专利名称：减少皮脂生成和缩小毛孔大小的方法
技术领域：
本发明涉及减少皮脂腺细胞生成皮脂和/或缩小皮肤毛孔大小的方法。尤其是，本发明涉及通过将皮肤与具有毛发生长抑制活性的材料接触来减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的方法。
背景技术：
皮脂是由皮脂腺细胞(皮肤里的皮脂腺的细胞)生成、然后被分泌到皮肤表面的皮油。皮脂由许多成分组成，其中有约57％的甘油三酯，或者脂肪酸。约12％的皮脂为角鲨烯，约3％为甾醇酯，约25％为蜡酯，和约1-2％为胆固醇。由于皮肤上油脂过多导致皮肤出现常见的、但又不希望出现的状况就是油性皮肤。油性皮肤表现为皮肤发亮、不良的外观和不舒服的触感，并且影响各年龄段的人群。过度的皮脂生成在美容方面是不希望出现的，而且伴随有痤疮等皮肤状况。因此，非常需要控油的美容产品和方法。
同样，对缩小毛孔大小的产品和方法的需求也非常大。毛孔是皮肤对外开放的微小开口，为油脂或皮脂的分泌提供了通路，从而润滑和保护皮肤表面。青春期时，腺体增大，伴随着大量油脂产生。消费者称，为了应对增加的油脂，他们的毛孔变大了，但是控制毛孔的确切机制目前还不清楚。Van Scott等人认为，由于毛发的生长与被毛球包裹的乳突密切相关，发现毛球基质的大小和有丝分裂的活性与乳突内细胞的大小及数量有关。参见1958年6月21日发表于第19届国际皮肤病学调查协会的年会(Nineteenth annual meeting of the society ofinvestigative dermatology，Inc.)的″Geometric Relationships Betweenthe Matrix of the Hair Bulb and Its Dermal Papilla in Normal andAlopecic Scalp″。
本发明基于以下的意外发现，即抑制毛发生长抑制、减少或控制皮脂生成和/或毛孔大小。
抑制毛发生长这一论题在许多出版物里有详述，包括美国专利6646149(Verrneulin等)，6172261(Burns等)，公开的美国专利申请2003/0187276(Oridigm公司)等等。二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)是BristolMyers Squibb(新泽西)出售的商标为VeniqaTM的一种毛发生长抑制剂。但是，在本发明之前，没有确定或建议采用某些公知为毛发生长抑制剂的试剂来减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小。
发明概要我们惊奇地发现抑制毛发生长的某些物质可以减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小。这些发现被利用以提供本发明，其包括减少皮肤皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容方法。
一方面，本发明为那些需要的人提供一种减少皮脂腺细胞或皮肤的皮脂合成的方法。所述方法包括将皮肤与毛发生长抑制剂接触，所述毛发生长抑制剂的量为缩小毛孔大小和/或抑制皮脂生成的量。
另一方面，本发明提供一种抑制皮脂生成和缩小毛孔大小的方法，即将已知能抑制毛发生长的试剂和其他对皮肤有利的活性成分一起与皮肤接触。适用于本发明的试剂包括但不限于，多胺类似物和/或衍生物；DFMO；N-乙酰半胱氨酸；非羟基C2-C40二羧酸的中性盐，优选丙二酸盐；以及它们的混合物。
尤其是，本发明提供了采用多胺衍生物和/或类似物(PA类似物)抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容方法，所述多胺衍生物和/或类似物包括共价连接到多胺部分的疏水性部分。这些PA类似物可被认为具有两亲特征(疏水部分以及带电部分)。所述多胺类似物及衍生物包括用疏水性酰基进行酰基化的多胺，其中酰基化是通过形成酰胺或磺酰胺键完成的。疏水性酰基和多胺部分之间的键合可存在于多胺中的任何一个胺基上。特别是，根据本发明的PA类似物用通式(I)表示R-X-多胺(I)和/或用通式(II)表示R-X-L-多胺(II)其中R选自氢或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂族基，羧烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单或多环芳基取代的脂族基；脂肪族基取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；“X”是-CO-，-SO2-，或-CH2-；
“多胺”是任何天然或合成的多胺；以及如果采用L，则L是共价键或天然存在的氨基酸，鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸或其衍生物。
另一方面，本发明还提供了一种减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的组合物，其包含毛发生长抑制剂，以及皮脂生成抑制剂和美容上可接受的载体。毛发生长抑制剂占所述组合物的约0.0001％至约50％。本发明的组合物还可以额外包含另一益肤剂。
