专利名称：糖尿病、肥胖症或动脉硬化症的治疗或预防剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及糖尿病、肥胖症或动脉硬化症的治疗或预防剂。
背景技术：
糖尿病是典型的成人疾病，其中很难控制血糖水平并经常并发外周神经病等。糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(下文中用1型糖尿病代指)和非胰岛素依赖型糖尿病(下文中用2型糖尿病代指)。大多数日本人的糖尿病患者为2型糖尿病。2型糖尿病受生活方式和年龄的影响比1型糖尿病更严重，并且倾向于发生在肥胖的中年或老年人中。
肥胖症是以由长期能量摄取超过能量消耗而导致的脂肪组织的全身性增加为特征的疾病。肥胖症分为两类内脏脂肪型肥胖症和皮下脂肪型肥胖症。内脏脂肪型肥胖症为这样类型的肥胖症，其中在大网膜和肠系膜周围的腹腔内脂肪蓄积量的增加，并据说是隐藏在糖尿病(特别是伴随有具有抗胰岛素性的2型糖尿病)、动脉硬化症、肝病、心脏病等后面的主要元凶，其为现代社会中的严重问题。
动脉硬化症通常是其中脂肪和钙盐在局部增厚的和增殖的动脉壁上堆积，导致血管壁的弹性纤维破坏并使血管壁弹性消失，并且被归类为与生活方式相关的疾病。动脉硬化症的危险因子不仅是血清胆固醇和血栓，还有许多其它的因子包括肥胖症和糖尿病。
如上所述，动脉硬化症、肥胖症和糖尿病彼此紧密相关，并且除了食物疗法和运动疗法外，已经使用多种药剂用于治疗和预防那些疾病。
国际公开WO 2003/0725322公开了由下式表示的化合物 并描述了该化合物基于其MTP抑制作用、apo-B分泌抑制作用、甘油三酸酯降低作用等，用作高脂血症的治疗剂。
发明内容
本发明的目的在于提供具有出色的抗糖尿病作用、抗肥胖症作用和抗动脉硬化症作用的糖尿病(特别是2型糖尿病)、肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)或动脉硬化症的治疗或预防剂。
本发明的发明人为了解决上述问题，通过透彻地研究发现由式(1)表示的化合物 在具有描述于所述国际公开WO 2003/0725322中的酯结构的众多化合物中，出乎意料到地具有非常出色的抗糖尿病作用(特别是抗2型糖尿病作用)、抗肥胖症作用(特别是抗内脏脂肪型肥胖症作用)和抗动脉硬化症作用，并因此完成了本发明。
就是说，本发明涉及(1)糖尿病的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分
(2)上面(1)中所述的预防或治疗剂，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病；(3)上面(2)中所述的预防或治疗剂，其中所述的糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症；(4)上面(3)中所述的预防或治疗剂，其抑制肥胖症或/和动脉硬化症；(5)上面(3)或(4)中所述的预防或治疗剂，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(6)上面(2)至(5)中任一项所述的预防或治疗剂，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(7)上面(1)至(6)中任一项所述的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍；(8)上面(1)至(7)中任一项所述的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；
(9)肥胖症的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分 (10)上面(9)中所述的预防或治疗剂，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(11)上面(10)中所述的预防或治疗剂，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(12)上面(11)中所述的预防或治疗剂，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(13)上面(11)或(12)中所述的预防或治疗剂，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(14)上面(9)至(13)中任一项所述的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍；(15)上面(9)至(14)中任一项所述的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；(16)动脉硬化症的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分 (17)上面(16)中所述的预防或治疗剂，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症；(18)上面(17)中所述的预防或治疗剂，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症；(19)上面(17)或(18)中所述的预防或治疗剂，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(20)上面(16)至(19)中任一项所述的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍；和(21)上面(16)至(20)中任一项所述的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
