专利名称：重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙内酰脲衍生物、特别是(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-酰胺((2S，4S)-6-fluoro-2′，5′-dioxospiro[chroman-4，4′-imidazolizine]-2-carboxamide)的新的医药用途。
背景技术：
糖尿病性视网膜病是糖尿病并发病中严重的疾病。可以说糖尿病患者约40％患有糖尿病性视网膜病，从初期的单纯视网膜病开始，在增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病阶段严重化。其中，尤其成为问题的是增殖期视网膜病，最坏时会导致失明。另外，作为中途失明的病患原因，增殖期糖尿病性视网膜病为第一位，因此亟需对策。所以，作为糖尿病性视网膜病的对策，寻求设法使之不向增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病发展，或者设法阻止增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的进展的对策。
在单纯视网膜病中，形成毛细血管瘤，由于血管通透性亢进，可以看到硬性白斑和视网膜浮肿。在增殖前期视网膜病中，由于视网膜血管阻塞、闭塞，可以看到由视网膜组织缺血而引起的软性白斑和IRMA(视网膜内微血管异常症)等。如果再进一步变为增殖期视网膜病，就会形成新生血管，出现玻璃体出血、牵引性视网膜脱离，引起严重的视力障碍。在视网膜病中，牵引性视网膜脱离和新生血管性青光眼是失明的两大原因。
一般视网膜病中单纯视网膜病发展缓慢，通常持续3～10年。增殖前期视网膜病的时间为半年～3年，但是随着严重化，进展加快，可在数周～数月向增殖期视网膜病发展、转变。由此，从防止失明方面考虑，阻止向增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的发展、转变，或者设法减缓增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病的进展是关键。
在DCCT Study(在美国实施的大规模临床试验，评价针对1型糖尿病的强化胰岛素疗法的效果)和Kumamoto Study(在熊本大学实施的临床试验，评价针对2型糖尿病的强化胰岛素疗法的效果)中，表示严格的血糖控制可以预防视网膜病发病和在一定程度上防止作为轻度的非增殖期视网膜病的单纯视网膜病等轻度视网膜病的发展。可是，在作为重度的非增殖期视网膜病的增殖前期视网膜病和增殖期视网膜病中，即使进行严格的血糖控制，也无法阻止视网膜病的恶化、发展，出现只用降血糖剂无法防止不断的玻璃体出血和视网膜脱离等的现象。
迄今为止，报告过几个对单纯视网膜病有效的药剂，但是尚未报告对增殖前期视网膜病、增殖期视网膜病有效的药剂。另一方面，对于增殖前期视网膜病、增殖期视网膜病，广泛视网膜光凝术(panretinalphotocoagulation)是有效而适用的，但是新生血管性青光眼的发生、糖尿病黄斑症的并发和恶化等问题也很多。此外，针对增殖期视网膜病的玻璃体手术是其有效性被大量报告的治疗方法，但是患者的负担大、并且能够实施手术的眼科医生也少等问题很多。
对于本申请公司发现的包括(2S,4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-酰胺的乙内酰脲衍生物，在日本专利特开昭61-200991中记载了对于糖尿病性神经障碍的用途，在日本专利特开平4-173791中记载了对于循环系统疾病的用途，在日本专利特开平6-135968中记载了对于衰老伴随的各种疾病的用途，在日本专利特开平7-242547中记载了对于糖尿病性单纯视网膜病的用途，在日本专利特开平8-231549中记载了对于糖尿病性角膜病的用途。但是，对于增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，却没有报告乙内酰脲衍生物的有效性。
如上所述，对于增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，强烈要求在医学界确立一种有效性高的治疗方法。可是，对于这种治疗药品的开发来说，迄今为止还没有报道对于重要的实验性增殖期糖尿病性视网膜病的评价模型(model)，无法表示其有效性。