另一方面，本发明是一种减少皮肤中的皮脂生成和缩小毛孔大小的美容系统，所述系统包含所述美容组合物，容纳所述组合物的容器以及将所述组合物用于所述皮肤的说明。
另一方面，本发明提供了一种减少皮脂生成和缩小毛孔大小的美容组合物的制备方法，包括将减少皮脂生成和缩小毛孔大小有效量的毛发生长抑制剂和美容上可接受的载体相结合。
任选的额外皮脂生成抑制剂包括但不限于支链醇的羧烷基化物及其乙氧基化物，三氨生，浅蓝菌素，表儿茶素没食子酸酯(EGCG)，α-亚甲基-γ-丁内酯，和它们的混合物和类似物，以及它们的美容上可接受的盐或溶剂化物。
发明详述本发明提供应用抑制毛发生长的试剂来减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的方法和美容组合物。本发明利用了以下发现，即采用某些试剂抑制毛发生长导致皮肤中皮脂腺细胞的皮脂生成减少和/或毛囊和/或毛孔大小缩小。
因此，一方面，本发明提供了一种通过抑制个体皮肤中毛发的生长来降低皮脂腺细胞的皮脂生成和/或缩小毛孔大小的方法。所述方法包含将皮肤与毛发生长抑制剂接触，从而减少皮脂腺细胞的皮脂合成和缩小皮肤的毛孔大小，所述毛发生长抑制剂的量为抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小的量。
在此，术语“包含”意味着包括，由……构成，由……形成，由……组成和/或基本上由……组成的意思。而且，“包含”的通常意义并不是对所描述的步骤，组成，成分或特征的穷举。
除了在实施例和比较例中或明确表明的之外，该说明书中指示材料的量或比率或反应条件、材料的物理特性和/或使用的所有数值应理解为用词“约”改性。这里术语“约”是指近似，在……范围内，粗略或附近的意思。当“约”一词与数值范围一起使用时，该词对范围进行改性，从而所述范围的边界可以向上、向下延伸。
用作抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小的毛发生长抑制剂在一些实施例中，但不局限于此，选自以下的某些毛发抑制剂用于抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小多胺衍生物和/或类似物，包括它们美容上可接受的盐或溶剂化物；二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)；N-乙酰半胱氨酸(NAC)；非羟基C2-C40二羧酸的中性盐，优选丙二酸盐；以及它们的混合物。
多胺衍生物和/或类似物特别地，本发明涉及一种采用毛发生长抑制剂来抑制皮脂生成和缩小毛孔大小的美容方法，所述毛发生长抑制剂为多胺衍生物和/或类似物(PA类似物)，其包括共价连接到多胺部分的疏水性部分。这些PA类似物可被认为具有两亲特性(疏水性部分以及带电部分)。所述多胺类似物及其衍生物包括用疏水性酰基进行酰基化的多胺，其中酰基化是通过形成酰胺或磺酰胺键完成的。疏水性酰基和多胺部分之间的键合可存在于多胺中的任何一个胺基上。
在这里，所用的术语“多胺”包括腐胺、精胺或亚精胺，以及更长链的直链多胺、支链多胺等，它们可具有2到约10个氮原子。包括在这个定义中的还有包含基础多胺链和任何数量的连接至C原子或末端或内部N原子上的官能团的多胺衍生物或类似物。对于在伯氨基团上的改性，当然多胺必需包含这样的基团。
多胺“类似物”和/或“衍生物”通常指这里公开或描述的任何改性的多胺分子。这些分子通常是现有多胺的改性物，不论是天然或合成的，它们也可被称为本发明的“多胺试剂”、“PA”或“试剂”。优选的PA结合和/或抑制细胞的多胺转运，因此也可称为“转运结合分子”或“多胺转运抑制剂”。本定义的范围包括任何对现存多胺的改性以制备PA，或从天然来源对结构相同PA进行分离。优选地，改性是把一个或多个化学部分加成到多胺上。
本发明的多胺类似物和衍生物包括下述通式I表示的化合物R-X-多胺(I)
其中R选自氢或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂族基，羧烷基、烷氧羰基烷基或烷氧基；C1-8脂环基；单或多环芳基取代的脂族基；脂肪族基取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；“X”可为-CO-，-SO2-，或-CH2-以及“多胺”是任何天然产物，如腐胺、精胺或亚精胺，或合成的多胺。
优选R是至少约C5、至少约C10、至少约C11、至少约C12、至少约C13、至少约C14、至少约C15、至少约C16、至少约C17、至少约C18、至少约C19、至少约C20、或至少约C22。
X和多胺之间的键合可以是直接的，其中在X与多胺的胺基的氮原子之间没有原子，或者是间接的，其中在X与多胺的胺基的氮原子之间有一个或多个原子。可通过多胺中的任何氨基在X与多胺之间进行键合，但是在本发明的优选实施方案中使用了伯氨基。
