，J＝235.8Hz)，178.7ppm.
式C24H25ClF4N2O的元素分析(468.93)计算值C 61.47，H 5.37，Cl 7.56，N 5.97％.
实测值C 60.91，H 5.38，Cl 7.48，N 5.93％.
实施例153-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和3，4-二氢-1H-异喹啉。
M.p.98-100℃.
IR(Br)3421，2571，1709(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.40-1.27(2H，m)，1.99-1.78(4H，m)，3.1(4H，t，J＝8.0Hz)，3.5-2.8(2H，m)，3.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.30(2H，br s)，6.85(1H，d，J＝7.7Hz)，6.96(1H，t，J＝7.3Hz)，7.29-7.15(6H，m)，10.4(1H，s)，11.2(1H，brs)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)22.5，23.2，24.8，29.4，44.8，48.9，51.4，54.8，109.2，121.2，124.0，126.5，127.5，127.6，128.5，128.6，129.5，131.5，142.8，178.7ppm.
式C21H25ClN2O的元素分析(356.90)计算值C 70.67，H 7.06，Cl 9.93，N 7.85％.
实测值C 68.92，H 7.16，Cl 9.63，N 7.68％.
实施例163-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于3-(4-氯丁基)-3-乙基-5-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶。
M.p.109-114℃.
IR(KBr)3185，2566，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，400MHz)1.31-1.23(2H，m)，1.92-1.76(4H，m)，2.26(3H，s)，3.00(1H，d，J＝16.9Hz)，3.14(3H，m)，3.38-3.27(1H，m)，3.67-3.64(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝6.9，14.6Hz)，4.32(1H，d，J＝15.2Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，s)，6.97(1H，dq，J＝0.8，7.8Hz)，7.09(1H，s)，10.31(1H，s)，11.3(1H，br s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，101MHz)20.9，21.7，22.7，23.5，29.6，45.1，48.7，49.4，54.6，109.1，124.8，125.0，127.3，128.0，128.1，129.7，130.2，131.1，140.5，178.8ppm.
式C20H24Cl2N2OS的元素分析(411.40)
计算值C 58.39，H 5.88，Cl 17.24，N 6.81，S 7.79％.
实测值C 56.54，H 6.11，Cl 15.64，N 6.43，S 7.20％.
实施例176-氟-3-{4-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，应用加工方法2，始于6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
M.p.176-178℃.
IR(KBr)3123，2573，1717(C＝O)cm-1.
1H-NMR(CDCl3，TMS，400MHz)1.39-1.25(2H，m)，2.05-1.90(4H，m)，4.2-2.5(8H，m)，3.38(1H，t，J＝5.4Hz)，5.93(1H，s)，6.67(1H，dt，J＝2.3，8.9Hz)，6.73(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝5.3，8.1Hz)，7.33(H，dd，J＝5.3，8.9Hz)，9.32(1H，br s)ppm.
13C-NMR(CDCl3，TMS，101MHz)22.7，23.8，23.9，29.4，44.9，48.5，49.8，55.1，98.7(d，J＝27.5Hz)，108.5(d，J＝22.5Hz)，114.4，115.5(d，J＝21.8Hz)，124.2(d，J＝3.1Hz)，124.8(d，J＝9.9Hz)，126.8(d，J＝8.0Hz)，134.3(d，J＝3.1Hz)，135.0，143.2(d，J＝12.2Hz)，162.7(d，J＝244.1Hz)，162.7(d，J＝248.7Hz)，179.8ppm.
式C23H25ClF2N2O的元素分析(418.92)计算值C 65.95，H 6.02，Cl 8.46，N 6.69％实测值C 65.42，H 6.15，Cl 8.60，N 6.72％.
实施例183-[4-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮按照方法B制备标题化合物，利用加工方法1，始于3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶。
熔点121-126℃.