近年来，作为表示与人增殖期视网膜病类似病症的模型，报导有自发性糖尿病Torii(Spontaneously Diabetic ToriiSDT)大鼠，被大家关注。雄性SDT大鼠在20周龄前后，患糖尿病，如果到了高周龄，呈现出作为增殖前期视网膜病特征的IRMA(视网膜内微血管异常症)、作为增殖期视网膜病特征的视网膜出血和新生血管增殖膜的形成，患牵引性视网膜脱离。对于该大鼠，在发现有糖尿病的同时也看到胰岛纤维化和出血，但是由于WBN/Kob大鼠和BB大鼠等I型糖尿病大鼠表现的炎症性的变化小，所以说属于II型糖尿病模型。因为大多数人糖尿病是II型糖尿病，在讨论对人增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病的有效性方面，本大鼠表现的效果提供了一些非常宝贵的数据。
专利文献1日本专利特开昭61-200991专利文献2日本专利特开平4-173791专利文献3日本专利特开平6-135968专利文献4日本专利特开平7-242547专利文献5日本专利特开平8-231549发明内容本发明是考虑以上背景而完成的，其课题是提供一种针对增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的医药、即重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。
本发明者们向表现出与人类似的增殖性视网膜病变的SDT大鼠长期投药(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-酰胺(以下简略为SNK-860)，调查对其病症的抑制效果。结果，明确可以有效地抑制与失明直接相关的病变和牵引性视网膜脱离的发病。即，本发明是以用下述通式所记载的乙内酰脲衍生物、优选(2S,4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-酰胺为有效成分的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。
化学式1
(式中X表示卤素或氢原子；R1和R2同时或分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基，或者R1和R2与氮原子一起或进一步与其它的氮原子或氧原子一起表示5～6元杂环。并且，X卤素优选氟。此外C1-6烷基优选甲基。)本发明的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂主要用作抑制向增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病发展的抑制剂，或者增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的进展抑制剂。
本发明使用发现有IRMA(视网膜内微血管异常症)和牵引性视网膜脱离的动物模型，明确表示本药物对重度糖尿病性视网膜病的有效性。对于迄今为止完全没有有效药物进行治疗的重度糖尿病性视网膜病，即增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病，使药物治疗成为可能。
具体实施例方式
在本发明中，将应该考虑应用广泛视网膜光凝术的重度非增殖性的增殖前期糖尿病性视网膜病和增殖期糖尿病性视网膜病定义为重度糖尿病性视网膜病。下面，进一步详细说明本发明。
乙内酰脲衍生物(尤其是SNK-860)，可以通过通常的制剂技术，做成例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、糖浆剂而经口给药，或做成注射剂、栓剂等而非经口给药。为固态制剂时，在制剂化时可以使用药理学允许的赋形剂，例如淀粉、乳糖、精制白糖、葡萄糖、结晶纤维素、羧基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、磷酸钙、硬脂酸镁、阿拉伯树胶等。根据需要，也可以配合润滑剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂、着色剂等。另外，为液态制剂时，可以使用稳定剂、溶解助剂、悬浊剂、乳化剂、缓冲剂、保存剂等。给药量根据症状、年龄、给药方法、剂型等有所不同，通常情况下，对于成人，优选在每日1～200mg的范围内、优选1～100mg，每日1次或分为几次，连日给药上述化合物。
1.方法自发性糖尿病Torii(SDT)大鼠在约20周龄患糖尿病。所以，此次在25周龄前后，确认血糖值，将确认血糖值上升(300mg/dl)的大鼠用于试验。将确认患有糖尿病的雄性SDT大鼠分为1)无治疗控制(n＝14)组，和2)SNK-860治疗(16mg/kg/day、n＝17)组两组。以混食给药方式进行药物给予，对控制组使其自由摄取未混入化合物的普通饲料(CRF-1Oriental Yeast Co.，Ltd.)，对SNK-860治疗组使其自由摄取含有0.01333％SNK-860的CRF-1固态饲料。在36周龄、52周龄～58周龄时，将大鼠麻醉后，摘除眼球，用于病理组织检查。