在本发明的优选实施方案中，X与多胺之间的键合是间接的，其中掺入的一个或多个原子优选是氨基酸或其衍生物的原子。在本发明的特别优选实施方案中，掺入的一个或多个原子是赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸或2，4-二氨基丁酸的原子。此类型的优选化合物可用以下通式II表示R-X-L-多胺(II)其中R是直链或支链C10-50饱和或不饱和脂族基、羧烷基、烷氧羰基烷基、或烷氧基；C1-8脂环基；单或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂肪族基取代或未取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环脂族基；芳基磺酰基；“X”可为-CO-，-SO2-，或-CH2-；和以及L是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物。
本发明的类似物及其衍生物可任选进一步在多胺的一个或多个其它位置被取代。包括但不限于，内部氮原子和/或内部碳原子。在本发明的一个方面，优选的取代基是这样的结构，它能提高多胺转运抑制、结合亲合力或者提高化合物与多胺结合分子的连接的不可逆性，所述多胺结合分子如多胺转运子、酶或DNA。这种附加的取代基包括吖丙啶基和各种其它的脂肪族、芳香族、混合脂肪族-芳香族、或杂环多环结构。与吖丙啶基类似地共价连接到多胺转运子或另一多胺结合分子的反应部分也位于本发明的范围内。与亲核试剂反应形成共价键的反应基团的例子包括氯-、溴-和碘乙酰胺、磺酰基氟化物、酯类、氮芥等。所述反应部分可用于诊断或研究工作中的亲合性标记，并可在抑制多胺转运或多胺合成中提供药物活性。反应基团可以是反应性光亲合基团，如叠氮基或二苯甲酮基团。用于光亲合性标记的化学试剂在本领域是已知的(美国专利2003/0187276)。
鸟氨酸脱羧酶(ODC)抑制剂鸟氨酸脱羧酶(ODC)是在合成多胺中起作用的酶，其使鸟氨酸进行脱羧基，鸟氨酸脱羧形成腐胺。这是合成多胺的限速步骤(即腐胺到亚精胺到精胺)。抑制ODC，则抑制多胺生成或生物合成，从而抑制细胞生长和增殖。本发明一方面基于以下发现，即抑制ODC缩小了皮脂腺并导致皮脂分泌减少和/或皮肤毛孔缩小。
ODC的抑制剂包括市售注册商标为VaniqaTM的二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)，甲基乙二醛双脒基腙(MGBG)，肼基鸟氨酸(HAVA)，以及其混合物。优选DFMO，因为市场上容易买到。
在这里术语“抑制”指其所指的活性下降约为10％-100％。更优选的是，“抑制”指其所指的活性下降约为25％-100％。最优选的是，“抑制”指其所指的活性下降约为50％-100％。活性下降或改变可以由公知的方法或本领域普通技术人员研究出的方法进行测量。
此处术语“减少油性或油腻皮肤的外观和/或毛孔大小”是指在使个体的皮肤与包括毛发生长抑制剂和/或皮脂生成抑制剂的治疗系统接触之后，皮肤的皮脂和/或毛孔大小有可检测到的减少，如出现肉眼可见的减少。
此处术语“减少皮脂生成”是指暴露于抑制毛发生长和/或皮脂生成的化合物之后，与没有所述抑制化合物时合成的皮脂量相比，皮脂腺细胞合成的皮脂量出现可检测的降低。这里与皮脂和/或汗液和/或毛孔大小相关的术语“减少(reducing)”分别是指对皮脂和/或汗液和/或毛孔大小的形成达到完全防止、控制分泌、或减少的程度。术语“降低(lowering)”优选指观察或检测到的皮脂下降量达到约10％至约100％。更优选地，术语“降低(lowering)”指观察或检测到的皮脂下降量和/或毛孔大小缩小程度达到约25％至约100％。最优选地，术语“降低(lowering)”指观察或检测到的皮脂下降量和/或毛孔大小缩小程度达到约50％至约100％。术语“降低、减少、下降、压制、抑制”用在涉及皮脂生成时可以互换使用。
此处，术语“有需要的人”是指皮肤状况正常但是具有显然而且不希望的油腻和/或毛孔粗大的个体，或当没有显然而且不希望的油腻和/或毛孔粗大的皮肤状况时希望减少皮脂量和/或毛孔大小的个体。
此处，皮肤的毛孔是皮肤表面的开口或沟。更特别的是，毛孔是皮脂腺的开口。毛孔是皮肤中的微小开口，用于提供将皮油或皮脂分泌到皮肤表面一来对皮肤表面进行润滑和保护的通路。青春期时，腺体增大，伴随着油脂生成量增加。毛孔的整个外观表现依赖于沟的深度和直径以及周围皮肤的颜色，纹理和毛孔的周期性。
在这里，“减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小有效量的”化合物是指经过一个有效的美容周期后，使皮肤的油脂和/或毛孔大小发生可检测到的减少的化合物量。基于所希望的特定皮肤油脂和/或毛孔大小减少的效果，本领域技术人员能够确定“有效的美容周期”。
此处术语“皮肤”包括面部，嘴，颈部，胸部，背部，臂部，手，腿，和头皮上或其中的皮肤。
本发明所述的方法和组合物优选用于脊椎动物细胞或个体，尤其是哺乳动物细胞或个体，最优选为人的细胞或个体。在这里术语“个体”是指脊椎动物，哺乳动物或人。
任选的减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的抑制剂在一些实施方案中，可额外但任选地加入另一减少皮脂生成抑制剂和/或缩小毛孔大小的试剂，其选自支链醇的羧烷基化物和/或基烷氧基化物(如十三烷基羧烷基化物)、浅蓝菌素和浅蓝菌素类似物、以及其药学上和美容上可接受的盐或溶剂化物。在另外一些实施方案中，脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂为三氯生及类似物，在这里，术语“类似物”是指结构与浅蓝菌素相似并保持至少可测量量的抑制皮脂生成的活性的化学化合物。已知三氯生可抑制I型脂肪酸合成酶的烯酰还原酶。在更进一步的实施方案中，皮脂生成抑制剂和/或缩小毛孔大小的试剂为EGCG，其是一种多酚化合物，是一种绿茶提取物，可从Sigma公司(St.Louis，Missouri)买到，或为α-亚甲基-γ-丁内酯。