本发明还涉及(22)由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用
(23)上面(22)中所述的应用，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病；(24)上面(23)中所述的应用，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症；(25)上面(24)中所述的应用，其抑制肥胖症或/和动脉硬化症；(26)上面(24)或(25)中所述的应用，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(27)上面(23)至(26)中任一项所述的应用，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(28)上面(22)至(27)中任一项所述的应用，其不会导致诱发肝功能障碍；(29)上面(22)至(28)中任一项所述的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；(30)由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗肥胖症的药物中的应用 (31)上面(30)中所述的应用，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(32)上面(31)中所述的应用，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(33)上面(32)中所述的应用，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(34)上面(32)或(33)中所述的应用，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(35)上面(30)至(34)中任一项所述的应用，其不会导致诱发肝功能障碍；(36)上面(30)至(35)中任一项所述的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；(37)由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗动脉硬化症的药物中的应用
(38)上面(37)中所述的应用，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症；(39)上面(38)中所述的应用，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(40)上面(38)或(39)中所述的应用，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(41)上面(37)至(40)中任一项所述的应用，其不会导致诱发肝功能障碍；(42)上面(37)至(41)中任一项所述的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
本发明还涉及(43)糖尿病的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐
(44)上面(43)中所述的预防或治疗方法，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病；(45)上面(44)中所述的预防或治疗方法，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症；(46)上面(45)中所述的预防或治疗方法，其抑制肥胖症或/和动脉硬化症；(47)上面(45)或(46)中所述的预防或治疗方法，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(48)上面(44)至(47)中任一项所述的预防或治疗方法，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(49)上面(43)至(48)中任一项所述的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍；(50)上面(43)至(49)中任一项所述的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；
(51)肥胖症的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐 (52)上面(51)中所述的预防或治疗方法，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症；(53)上面(52)中所述的预防或治疗方法，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(54)上面(53)中所述的预防或治疗方法，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症；(55)上面(53)或(54)中所述的预防或治疗方法，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(56)上面(51)至(55)中任一项所述的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍；(57)上面(51)至(56)中任一项所述的