IR(KBr)3191，1704(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.34-1.22(2H，m)，1.49-1.42(2H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.94-1.87(1H，m)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.42(2H，s)，2.55(2H，t，J＝5.6Hz)，3.00(2H，d，J＝2.4Hz)，3.43(1H，t，J＝5.6Hz)，6.11(1H，s)，6.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(1H，t，J＝7.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.21(2H，m)，7.32(2H，t，J＝7.8Hz)，7.41(2H，d，J＝7.3Hz)，10.35(1H，s)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)23.4，26.7，27.6，29.9，45.3，50.1，52.9，57.6，109.3，121.4，122.2，124.1，124.6，127.1，127.7，128.5，129.9，134.1，140.3，142.9，179.1ppm.
式C23H26N2O的元素分析(346.48)计算值C 79.73，H 7.56，N 8.09％.
测量值C 78.64，H 7.43，N 8.07％.
实施例193-{4-[4-(3-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，利用加工方法2，始于3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
熔点92-95℃.
IR(KBr)kb.3150，2574，1708(C＝O)，1100cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.34-1.26(2H，m)，1.74(2H，sz)，1.93-1.80(2H，m)，2.75(2H，sz)，3.06(2H，sz)，3.40-3.10(2H，sz)，3.46(1H，t，J＝6.0 Hz)，3.7(2H，sz)，6.27(1H，s)，6.83(1H，d，J＝7.7 Hz)，6.96(1H，dt，J＝1.0，7.6 Hz)，7.18(1H，tt，J＝0.9，7.6 Hz)，7.27(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.38(1H，td，J＝1.7，7.7 Hz)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(1H，td，J＝1.6，7.5Hz)，7.53(1H，t，J＝1.6Hz)，10.40(1H，s)，10.6(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)22.7，23.6，23.8，29.6，45.1，48.0，49.6，54.8，109.4，121.4，123.7，124.2，124.9，127.8，127.8，129.7，130.5，133.1，133.6，140.8，143.0，178.9ppm.
式C23H26Cl2N2O的元素分析(417.38)计算值C 66.19，H 6.28，Cl 16.99，N 6.71％.
测量值C 64.97，H 6.58，Cl 16.27，N 6.51％.
实施例203-{4-[4-(3-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丁基}-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，利用加工方法2，始于6-氟-3-(4-甲磺酰氧基丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。
熔点147-149℃.
IR(KBr)3l44，2576，1716(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.34-1.25(2H，m)，1.95-1.78(4H，m)，3.93-2.74(9H，m)，6.27(1H，s)，6.78-6.27(2H，m)，7.54-7.28(5H，m)，10.63(1H，s)，11.07(1H，sz)ppm.
13C-NMR(DMSO-d6，TMS，125.6MHz)22.6，23.4，23.6，29.6，44.6，47.9，49.4，54.6，97.6(d，J＝26.4Hz)，107.4(d，J＝22.5Hz)，118.1，123.7，124.9，125.5，127.9，130.6，133.1，133.7，140.7，144.5(d，J＝12.2Hz)，162..1(d，J＝241.2Hz)，179.3ppm.
式C23H25Cl2FN2O的元素分析(435.37)计算值C 63.45，H 5.79，Cl 16.29，N 6.43％.
测量值C 61.93，H 5.98，Cl 16.24，N 5.98％.
实施例213-(4-[4-(3-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丁基)-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐按照方法B制备标题化合物，利用加工方法2，使用5-氟-3-(4-甲磺酰氧基-丁基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和4-(3-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶作为起始化合物。
熔点96-101℃.
IR(KBr)339l，2580，1705(C＝O)cm-1.
1H-NMR(DMSO-d6，TMS，500MHz)1.33-1.28(2H，m)，1.95-1.76(4H，m)，2.74(1H，m)，2.86(1H，m)，3.18-3.09(3H，m)，3.51(1H，t，J＝5.8Hz)，3.57(1H，m)，3.73(1H，m)，3.94(1H，m)，6.27(1H，s)，6.83(1H，m)，7.01(1H，m)，7.22(1H，m)，7.47-7.37(3H，m)，7.53(1H，s)，lO.5(1H，s)，11.0(1H，sz)ppm.