作为非限制性实例，浅蓝菌素为可以用于本发明方法的皮脂生成抑制剂。浅蓝菌素的结构特征为[2R，3S]-2，3-环氧-4-含氧-7，10-反，反-十二烷酸酰胺。浅蓝菌素最初是从天蓝色假头孢菌的介质中分离出来作为潜在的抗真菌抗生素。所述皮脂生成抑制剂可选自浅蓝菌素及类似物，包括美容上可接受的盐或溶剂化物。浅蓝菌素和浅蓝菌素类似物的非限制性实例描述在美国专利US5539132(Royer等)中。另外，浅蓝菌素可从Sigma公司(圣路易斯，密苏里州)买到。
支链醇的羧烷基化物和/或烷氧基化物支链醇的羧烷基化物和/或烷氧基化物包括通式A的化合物及含有所述化合物的组合物R-O-M(A)其中R为支链烷基或烯基，其具有至少7个碳原子和至少两个支链；O是氧原子；以及M是(-(CH2)pO)n-(CH2)mCO2X)其中n为0或为1-7之间的整数，m是1-4之间的整数，p是2-4之间的整数；X是氢，甲基，乙基，或为阳离子。所述阳离子可以从下列阳离子中选择钠，锂，钾，钙，铜，镁，锰，锶，硫，锌，及胺。优选X为氢或阳离子。
该类型的化合物优选为十三烷基羧烷基化物，更优选的是十三烷基羧基甲酸盐和/或十三烷基羧基乙酸盐。
皮脂生成抑制剂的鉴定为了确定毛发生长抑制剂是否能够用于本发明的方法中，可以采用本领域技术人员知晓的能够确定皮脂生成和/或毛孔大小发生降低的任何检测方法。例如，培养的皮脂腺细胞可以用建议的抑制剂试验化合物进行培养，测定皮脂的含量，例如参照下述检测方法。然后将该皮脂含量与未经过处理的培养皮脂腺细胞的皮脂含量相比，检测毛发生长抑制剂是否抑制皮脂生成。
在非限制性的例子中，可以根据下述方案测定人原始皮脂腺细胞中的皮脂生成。实验结果将显示相对于仅仅用载体进行培养的对照样品，用皮脂控制剂培养的皮脂腺细胞生成的总脂质减少的百分率。
体外皮脂腺细胞脂肪生成测定法从一个60岁的男性鼻部分离人皮脂腺细胞，并用浸没组织培养技术进行培养(Bajor等J.Invest.Dermatol.，1021994，p.564)。这些皮脂腺细胞产生成熟人皮脂的细胞内脂质小滴特征。
皮脂腺细胞被加入96孔细胞培养板的各孔中，在37℃，在7.5％CO2存在下培养10天。生长介质每周换三次。在实验的当天，去除生长介质，用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗皮脂腺细胞三次。在每孔中加入0.2ml的新鲜配制的无苯酚的皮脂腺生长介质，其中含有不同浓度的预测能够抑制脂肪生成的活性剂。每个样品利用三孔。对照组由PBS，溶解亲脂化合物的二甲基亚砜(DMSO)或乙醇，和酚红组成，酚红为有类雌激素样活性的化合物。在37℃，在7.5％CO2存在下培养24小时。放射性标记物的制备将100μl(微升)14C标记的乙酸(Amersham，钠盐，比活性为56mCi/mmol)加入至10 ml的50mM乙酸钠缓冲液中。每个含有皮脂腺细胞和活性剂的孔中加入50μl。将培养物返回培养器中孵育4小时。然后，去除处理物和标记物，皮脂腺细胞用新鲜配制的PBS冲洗三次。提取出14C标记的细胞，用Beckman闪烁计数器计算标记物。
对于每一个96孔细胞培养板，可分析20个样品。其中，1个用作介质，1个用于二甲亚砜或乙醇，一个用于酚红，其余17个用于试样。
减少皮肤油性外观和/或缩小毛孔大小的美容方法和组合物将皮脂腺细胞在体内或体外与有效抑制皮脂生成的一定量的特定毛发生长抑制剂接触，将产生所希望的皮脂和/或毛孔减少效果。用于该目的的适当化合物包括如上所述的化合物。另外，任选的皮脂抑制剂包括但不局限于上述化合物。本发明的美容组合物包括皮脂和毛孔减少剂，并可给药于具有常发生在皮肤上属于引起皮脂过度生成类型的状况的人或动物。
本发明的组合物和方法对于美容目的而言很显著。例如采用本发明的方法可以改善由于生成皮脂或过度生成皮脂而导致皮肤或头发出现显著但又不是所希望的感观或油性外观。本发明方法的美容应用包括应用含有一种或多种化合物的组合物，其降低皮脂腺细胞的皮脂生成以增强或改进皮肤或毛发的视觉外观。或者，阻止皮脂生成，例如通过出汗或排汗而生成皮脂，也考虑作为本发明的美容组合物的一个适当应用，用来减少油性皮肤外观和/或缩小毛孔大小。
减少油性皮肤外观和/或缩小毛孔大小的化合物在本发明的组合物中用量为组合物重量的约0.00001重量％至约50重量％，优选约0.1重量％至约20重量％，更优选约1重量％至约15重量％，最优选约2重量％至约5重量％。
任选的额外益肤剂本发明的美容组合物中可以含有各种不同类型的额外皮肤活性成分。活性成分指除润肤剂和仅改变所述组合物的物理特性的成分以外的益肤剂。尽管并不局限于该类型，但是常见的例子包括额外的油性皮肤外观改善成分，如滑石或氧化硅，以及α-羟基酸，β-羟基酸，多羟基酸，过氧化苯酰，收敛盐如锌盐，类视黄醇，遮光剂和防腐剂。
β-羟基酸包括如水杨酸。锌2-巯基吡啶氧化物是一种用于本发明组合物的锌盐的例子。
任选但是优选地，收敛盐包括在本发明的组合物中。收敛盐可为铝、锆、锌的无机盐或有机盐以及它们的混和物。优选地，本文所用的收敛盐为粒径小于100μm，优选约3至约10μm的颗粒形状，即亲水的多孔微粒。用作收敛剂或作为收敛铝盐混合物的组分的盐包括氢氧化铝、卤化铝、铝的羟基卤化物，氧锆基氧卤化物和这些盐的混合物。