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg；(58)动脉硬化症的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐 (59)上面(58)中所述的预防或治疗方法，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症；(60)上面(59)中所述的预防或治疗方法，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症；(61)上面(59)或(60)中所述的方法，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病具有抗胰岛素性；(62)上面(58)至(61)中任一项所述的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍；(63)上面(58)至(62)中任一项所述的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
发明效果由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，具有非常出色的抗糖尿病作用，尤其对2型糖尿病，特别是对于具有抗胰岛素性的2型糖尿病有效。另外，由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，具有非常出色的抗肥胖症作用，尤其对内脏脂肪型肥胖症有效。另外，由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，具有非常出色的抗动脉硬化症作用。具体而言，由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，其具有同时地预防或治疗糖尿病(尤其是2型糖尿病，特别是对于具有抗胰岛素性的2型糖尿病)、肥胖症(尤其是内脏脂肪型肥胖症)和/或动脉硬化症的作用。由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，其可安全地使用，因为它不会导致任何特定的药物副反应，例如肝功能障碍。
本发明的最佳实施方式由式(1)表示的化合物，作为本发明的活性组分，其化学名称为2-(2-{3-二甲基氨甲酰基-4-[(4’-三氟甲基-联苯基-2-羰基)氨基]苯基}乙酰氧基甲基)-2-苯基丙二酸二乙酯(下文中缩写为化合物(1))。
“药学可接受的盐”包括各种无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；各种有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；以及与各种氨基酸成的盐，例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐，但不限于此。作为本发明的活性成分，化合物(1)的药学可接受的盐包括分子内盐和化合物(1)的加合物，及其复合物，含水物，溶剂合物和水合物。根据场合的不同，可包括其代谢物。
化合物(1)，作为本发明的活性组分，为描述于国际公开WO2003/0725322中实施例2至5中已知的化合物，并可根据描述于该文献中的方法制备。
化合物(1)，作为本发明的活性组分，可经全身性或局部地经口或非肠道给药。剂量可根据给药的途径、患者的年龄和体重、症状、治疗效果等而定，通常为成人每日一次至数次，优选一天一次，每次给药0.1mg至1g，优选0.5至30mg。化合物(1)，作为本发明的活性组分，不仅在人中还在动物中，特别是在哺乳动物中可用于治疗或预防上述疾病。
化合物(1)，作为本发明的活性组分，可如所需的，与药学可接受的载体和其它添加剂一起被制备到上述疾病的预防或治疗剂中。上述预防或治疗剂的剂型包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体制剂、胶囊剂、锭剂、气雾剂、酏剂、悬浮剂、乳剂和糖浆剂。
当本发明的预防或治疗剂被制备成固体制剂的形式，例如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等时，可用的添加剂包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝酸偏硅酸镁和硅酐粉末。当本发明的试剂被制备成片剂或丸剂的形式时，所述的试剂可用由胃溶性或肠溶性物质例如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素或邻苯二甲酸羟甲基纤维素制备的膜包衣，或制备成多层片剂。
以固体制剂例如颗粒剂或片剂形式存在的本发明的预防或治疗剂，其制备方法描述于下1.制粒工艺(1)将作为所述活性成分的适量的化合物(1)溶解于适当的有机溶剂，例如丙酮、无水乙醇等或其混合物中。有机溶剂的量应当足够使得要在随后步骤中被加入的水溶性聚合物溶解。另一方面，当使用不必要的过多溶剂时，不仅随后的操作将变得复杂，而且会出现一些不希望的对操作的影响。所用的溶剂的合适的量为所述聚合物重量的一倍至两倍。溶解使用例如推进式混合器通过搅拌进行。
(2)向适量的化合物(1)的有机溶剂的溶液中，加入水溶性聚合物，随后通过搅拌进一步混合，使所述的化合物(1)和所述的水溶性聚合物都完全溶解。如果需要，可以将溶剂加热以促进溶解。
(3)将作为赋形剂的无机多孔性物质例如轻质无水硅酸和如果需要的崩解剂例如羧甲基纤维素钠分别用混合搅拌器等通过搅拌混合。
(4)将在上面(3)中制备的无机多孔性物质和崩解剂的混合物与化合物(1)和聚合物的溶液混合，然后将所得到的混合物根据常规方法制粒。