另外，含有SNK-860的饲料的制作如下所述。称量SNK-860后，均匀混合在少量CRF-1粉末饲料中。然后，加入粉末饲料，均匀搅拌后固态化。此次设定的用量为16mg/kg。设定用量由大鼠的体重和每日摄食量算出，饲料中的药物浓度为0.01333％。
病理组织检查如下进行。将大鼠醚麻醉和戊巴比妥钠(Nembutal)腹腔给药麻醉后，摘除眼球。将摘除的眼球浸泡在4％的戊二醛、10％的中性福尔马林、磷酸缓冲溶液(pH 7.2 0.3mol/L)的混合溶液(1∶1∶2)中。60分钟后在实体显微镜下割成两半，然后在4℃下保存一晚。翌日早晨，根据通常方法，包覆在石蜡中后，制作含有视神经束的水平切片。用苏木精-伊红进行切片染色。
用同样的麻醉方法，开胸，向心脏内注射荧光素葡聚糖(Sigma，50mg/1ml PBS)，5分钟后摘除眼球，进行荧光眼底造影检查。即从摘除的眼球分离视网膜后，在玻璃载片上展开，制作平的包埋的视网膜标本，用实体荧光显微镜观察、摄影，评价视网膜病。
当用病理学的检查确认在视神经乳头周围有伴随着视网膜增厚的视网膜皱襞(视网膜脱离)时，或者用荧光眼底检查确认在视神经乳头周围有视网膜血管扭曲和/或伴随着口径不同的荧光色素的漏出时，判定为SDT大鼠的重度视网膜病发病。
2.结果和考察用于本发明的药物评价的SDT大鼠随着患病时间的长期化，高比例地发现从人增殖前期糖尿病性视网膜病阶段可以看到的视网膜血管扭曲和/或口径不同(IRMA视网膜内微血管异常症)、和在糖尿病增殖性网膜病阶段可以看到的牵引性视网膜脱离，所以从在25周龄前后分组时开始，到52周龄～58周龄进行药物给予。即，通过设定更长时间的患病时间，谋求发病抑制效果的明确化。
在36周龄时，在病理学上，两组均无法确认脱离的发病(两组0/3眼(0％))。另一方面，在52周龄～58周龄，与无治疗大鼠中牵引性视网膜脱离、或在视神经乳头周围有视网膜血管扭曲和/或伴随着口径不同的经口色素漏出的发病率高达7/11眼(64％)相对比，SNK-860治疗大鼠中为3/14眼(21％)的低比例。这些结果表明，SNK-860抑制了SDT大鼠IRMA(视网膜内微血管异常症)和出现牵引性视网膜脱离等重度视网膜病变。即，表明SNK-860能够成为人增殖前期糖尿病性视网膜病或增殖期糖尿病性视网膜病这种重度糖尿病性视网膜病的发病预防或进展抑制剂，或者治疗剂。
权利要求
1.一种重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂，其特征在于以用下述通式表示的化合物为有效成分， 式中X表示卤素或氢原子；R1和R2同时或分别表示氢原子、可以被取代的C1-6烷基，或者R1和R2与氮原子一起或进一步与其它的氮原子或氧原子一起表示5～6元杂环。
2.如权利要求1所述的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂，其特征在于化合物为(2S，4S)-6-氟-2′，5′-二氧螺[苯并二氢吡喃-4，4′-咪唑烷]-2-酰胺。
3.如权利要求1所述的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂，其特征在于主要用作抑制向增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病发展的抑制剂，或者增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的进展抑制剂。
4.如权利要求2所述的重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂，其特征在于主要用作抑制向增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病发展的抑制剂，或者增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的进展抑制剂。
全文摘要
本发明的课题是提供一种针对增殖前期糖尿病性视网膜病或/和增殖期糖尿病性视网膜病的医药、即重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂。该重度糖尿病性视网膜病的预防或治疗剂是以用下述通式化学式1(式中X表示卤素或氢原子；R
文档编号C07D491/107GK1921853SQ20058000535
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月18日 优先权日2004年2月20日
发明者梯彰弘, 斋藤由香, 森加奈, 水野邦治 申请人:株式会社三和化学研究所