该类型的铝盐包括氯化铝和铝的羟基卤化物，其通式为Al2(OH)xQy-XH2O，其中Q是氯、溴或碘，x为2-5及x+y＝6，x和y不一定是整数。X为1-6。例如优选分子式为[Al2(OH)5Cl]-XH2O的氯水合铝，原因是其在市场上易买到且成本相对较低。
利用上述收敛盐的几种类型的配合物在止汗剂领域是公知的。例如美国专利US 3792068(Luedders等)公开了铝、锆和氨基酸如甘氨酸的配合物(称为ZAG配合物)。所述ZAG配合物中通常Al∶Zr的比例约为1.67-12.5，金属和氯的比例约为0.73-1.93。制备所述ZAG配合物的优选氨基酸为通式为CH2(NH2)COOH的甘氯酸。特别优选粒径为1-100微米的球状ZAG。
尤其是，以下为可以用于本发明并且经美国食品药品管理局(FDA)批准在联邦公报上列出的收敛盐清单。它们包括氯化铝，氯水合铝，铝chlorohydrex，铝chlorohydrex PEG，铝chlorohydrex PG，二氯水合铝，铝dichlorohydrex PEG，铝dichlorohydrex PG，倍半氯水合铝，铝sesquichlorohydrex PEG，铝sesquichlorohydrex PG，硫酸铝，八氯水合铝锆，铝锆octachlorohydrex GLY(甘氨酸的缩写)，五氯水合铝锆，铝锆pentachlorohydrex GLY，四氯水合铝锆，四氯水合铝锆GLY，三氮水合铝锆GLY。
其他适合的还有硫酸铝钾(又称明矾(KAl(SO4)212H2O))、铝undecylenoyl胶原氨基酸、 乳酸铝钠+硫酸铝(Na2HAl(OOCCHOHCH3)2-(OH)6)+Al2(SO4)3)、氯羟基乳酸铝钠、溴水合铝(Al2Br(OH)5nH2O)、氯化铝(AlCl36H2O)、锌盐和钠盐的配合物、镧和铈的配合物、脂酰氨基酸铝盐(R-CO-NH--CHR′-CO-OAl-(OH)2，其中R＝C6-11和R′＝氨基酸)。
优选地，止汗剂为铝盐，更优选，其选自硫酸铝钾(明矾)和氯水合铝。
活性收敛盐的含量范围可以是组合物重量的约0.000001重量％至约20重量％，优选约0.1重量％至约18重量％，更优选约1重量％至约15重量％，最优选约2重量％至约3重量％。
氯水合铝(ACH)是本发明最优选的收敛盐，因为其市场上易买到，且成本相对较低。
任选但优选的，该发明的组合物也可以包含类视黄醇。类视黄醇增加皮肤成纤维细胞的胶原合成。其使发皱的皮肤变得光滑。添加类视黄醇还可以促进抑制脂肪合成。在这里，术语“类视黄醇”包括视黄酸，视黄醇，视黄醛和视黄酯。术语“视黄酸”是指13-顺式视黄酸和全反式视黄酸。
在这里术语“视黄醇”是指包含下列视黄醇的异构体全反式视黄醇，13-顺式视黄醇，11-顺式视黄醇，9-顺式视黄醇和/或3，4-二去氢-视黄醇。优选的异构体为全反式视黄醇，其原因是其可以广泛购买得到。
视黄酯是视黄醇的酯。术语“视黄醇”如上所描述。适合用于本发明的视黄酯是视黄醇的C1-C30的酯，优选C2-C20的酯，最优选C2，C3和C16的酯，因为它们更易得。视黄酯的例子包括但不局限于棕榈酸视黄酯，甲酸视黄酯，乙酸视黄酯，丙酸视黄酯，丁酸视黄酯，戊酸视黄酯，异戊酸视黄酯，己酸视黄酯，庚酸视黄酯，辛酸视黄酯，壬酸视黄酯，癸酸视黄酯，十一酸视黄酯，月桂酸视黄酯，十三酸视黄酯，肉豆蔻酸视黄酯，十五酸视黄酯，十七酸视黄酯，硬脂酸视黄酯，异硬脂酸视黄酯，十九酸视黄酯，花生四烯酸视黄酯，山萮酸视黄酯，亚油酸视黄酯，油酸视黄酯，乳酸视黄酯，乙醇酸视黄酯，羟基辛酸视黄酯，羟基月桂酸视黄酯，酒石酸视黄酯。
本发明中类视黄醇的含量为组合物重量的0.001重量％至10重量％，优选0.01重量％-1重量％，最优选0.01重量％-0.05重量％。
遮光剂包括通常用于阻断紫外线的材料。示例性化合物为对氨基苯甲酸(PABA)的衍生物，肉桂酸盐，水杨酸盐。例如可以采用avobenzophenone(Parsol 1789)，甲氧基肉桂酸辛酯(ParsolTMMCX)和2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮(也称为氧苯酮，BenzophenoneTM3)。组合物中遮光剂的确切用量可以依据所需要的对紫外线的防护程度而改变。
许多美容组合物，特别是含水组合物，必须防止潜在的有害微生物的生长。适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯，乙内酰脲衍生物，丙酸盐及多种季铵类化合物。本发明特别优选的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯氧基乙醇和苯甲醇。防腐剂常用的含量范围为组合物重量的约0.1重量％至2重量％。
美容上可接受的载体根据本发明的组合物包括一种美容上可接受的载体，其充当稀释剂，分散剂或本发明的益肤化合物和任何任选益肤试剂的载体，从而当组合物施加到皮肤上时促进它们的分布。
载体可为含水的，无水的，或乳剂。优选地，所述组合物为含水的，或乳剂，尤其是油包水或水包油乳剂。当存在时，水的含量可以为组合物重量的5重量％-99重量％，优选40重量％-90重量％，最优选60重量％-90重量％。