从操作性的观点出发，希望在混合之前将在上面(2)中获得的溶液添加到在上面(3)中获得的混合物中，然而混合的方法不限制于此并且通过将上面(3)中获得的混合物添加到上面(2)的溶液中进行混合也是可允许的。
(5)然后，将所述的混合物制粒，随后，在减压或常压下，例如在真空干燥下将有机溶剂蒸发。
(6)最后用筛子等将干燥颗粒整粒以获得颗粒。
在操作(1)中所用的有机溶剂只要它们可溶解作为所述的活性组分的化合物(1)和所述的聚合物，它们就不受限制，它们包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、单甲氧基乙醇和乙二醇单甲基醚；酮类例如丙酮和甲基酮；及其混合物。优选具有低沸点的溶剂，例如酮类如丙酮，和醇类如无水乙醇，并且特别优选丙酮、无水乙醇及其混合物。如果需要，可以将水加入这些溶剂中。
2.制片工艺当需要片剂时，将崩解剂例如羧甲基纤维素钙和交联聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂例如硬脂酸镁添加到在上述制粒过程中获得的已进行整粒的小颗粒中，随后均匀混合，然后根据常规方法制片以获得片剂。
作为活性组分的包含于固体制剂中的化合物(1)的量可根据剂型、给药方法、载体和接受给药的人的年龄、体重等而定，并可根据个别的条件/环境确定，并且不是限制性的。化合物(1)的量通常为该制剂总量的0.1至20％(w/w)，优选1至8％(w/w)。当所述的百分比低于0.1％(w/w)时，预计所述制剂没有药效，并且当所述的百分比高于20％(w/w)时，不能发挥出作为固体分散体的充分功效。
为了使固体分散体充分发挥功效，要被组合到本发明的固体制剂中的水溶性聚合物的量为每单位重量的作为活性组分的化合物(1)的3至100重量份，优选3至50重量份，更优选3至20重量份；当使用聚乙烯吡咯烷酮时，所述的量为每单位重量的化合物(1)的3至20重量份，优选8至12重量份；并且当使用羟丙基纤维素时，所述的量特别优选为每单位重量的化合物(1)的6至15重量份。
为了使本发明的固体制剂充分发挥功效，所述的无机多孔性物质的量优选为每单位重量的化合物(1)的4至14重量份，更优选6至13重量份，并且进一步优选7至11重量份。
为了使本发明的固体制剂充分发挥功效，所述的崩解剂的量优选为作为每单位重量的活性成分的化合物(1)的1至10重量份，特别优选3至7重量份。优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)。
以这种方式制备的“固体制剂”是“重质”(高密度)的，并且不仅可用作片剂，还可用作实际上经口给用的药物制剂。所述的固体制剂还可根据常规方法制成药物制剂，例如细粒剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂和液体制剂中。
当需要例如散剂、颗粒剂和胶囊剂的制剂时，这些制剂可通过向用上述方法获得的进行整粒的颗粒中加入合适的赋形剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂等，随后根据常规方法制备而容易地获得。这些制备方法对于本领域技术人员而言是公知的和常用的，并且可采用适合于形成所述制剂的方法。
当需要糖衣片等时，所述片剂的表面可用合适的包衣组合物包覆。
通常由于作为药物活性成分的化合物(1)微溶于或不溶于水，实际被吸收进入血液的剂量部分非常少，使得生物利用度很低，这是一个缺点。然而本发明的固体制剂的溶解度、口服可吸收性和进入血液的可吸收性都非常好，这导致化合物(1)的生物利用度有显著地改进。
本发明的固体制剂不仅具有改进的溶解度，而且还保持出色的稳定性。
本发明的固体制剂可与另一种药物制剂一起使用。例如，包含作为所述活性成分的化合物(1)的本发明的固体制剂可与其它高脂血症治疗剂一起使用。在这种情况下，本发明的固体制剂和高脂血症治疗剂可分别服用或在以包含二者的组合药物的形式使用。
本发明的预防或治疗剂的优选制剂包括通过填充液体、半固体或固体内含物而制备的硬胶囊剂和软胶囊剂，所述的内含物通过将化合物(1)溶解在溶剂中，随后通过加入添加剂而获得。
硬胶囊剂可例如通过将包含化合物(1)的粉末或上述颗粒填充到例如用可食用膜成型的硬胶囊(00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号胶囊等)中获得，其中所述的可食用膜为例如明胶、普鲁兰(pullulan)和纤维素。
软胶囊剂可例如通过如下步骤获得根据常规方法由胶囊基剂制备具有一定厚度的膜，在对称的旋转式金属模具之间放置两片所形成的膜以形成软胶囊的外壳，同时将化合物(1)溶解于所述溶剂中，将根据需要加入添加剂的溶液填充到所述软胶囊的外壳中，通过例如所述金属模具的旋转冲压所述软胶囊的外壳，同时通过溶胶(welding)密封并干燥。
如上所述的溶剂包括纯水、乙醇和植物油，其中优选乙醇或纯水和乙醇的混合物，并且特别优选无水乙醇。通常用于制备胶囊的添加剂可不受任何限制地使用。这些添加剂包括脂肪酸的丙二醇酯；低分子量的聚乙二醇，例如聚乙二醇200～600，其甘油酯，和中链脂肪酸的三甘油酯；醇类/多羟基醇类及其酯类，例如硬脂醇、鲸蜡醇和聚乙二醇；脂类和油类，例如芝麻油、大豆油、花生油、玉米油、氢化油、石蜡油和漂白蜂蜡；以及脂肪酸及其衍生物，例如柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸；其适用于制备液体或半固体内含物。对于本发明的胶囊，优选脂肪酸的丙二醇酯作为添加剂。