式C23H25Cl2FN2O的元素分析(435.37)计算值C 63.45，H 5.79，Cl 16.29，N 6.43％.
测量值C 63.25，H 5.70，Cl 15.85，N 6.51％.
权利要求
1.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物 其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R4代表氢，且R5代表通式(II)基团， 其中R6、R7和R8每个代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基，或者R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
2.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2表示氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3是氢；R4代表氢，且R5是通式(II)基团，其中R6、R7和R8各自代表氢、卤素、三氟甲基或者具有1至7个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者R6和R7一起构成亚乙二氧基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
3.通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物，其中R1代表氢、卤素或具有1至7个碳原子的烷基；R2代表氢或具有1至7个碳原子的烷基；R3表示氢；R4和R5与四氢吡啶环的相邻碳原子一起构成苯基或者含有硫作为杂原子的5-或6-元杂环，它可以可选地携带卤素取代基；m是1、2、3或4；及其药学上可接受的酸加成盐。
4.根据权利要求1的化合物，它是3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
5.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
6.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
7.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
8.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-丁基]-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
9.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
10.根据权利要求1的化合物，它是3-[4-(2-氯-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]-吡啶-5-基)-丁基]-5-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
11.根据权利要求1的化合物，它是6-氟-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮单盐酸盐及其药学上可接受的酸加成盐。
12.根据权利要求1的化合物，它是3-{4-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
13.根据权利要求1的化合物，它是5-氟-3-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-丁基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其药学上可接受的酸加成盐。
14.药物组合物，包含作为活性成分的至少一种根据任意权利要求1至12的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，混合有一种或多种常规载体或助剂。
15.根据权利要求14的药物组合物，可用于治疗或预防中枢神经障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫症、恐慌病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、神经变性继之以精神衰退、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病或精神紧张性障碍。
16.制备通式(I)化合物的方法，包含(a)在有机碱的存在下，使通式(III)化合物 其中L代表羟基，且R1、R2、R3和m如上所述，与芳基磺酰氯或者直链或支链C1-7烷基磺酰氯反应，再在酸结合剂的存在下，使所得其中L代表芳基或烷基磺酰氧基的通式(III)化合物与通式(IV)吡啶衍生物反应， 其中R5和R6如上所述，或者(b)在强碱的存在下，使通式(V)化合物 其中R1、R2和R3如上所述，与通式(VII)化合物反应， 其中R5、R6和m如上所述，且L是离去基团。
17.根据任意权利要求1至13的通式(I)的3-烷基吲哚-2-酮衍生物作为药物的用途。
18.制备药物的方法，所述药物适用于治疗或预防中枢神经系统障碍，特别是抑郁、焦虑、强迫症、恐慌病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、精神衰退继之以小脑细胞死亡、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病或精神紧张性障碍，该方法包括混合至少一种根据任意权利要求1至13的通式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐与药物载体和可选的其他助剂，再将该混合物制成盖仑剂型。
19.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，所述障碍特别是抑郁、焦虑、强迫症、恐慌病、社交恐怖症、精神分裂症、心境障碍、躁狂、精神衰退、中风、中枢神经系统某些区域细胞死亡、精神衰退继之以小脑细胞死亡、阿尔茨海默氏病、痴呆、创伤后疾病或精神紧张性障碍，该方法包括对需要这类治疗的患者给予有效量的含有至少一种通式(I)化合物或者其药学上可接受的有机或无机酸加成盐的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及新的通式(I)的3，3－二取代的吲哚－2－酮衍生物。根据本发明的化合物可用于中枢神经系统障碍的预防或治疗。
文档编号A61P25/00GK1976917SQ200580019406
公开日2007年6月6日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月11日
发明者B·沃克, J·巴考茨, G·斯米格, T·梅泽伊, R·卡皮勒内迪兹索菲, I·加克萨尔伊, K·帕拉吉, G·吉格勒, G·莱维, K·莫里茨, C·莱维尔基, N·斯兹雷, G·塞纳斯, A·艾格耶德, L·G·哈辛 申请人:埃吉斯药物工厂