除水之外，相对易挥发的溶剂也可作为本发明组合物的载体。最优选为单羟基C1-C3烷醇类。包括乙醇、甲醇和异丙醇。单羟基烷醇类的含量可以为组合物重量的1重量％至70重量％，优选10重量％-50重量％，最优选15重量％-40重量％。
润肤剂也是美容上可接受的载体。它们可以是硅油和人造酯的形式。润肤剂的含量可以为组合物重量的0.1重量％-50重量％，优选1重量％-20重量％。
硅油可以分为挥发性的和非挥发性的。这里的术语“挥发性的”是指那些在常温下具有可测量的蒸气压的材料。挥发性硅油优选选自含3-9、优选4-5个硅原子的环状或线性聚二甲基硅氧烷。线性的挥发性硅酮材料的粘度一般为在25℃时小于约5厘沲，而环状材料一般为小于约10厘池。可以用作润肤材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷，聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。可以用于本文的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括，例如在25℃时粘度为约5至约25兆厘沲的聚二甲基硅氧烷。用于本组合物中的优选非挥发性润肤剂为在25℃时粘度为约10至约400厘沲的聚二甲基硅氧烷。
在这些酯类润肤剂中包括(1)具有10-20个碳原子的脂肪酸的烯基酯或烷基酯。例子包括异新戊酸花生四烯酯，异壬酸异壬酯，肉豆蔻酸油基酯，硬脂酸油基酯或油酸油基酯。
(2)醚-酯类，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。
(3)多元醇酯如乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，二乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，聚乙二醇(200-600)单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，聚乙二醇2000单油酸酯，聚乙二醇2000单硬脂酸酯，乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯，甘油单脂肪酸酯和二脂肪酸酯，聚甘油多脂肪酸酯，乙氧基化甘油单硬脂酸，1，3-丁二醇单硬脂酸酯，1，3-丁二醇二硬脂酸酯，聚氧乙烯多醇脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。
(4)蜡酯，例如蜂蜡，鲸蜡，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，硬脂酸十八烷基酯，山萮酸花生四烯酯。
(5)甾醇酯，例如胆固醇脂肪酸酯。
还可以包括具有10-30个碳原子的脂肪酸作为用于本发明组合物的美容上可接受的载体。该类的示例为壬酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，异硬脂酸，羟基硬脂酸，油酸，亚油酸，蓖麻油酸，花生酸，山萮酸和芥酸。
多元醇类型的湿润剂也可以作为本发明组合物的美容上可接受的载体。湿润剂有助于增强润肤剂的效果，减少皮屑，刺激累积皮屑的去除和改善皮肤触感。典型的多元醇包括甘油，聚烷二醇，更优选烯基多元醇和它们的衍生物，包括丙二醇，二丙二醇，聚丙二醇，聚乙二醇及它们的衍生物，山梨醇，羟丙基山梨醇，己二醇，1，3-丁二醇，1，2，6-己三醇，乙氧基化甘油，丙氧基化甘油及它们的混合物。为了得到最佳结果，湿润剂优选为丙二醇或透明质酸钠。湿润剂的含量为组合物重量的0.5重量％-30重量％，优选1重量％-15重量％。
增稠剂也可以作为本发明组合物的美容上可接受载体的一部分。典型的增稠剂包括交联丙烯酸酯(如CarbopolTM982)，疏水改性的丙烯酸酯(如CarbopolTM1382)，纤维素衍生物和天然树胶。有用的纤维素衍生物为羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素及羟甲基纤维素。适合本发明的天然树胶有瓜尔胶，黄原胶，菌核胶，角叉菜胶，果胶及这些树胶的组合物。增稠剂含量可为组合物重量的0.0001重量％-5重量％，常用0.01重量％-1重量％，优选0.01重量％-0.5重量％。
全部的水，溶剂，硅酮，酯，脂肪酸，湿润剂和/或增稠剂构成所述美容上可接受的载体，其量为组合物重量的1重量％-99.9重量％，优选80-99重量％。
很大程度上依赖于所采用的乳化剂的亲水-亲脂平衡(HLB)，可以存在一种油或油性物质，与乳化剂一起形成油包水乳液或水包油乳液。
所述新组合物的应用根据本发明的组合物主要作为用于局部施用于人皮肤的产品，尤其是用作控制或防止皮脂过度分泌和/或减少毛孔大小的试剂。抑制皮脂有多种好处，包括改善皮肤状况；减少油腻皮肤的不良外观和感觉；减少和/或防止痤疮，酒渣鼻，脂溢性皮炎，泛油的头皮，油性/油腻的毛发和头皮屑。
使用时，将一定量的组合物，如1-100ml，从适合的容器或施用器中施用于暴露的皮肤，然后如果需要，用手或手指或适合的装置将其在皮肤上扩散和/或搓揉至皮肤内。
任选但是优选地，该方法包括修皮(shaving)的步骤。更优选地，在应用本发明组合物之前进行修皮。