所述的脂肪酸的丙二醇酯为例如丙二醇单辛酸酯(Capmul PG-8(商品名))、Sefol 218(商品名)、Capryol 90(商品名)、丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC(商品名))、丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6(商品名))、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯(Propymuls(商品名))、丙二醇二辛酸/二癸酸酯(Captex(注册商标)200(商品名))、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯和丙二醇二辛酸酯(Captex(注册商标)800(商品名))。用作本发明的胶囊基剂的物质没有限制，但包括天然多糖，例如琼脂、藻酸酯、淀粉、黄原胶和右旋糖苷；蛋白质例如明胶和酪蛋白；糖醇例如衍生自淀粉(例如玉米淀粉)的那些；化学处理产品例如羟基淀粉、普鲁兰、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及其衍生物，聚丙烯酸衍生物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物，和聚乙二醇；以及溶剂例如纯水。
当本发明的预防或治疗剂为用于口服给药的液体制剂，例如药学可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂时，要被使用的稀释剂的例子包括纯水、乙醇、植物油和乳化剂。在所述的液体制剂中，除了稀释剂外，还可混合辅助剂例如浸润剂、悬浮剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
当本发明的预防或治疗剂为非肠道用制剂，例如注射剂时，要被使用的添加剂的例子包括无菌的水溶液或非水溶液、增溶剂、悬浮液和乳化剂。所述水溶液、增溶剂和悬浮液的例子包括注射用蒸馏水；等渗氯化钠溶液，环糊精及其衍生物；有机胺例如三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺和三乙胺，以及无机碱溶液。当使用水溶液时，可另外加入丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，或醇如乙醇。所述增溶剂的例子包括表面活性剂例如聚氧乙烯氢化蓖麻油，和蔗糖脂肪酸酯(形成混合胶束)，卵磷脂和氢化卵磷脂(形成脂质体)。本发明的非肠道制剂可根据常规方法采用非水溶剂例如植物油以及乳化剂例如卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇配制为乳剂。
在本说明书中，糖尿病指具有高血糖水平的疾病，包括1型糖尿病和2型糖尿病，特别指2型糖尿病。所述的2型糖尿病为这样的疾病，其中糖进入末梢细胞减少并因此升高血糖水平。其原因包括胰岛素从胰腺β细胞的分泌减少和在末梢细胞中的抗胰岛素性(胰岛素作用减弱)。在伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病中，强烈的抗胰岛素性将导致胰岛素过量分泌，这导致在血中高的胰岛素水平。化合物(1)，作为本发明的活性成分，特别在伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病中发挥显著的作用。
在高血糖症中过剩的葡萄糖以脂肪的形式积聚，并且因此2型糖尿病可同时引起肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)。另外，2型糖尿病还可引起动脉硬化症，因为所述的高血糖水平增加血管壁基质的蛋白质并导致钙化。化合物(1)，作为本发明的活性成分，不仅预防或治疗2型糖尿病，还在预防或治疗肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)和伴有2型糖尿病(特别是伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病)的动脉硬化症方面有显著的效果。
在本说明书中，肥胖症指在内脏或皮下中积聚脂肪的肥胖症。化合物(1)，作为本发明的活性成分，在内脏脂肪型肥胖症方面显著有效，在所述的内脏脂肪型肥胖症中，脂肪在所述的内脏周围区域中，例如在大网膜和肠系膜周围积聚。当脂肪在内脏等中增加时，从脂肪细胞释放的TNFα(肿瘤坏死因子)或游离脂肪酸弱化了导致抗胰岛素性的胰岛素在末梢细胞中的作用，这导致抗胰岛素性、血糖水平增加并因此可引起2型糖尿病。在内脏脂肪型肥胖症中，血中脂肪水平也升高了，使得动脉硬化症可能成为并发症。化合物(1)，作为本发明的活性成分，其不仅预防或治疗肥胖症，还在预防或治疗伴有肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)的2型糖尿病(特别是伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病)和动脉硬化症方面有显著效果。
在本说明书中，动脉硬化症指这样的疾病，其中所述的动脉壁随着脂肪在其上积聚而增厚，并且由于丧失弹性而变硬。化合物(1)，作为本发明的活性成分，对动脉硬化症显著有效。动脉硬化症可伴有2型糖尿病(特别是伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病)和肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)。化合物(1)，作为本发明的活性成分，不仅预防或治疗动脉硬化症，还在预防或治疗伴有动脉硬化症的2型糖尿病(特别是伴有具有抗胰岛素性的2型糖尿病)和肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)方面有显著效果。
本发明的治疗或预防剂可与另外的药物一起使用。这种药物的例子为高脂血症、肥胖症或糖尿病的预防或治疗剂，它们可单独使用或与两种或更多种药物组合使用。高脂血症的其它治疗剂包括他汀系列的药物，更具体的，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西力伐他汀。肥胖症的其它治疗剂包括马吲哚和奥利司他。糖尿病的其它治疗剂包括胰岛素制剂、磺酰脲类药物、胰岛素分泌促进剂、磺胺类药物、双胍类药物、α-糖苷酶抑制剂和抗胰岛素性改善剂，更具体的，胰岛素、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、格列美脲、妥拉磺脲、格列齐特、那格列奈、格列丁唑、盐酸二甲双胍、盐酸丁福明、伏格列波糖、阿卡波糖和盐酸匹格列酮。
本发明的预防或治疗剂和并用药剂的给药时间没有限制，并且它们可以同时或以一定的时间延迟向接受给药的人给药。所述并用药剂的剂量根据临床剂量而定，并可根据接受给药的人、该接受者的年龄和体重、症状、给药的时间、剂型、给药方法、组合等适当选择。只要将本发明预防或治疗剂和并用药剂组合给药，所述并用药剂的剂型没有限制。
在下述实施例和试验例中详细解释本发明，但本发明并不限制于此。
实施例11.制粒(1)作为活性成分的化合物(1)的溶解将30.0g化合物(1)添加到丙酮-无水乙醇的混合物中，所述的丙酮-无水乙醇的混合物在推进式混合器中通过搅拌418.5g丙酮和46.5g无水乙醇(重量百分比9∶1)进行混合而获得，然后将混合物充分溶解。
(2)聚合物的溶解将300.0g作为水溶性聚合物的聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K30)逐步添加到上述溶解有化合物(1)的溶剂中，并将该混合物通过搅拌进一步混合而溶解。
(3)赋形剂的制备分别将239.1g作为赋形剂的轻质无水硅酸和150.0g作为崩解剂的羧甲基纤维素钙在高剪切混合机/制粒机中通过搅动而均匀地混合。
(4)赋形剂与聚合物溶液的混合将在上述步骤(2)中制备的己溶解有化合物(1)和聚乙烯吡咯烷酮的有机混合溶剂逐步添加到在上述步骤(3)中制备的轻质无水硅酸的混合物中，并将该混合物通过搅拌混合直至它变得均匀。
(5)粗制粒将在上述步骤(4)中获得的混合物根据常规方法制粒并且然后在真空干燥机中干燥。
(6)整粒为了获得均匀的颗粒大小，根据常规方法用600μm孔径的筛子进行整粒。
2.制片重复上述制粒过程两次，并向1438.2g形成的颗粒中加入150.0g作为崩解剂的交联聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)和7.8g作为润滑剂的硬脂酸镁。用双锥体混合机将该混合物均匀混合，随后用旋转式制片机制片以生产约1,200个片剂，每片重约133mg(包含约5mg/片的作为活性成分的化合物(1))。
实施例2根据常规方法从包衣组合物(1a)制备具有一定厚度的膜。将两片所形成的膜放置于对称的旋转式金属模具之间以形成软胶囊的外壳，这时将内容液(1b)填充到该软胶囊的外壳中，并通过旋转所述金属模具进行冲压，同时通过溶胶密封该软胶囊外壳而制备胶囊制剂。将这些胶囊在旋转式干燥机中干燥，并放置4天进一步干燥，由此得到软胶囊(长轴约为19.5mm，短轴约为7mm)。
(表1)(1a)包衣组合物明胶 100质量份玉米淀粉由来的糖醇溶液30质量份纯水 100质量份(1b)内容液化合物(1) 5mg丙二醇脂肪酸酯277mg乙醇 148mg实施例3根据实施例1类似地获得软胶囊(长轴约为19.5mm和短轴约为7mm)，除了所述的包衣组合物(1a)和所述的内容液(1b)分别用如下包衣组合物(2a)和如下内容液(2b)替代。
(表2)(2a)包衣组合物明胶 202.2mg玉米淀粉由来的糖醇溶液60.6mg纯水 适量(2b)内容液化合物(1) 5mg丙二醇脂肪酸酯280mg无水乙醇 最大120mg实施例4将化合物(1)、赋形剂和粘合剂根据常规方法混合以制备制粒粉末。将形成的制粒粉末与崩解剂和润滑剂根据常规方法混合以制备制片用颗粒。将形成的制片用颗粒根据常规方法制片以得到片剂。具体的制剂例如下所示。
实施例4-1
(表3)化合物(1) 5mg乳糖133.06mg结晶纤维素 18mg羟丙基甲基纤维素29105.4mg交聚维酮18mg硬脂酸镁0.54mg实施例4-2(表4)化合物(1) 5mg乳糖92.44mg玉米淀粉15mg羟丙基甲基纤维素29103.6mg羧甲基淀粉 3.6mg硬脂酸镁0.36mg实施例4-3(表5)化合物(1) 5mgD-甘露醇158.4mg羟丙基甲基纤维素29106mg硅酸钙 20mg交聚维酮10mg硬脂酸镁0.6mg试验例1抗糖尿病作用在本试验中使用7周大的遗传糖尿病(抗胰岛素性)雄性KKAy小鼠(Clea Japan，Inc.)。从用通常的粉末饲料(CRF-1，Oriental Yeast，Co.，Ltd.)饲养下驯化的动物眼窝静脉血管中预先采集血样，然后将这些动物分成5组，每组包含6只动物，使得关于血浆中的各参数(中性脂肪值、游离脂肪酸值、胰岛素值、血糖值)方面可能没有组间差异。将化合物(1)添加到粉末饲料中，使得在所述饲料中的化合物(1)的浓度可能为1、3、10、和30mg/kg/天。允许这些动物自由摄食，持续14天，在第15天的清早再次从所述的眼窝静脉血管中采集血样用于测量上述的血浆中的各参数。所得的结果示于下表6中。
(表6)
如上所示的结果清楚地表明化合物(1)出色地降低中性脂肪，其还导致游离脂肪酸的降低，所述的游离脂肪酸可引起作为糖尿病原因的抗胰岛素性。即化合物(1)改善了胰岛素敏感性以使得胰岛素有效，因此使胰岛素的必要量降低并且还使胰岛素值也降低。总之，降低的中性脂肪可能降低血糖水平，并且因此化合物(1)可用作糖尿病的预防或治疗剂。