本发明还包括通过在皮肤上使用本发明的组合物来控制或防止皮肤油性状态的美容方法，尤其是面部。另一方面，本发明包括控制、防止或治疗油性或油腻毛发的美容方法。
本发明还包括通过应用本发明的组合物来降低、防止或控制皮脂腺细胞分泌皮脂的美容方法。
本发明还包括一种通过应用本发明的组合物来减少或控制油性或油腻皮肤感觉的美容方法。
本发明的方法和组合物控制皮脂腺细胞分泌皮脂，改善油脂控制，改善皮肤感觉，避免油光满面和粘乎乎的感觉，同时还有针对与痤疮相关的细菌的抗微生物活性，控制了皮肤表面的细菌活性。
产品的形式和包装本发明的美容皮肤组合物可以为任何形式，例如配成粉剂，凝胶，洗剂，流体膏或膏状物。所述组合物可以包装在适于其粘度的容器中，供消费者使用。例如洗剂或流体膏可包装在瓶或滚珠涂布器或推进剂驱动的气溶胶装置或配备有适于手指操作的泵的容器中。当成组合物为膏状物时，其可简单贮存在一个不变形的瓶子里或可挤压的容器里，如管或带盖的广口瓶中。因此，本发明还提供了含有本文限定的美容上可接受的组合物的密封容器。该组合物也可以包装在胶囊中，例如US5063057中所述。
带包装的所述组合物以及与包装配套的说明一起可以包括用于控制/减少皮肤皮脂和/或缩小毛孔的系统。所述说明可以打印在包装上或放在包装内。所述说明典型地向本制品的消费者传达以下信息以解决所涉及的问题和/或涉及提供以下益处的有效量分配所述组合物，所述益处选自杀死或减少微生物的量，控制/减少皮脂生成，改善外观，减少毛孔大小和/或它们的组合。使本发明制品的消费者了解这些益处是非常重要的，这是因为，否则消费者不知道该组合物能解决这些问题或这些问题的组合和/或提供这些好处或好处的组合。
实施例1皮脂腺细胞测定法从成年男性获得的人皮脂腺细胞的续代培养细胞在96孔组织培养板(Packard)中生长，直至融合后三天。皮脂腺细胞的生长介质包括Clonetics Keratinocyte Basal Medium(KBM)，其补充有14μg/ml牛垂体提取物、0.4μg/ml氢化可的松、5μg/ml胰岛素、10ng/ml表皮生长因子、1.2×10-10M霍乱菌素、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。所有培养物在37℃，在7.5％CO2存在下培养。介质每周换三次。
在实验的当天，去除生长介质，用无菌的Dulbecoo’s Modified EagelMedium(DMEM，不含酚红)冲洗皮脂腺细胞三次。将新鲜配制的DMEM和5μl可溶于水的检测试剂(DL-α-二氟甲基鸟氨酸盐酸盐)加入每一样本(重复5次)中。对照仅加入水。将每个板返回培养器中，培养20小时，随后加入14C乙酸缓冲液(终浓度为5mM，56mCi/mmol比活性)。将皮脂腺细胞返回培养器中培养4小时，培养之后用磷酸盐缓冲液(PBS)对每个培养物冲洗三次，以洗去未结合的标记物。用Packard Top Count闪烁计数器确定皮脂腺细胞中剩余的放射性活性标记物。统计学显著性(P值)用Student’s t-test来计算。结果见表1。酚红是已知的皮脂抑制剂，作为阳性对照。
表1
μM是微摩尔的缩与结果显示24小时后，对皮脂的抑制活性有限。对实验进行调整后如上重复实验。在实验的当天，去除介质，用Dulbecoo’s ModifiedEagel Medium(DMEM，不含酚红)冲洗皮脂腺细胞三次。将新鲜配制的DMEM和5μl可溶于水的检测试剂(DL-α-二氟甲基鸟氨酸盐酸盐)加入每一样本(重复3次)中。对照仅加入水。将每个板返回培养器中，培养68小时，随后加入14C乙酸缓冲液(终浓度为5mM，56mCi/mmol比活性)。将皮脂腺细胞返回培养器中培养4小时，培养之后用磷酸盐缓冲液(PBS)对每个培养物冲洗三次，以洗去未结合的标记物。用Packard Top Count闪烁计数器确定皮脂腺细胞中剩余的放射活性标记物。统计学显著性(P值)用Student’s t-test来计算。结果见下表2。
表2
结果显示在延长了用DFMO进行的培养后可增加皮脂抑制活性。
尽管本文对本发明进行了特殊的描述，并参照了特定的优选实施方案，但是本领域技术人员将认识到可以对所描述的内容进行大量的变化、改性和替换，其位于本发明的范围和精神内。所有这些改性和变化均位于所描述的以及要求专利权的本发明的范围内，而且本发明仅仅由以下的权利要求的范围限定，所述权利要求的范围应如合理解释的那样宽。在整个该申请中引用了大量的公开出版物。这些出版物的全文在此引入作为参考。
权利要求
1.一种减少有需要的个体的皮肤中的皮脂腺细胞的皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容方法，包括将所述皮脂腺细胞和/或皮肤与含有选自以下的试剂的组合物接触多胺衍生物；二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)；N-乙酰半胱氨酸；非羟基C2-C40二羟酸的中性盐；它们在美容上可接受的盐；它们的溶剂化物；以及它们的混合物，所述试剂的量为抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小的量。
2.根据权利要求1所述的美容方法，进一步包括对所述皮肤进行修皮。