试验例2抗肥胖症作用在本试验中使用9周大的日本白兔(Kitayama Labes.，Co Ltd)。从用高脂肪饲料(包含0.3％胆固醇和0.3％花生油的RC-4，由OrientalYeast，Co.，Ltd.提供)饲养下驯化的动物耳后动脉中采集血样，然后将这些动物分成4组，每组包含12只动物，使得关于体重和血浆中的各参数(中性脂肪值、总胆固醇值、HDL胆固醇值)方面可能没有组间差异。将化合物(1)添加到所述的高脂肪饲料中，使得化合物(1)的摄取量为3、10和30mg/kg/100g饲料/天。对动物严格给予该饲料100g饲料/天，持续12周，并且在12周后确定体重及其增加量。所得的结果示于下表7中。
(表7)
所得结果说明甚至在摄取的饲料没有不同的条件下，化合物(1)具有出色的体重增加的抑制作用。因此化合物(1)可用于预防或治疗肥胖症。
实验例3内脏脂肪降低作用在本试验中使用8周大的SD小鼠(Charles River Japan，Inc.)。将用35％(w/w)高脂肪饲料饲养下驯化1周的动物分成两组，即对照组和化合物(1)治疗组用于该试验。对照组动物摄取35％(w/w)高脂肪饲料，并且化合物(1)组的那些动物摄取在35％(w/w)高脂肪饲料中加入化合物(1)至0.029％而制备的饲料，持续3个月。在试验中动物可自由饮用自来水。
3个月后采用用于试验动物的X射线CT扫描仪(Aloka)测定脂肪重量。所得到的结果示于下表8中。
(表8)
与对照组相对照，化合物(1)组显示内脏脂肪和皮下脂肪降低，而没有降低肌肉重量。在内脏脂肪方面的脂肪重量降低特别显著。
本发明涉及的化合物，与对照组相比，显示脂肪重量降低作用，而没有降低肌肉重量。因此该结果说明化合物(1)可用作肥胖症的预防或治疗剂。
试验例4抗动脉硬化症作用在本试验中使用9周大的日本白兔(Kitayama Labes.，Co Ltd)。从用高脂肪饲料(包含0.3％胆固醇和0.3％花生油的RC-4，由OrientalYeast，Co.，Ltd.提供)饲养下驯化的动物耳后动脉中采集血样，然后将这些动物分成4组，每组包含12只动物，使得关于体重和血浆中的各参数(中性脂肪值、总胆固醇值、HDL胆固醇值)方面可能没有组间差异。将化合物(1)添加到所述的高脂肪饲料中，使得化合物(1)的摄取量可能为3、10和30mg/kg/100g饲料/天。使动物摄取严格规定的饲料100g饲料/天，持续12周，将主动脉的脂肪染色，并将染色区域确定为动脉硬化症区域。所述动脉硬化症区域的面积百分比根据如下公式计算。所得的结果示于下表9中。
(表9)
上述测试结果表明化合物(1)，甚至在摄取的胆固醇方面没有差异的条件下，显著抑制脂肪在主动脉中的沉积。即化合物(1)抑制动脉硬化症在主动脉中的形成以降低动脉硬化症事件。因此化合物(1)可用于预防或治疗动脉硬化症。
工业利用可能性本发明的预防或治疗剂可用于治疗或预防糖尿病、肥胖症或动脉硬化症。
权利要求
1.糖尿病的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分
2.权利要求1的预防或治疗剂，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。
3.权利要求2的预防或治疗剂，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症。
4.权利要求3的预防或治疗剂，其抑制肥胖症或/和动脉硬化症。
5.权利要求3或4的预防或治疗剂，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
6.权利要求1至5中任一项所述的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍。
7.权利要求1至6中任一项所述的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
8.肥胖症的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分
9.权利要求8的预防或治疗剂，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
10.权利要求9的预防或治疗剂，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
11.权利要求10的预防或治疗剂，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
12.权利要求8至11中任一项的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍。
13.权利要求8至12中任一项的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
14.动脉硬化症的预防或治疗剂，包含由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分
15.权利要求14的预防或治疗剂，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症。
16.权利要求15的预防或治疗剂，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症。
17.权利要求14至16中任一项的预防或治疗剂，其不会导致诱发肝功能障碍。
18.权利要求14至17中任一项的预防或治疗剂，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
19.由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的应用