3.根据权利要求1或2所述的美容方法，其中所述多胺衍生物为通式I的化合物R-X-多胺 (I)其中R选自氢或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂族基，羧烷基、羟基羧基烷基或烷氧基；C3-8脂环基；单或多环芳基取代的脂族基；脂肪族基取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环取代的脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；“X”为-CO-，-SO2-，或-CH2-；以及“多胺”是天然或合成的多胺。
4.根据权利要求1或2所述的美容方法，其中所述试剂为通式II的多胺衍生物R-X-L-多胺(II)其中R是直链或支链C10-50饱和或不饱和脂族基、羧烷基、氢羧基烷基、或烷氧基；C3-8脂环基；单或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂肪族基取代或未取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环取代的脂族基；芳基磺酰基；“X”为-CO-，-SO2-，或-CH2-；L是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物；以及“多胺”是天然的或合成的多胺。
5.根据前述权利要求任一项所述的美容方法，其中所述试剂为DFMO。
6.根据前述权利要求任一项所述的美容方法，其中组合物进一步包含一种皮脂生成抑制剂，其选自支链醇的羧烷基化物和/或乙氧基化物，三氯生，浅蓝菌素，表儿茶素没食子酸酯(EGCG)，α-亚甲基-γ-丁内酯，及其混合物和类似物。
7.根据前述权利要求任一项所述的美容方法，其中所述方法减少了角鲨烯，甘油三酯，游离脂肪酸，蜡酯，胆固醇，甾醇酯和/或它们的组合物的合成。
8.一种减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容组合物，包括一种或多种选择以下的试剂，多胺衍生物；二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)；N-乙酰半胱氨酸；非羟基C2-C40二羟酸的中性盐；它们在美容上可接受的盐；它们的溶剂化物；它们的混合物，所述试剂的量为抑制皮脂生成和/或缩小毛孔大小的量；以及美容上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的美容组合物，其中所述试剂为通式I表示的多胺衍生物R-X-多胺 (I)其中R选自氢或直链或支链C1-50饱和或不饱和脂族基，羧烷基、氢羧基烷基或烷氧基；C3-8脂环基；单或多环芳基取代的脂族基；脂肪族基取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环取代的脂族基；C1-10烷基；芳基磺酰基；或氰基；“X”为-CO-，-SO2-，或-CH2-；以及“多胺”是天然的或合成的多胺。
10.根据权利要求8所述的美容组合物，其中所述试剂为通式II表示的多胺衍生物R-X-L-多胺(II)其中R是直链或支链C10-50饱和或不饱和脂族基、羧烷基、氢羧基烷基、或烷氧基；C3-8脂环基；单或多环芳基取代或未取代的脂族基；脂肪族基取代或未取代的单或多环芳族基；单或多环杂环基；单或多环杂环取代的脂族基；芳基磺酰基；“X”为-CO-，-SO2-，或-CH2-；以及L是共价键或天然存在的氨基酸、鸟氨酸、2，4-二氨基丁酸、或其衍生物；以及“多胺”是天然的或合成的多胺。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的美容组合物，其中所述试剂为DFMO。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的美容组合物，进一步包括一种皮脂生成抑制剂，其选自支链醇的羧烷基化物和/或乙氧基化物，三氯生，浅蓝菌素，表儿茶素没食子酸酯(EGCG)，α-亚甲基-γ-丁内酯，及其混合物和类似物。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的美容组合物，其中所述毛发生长抑制剂占所述组合物重量的0.0001重量％-50重量％。
14.根据权利要求8-13中任一项所述的美容组合物，进一步包含益肤剂。
15.一种制备权利要求8-14中任一项所述的减少皮脂腺细胞中皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容组合物的方法，包括将所述减少皮脂生成有效量的毛发生长抑制剂和美容上可接受的载体组合。
16.一种减少皮肤中皮脂生成的美容系统，包含权利要求8-15中任一项所述的美容组合物，容纳所述组合物的容器和将所述组合物用于所述皮肤的说明。
全文摘要
减少皮脂生成和/或缩小毛孔大小的美容组合物和方法，其中将皮肤和毛发生长抑制剂接触。所述毛发生长抑制剂选自多胺衍生物和/或类似物；二芴基甲基鸟氨酸(DFMO)；N－乙酰半胱氨酸；非羟基C
文档编号A61K31/13GK1980629SQ200580019421
公开日2007年6月13日 申请日期2005年6月6日 优先权日2004年6月14日
发明者J·B·巴托洛恩, L·肖尔, J·S·巴约尔 申请人:荷兰联合利华有限公司