20.权利要求19的应用，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。
21.权利要求20的应用，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症。
22.权利要求21的应用，其抑制肥胖症或/和动脉硬化症。
23.权利要求21或22的应用，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
24.权利要求19至23中任一项的应用，其不会导致诱发肝功能障碍。
25.权利要求19至24中任一项的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
26.由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗肥胖症的药物中的应用
27.权利要求26的应用，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
28.权利要求27的应用，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
29.权利要求28的应用，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
30.权利要求26至29中任一项的应用，其不会导致诱发肝功能障碍。
31.权利要求26至30中任一项的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
32.由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐在制备用于预防或治疗动脉硬化症的药物中的应用
33.权利要求32的应用，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症。
34.权利要求33的应用，其抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
35.权利要求32至34中任一项的应用，其不会导致诱发肝功能障碍。
36.权利要求32至35中任一项的应用，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
37.糖尿病的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐
38.权利要求37的预防或治疗方法，其中所述的糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。
39.权利要求38的预防或治疗方法，其中所述的非胰岛素依赖型糖尿病伴有肥胖症或/和动脉硬化症。
40.权利要求39的预防或治疗方法，其包括抑制肥胖症或/和动脉硬化症。
41.权利要求39或40的预防或治疗方法，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
42.权利要求37的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍。
43.权利要求37的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
44.肥胖症的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐
45.权利要求44的预防或治疗方法，其中所述的肥胖症为内脏脂肪型肥胖症。
46.权利要求45的预防或治疗方法，其中所述的内脏脂肪型肥胖症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
47.权利要求46的预防或治疗方法，其包括抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和动脉硬化症。
48.权利要求44的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍。
49.权利要求44的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
50.动脉硬化症的预防或治疗方法，其包括向哺乳动物给药由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐
51.权利要求50的预防或治疗方法，其中所述的动脉硬化症伴有非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症。
52.权利要求51的预防或治疗方法，其包括抑制非胰岛素依赖型糖尿病或/和内脏脂肪型肥胖症。
53.权利要求50的预防或治疗方法，其不会导致诱发肝功能障碍。
54.权利要求50的预防或治疗方法，其中由式(1)表示的化合物或其药学可接受的盐的单位剂量为0.5至30mg并且每日剂量为0.5至30mg。
全文摘要
因为由下式(1)表示的本发明的化合物或其药学可接受的盐具有出色的抗糖尿病作用、抗肥胖症作用和抗动脉硬化症作用，所以包含式(1)化合物作为活性成分的药物是有用的糖尿病(特别是非胰岛素依赖型糖尿病)、肥胖症(特别是内脏脂肪型肥胖症)或动脉硬化症的预防或治疗剂。
文档编号A61P9/10GK1984647SQ20058002401
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月16日
发明者古川昇, 米良泰子, 河合孝, 松下睦佳, 小川直人, 住田友香子, 大熊千寻, 畑贵広 申请人:日本烟草产业株式会社