制备芳基醚的方法

专利名称：制备芳基醚的方法
技术领域：
本发明涉及用于制备某些芳基醚的改进方法。本发明还涉及该方法中有用的中间产物，并涉及用于制备此类中间产物的方法。
背景技术：
美国专利4,229,449公开了结构式(A)的化合物 其中n和n1独立地是1、2或3；基团R和R1的每一个可以相同或不同，其是氢、卤素、卤素-C1-C6-烷基、羟基、C1-C6烷氧基、可选被取代的C1-C6烷基、可选被取代的芳基-C1-C6烷基、可选被取代的芳基-C1-C6烷氧基、-NO2、NR5R6(其中R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基)，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基；R2是氢；可选被取代的C1-C12烷基，或芳基-C1-C6烷基；基团R3和R4的每一个可以相同或不同，其是氢、可选被取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、可选被取代的芳基-C1-C4烷基、可选被取代的C3-C7环烷基，或者R3和R4以及结合到它们上的氮原子，形成五元或六元的、饱和或不饱和的、可选被取代的杂单环基，可选地含有其它属于O、S和N组的杂原子；或者R2和R4一起形成-CH2-CH2-基；或其药学上可接受的盐。
已公开，所述化合物具有抗抑郁活性。
具体而言，美国专利4,229,449公开了下述化合物2-[α-(2-乙氧苯氧基)苄基]吗啉 及其药学上可接受的盐，其具有有用的抗抑郁特性。该化合物还被称为瑞波西汀(reboxetine)。
瑞波西汀与大多数抗抑郁剂作用不同。与三环类抗抑郁剂不同，甚至与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)不同，瑞波西汀在8-OH-DPAT低体温试验中没有用，这表明瑞波西汀不是SSRI。见Brian E.leonard，“Noradrenaline in basic models of depression.”European-Neuropsychopharmacol，7 Suppl.1pp.S11-6和S71-3(April 1997)，该文通过引用被全部并入本文。瑞波西汀是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其仅有微小的5-羟色胺再摄取抑制活性，没有多巴胺再摄取抑制活性。瑞波西汀在不同的动物模型中都没有展示出抗胆碱能(anticholinergic)结合活性，并且基本上没有一元胺氧化酶(MAO)抑制活性。
很多有机化合物以具有光学活性的形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述具有光学活性的化合物时，前缀R和S被用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀D和L，或(+)或(-)，表示化合物旋转平面偏振光的标记，其中L或(-)是左旋的。与之相反，前缀有D或(+)的化合物是右旋的。用于绝对立体化学的术语和用于对映异构体的旋转之间没有关联。因此，D-乳酸与(-)-乳酸相同，L-乳酸与(+)-乳酸相同。就给定的化学结构来说，一对对映异构体中的每个都是相同的，除了它们互为不能重叠的镜像之外。特定的立体异构体还可被称为对映异构体，此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物或外消旋混合物。
当一个分子中存在两个手性中心时，存在四个可能的立体异构体(R，R)、(S，S)、(R，S)和(S，R)。其中，(R，R)和(S，S)是一对对映异构体的例子(互为镜像)，和其它任何对映异构体对一样，它们典型地共享化学性质和熔点。但是，(R，R)和(S，S)的镜像与(R，S)和(S，R)不能重叠。该关系被称为非对映异构，(S，S)分子是(R，S)的非对映异构体，而(R，R)分子是(S，R)分子的非对映异构体。
化学上，瑞波西汀具有两个手性中心，因此存在非对映异构体的两组对映异构体对，(R，R)和(S，S)对映异构体对和(R，S)和(S，R)对映异构体对。目前，瑞波西汀在商业上仅可作为(R，R)和(S，S)的1∶1对映异构体外消旋混合物获得，本文中通用名“瑞波西汀”指该对映异构混合物或外消旋混合物。瑞波西汀以EDRONAXTM、PROLIFTTM、VESTRATM和NOREBOXTM的商品名被出售。
现在已知(见WO 01/01973，其通过引用被整体包括进本文)，瑞波西汀的(S，S)对映异构体具有大为提高的对去甲肾上腺素再摄取(相对于5-羟色胺再摄取而言)的选择性。因此，WO 01/01973公开了对去甲肾上腺素再摄取选择性抑制的方法，所述方法包括将一种组合物以治疗有效量施予个体，该组合物包含一种化合物，该化合物具有至少大约5000的5-羟色胺(Ki)/去甲肾上腺素(Ki)的药理选择性。该文献进一步公开了(S，S)-瑞波西汀的大量新用途，包括用(S，S)-瑞波西汀治疗慢性疼痛、外周神经病、失禁(包括压力性失禁、真性压力性失禁和混合性失禁)、纤维肌痛(fibromyalgia)和其它躯体形式(somatoform)障碍以及偏头痛。
美国专利5,068,433和5,391,735以及GB-A-2162517公开了用于制备结构式VIb的化合物的单种非对映异构体的方法和中间产物
其中，R是C1-C6烷氧基或三卤素甲基。已公开，这些非对映异构体是制备结构式A(包括瑞波西汀)的化合物的有用中间产物。但是，上述专利和美国专利4,229,449中公开的这些方法效率很低，其进行于商业规模下时仅能提供低产率的结构式A的化合物。此外，这些方法需要使用昂贵的试剂并且需要很长的生产时间。因此，用这些专利中公开的方法以商业规模制备结构式A的化合物是不经济的。
WO 00/39072提供了一种制备结构式VIIa的胺的方法 所述方法包括a)将可选被取代的反式肉桂醇氧化，得到结构式Ia的中间产物环氧化物
b)将该环氧化物与可选被取代的苯酚反应，得到结构式IIa的二醇 c)将该二醇与甲硅烷化试剂反应，得到结构式IIIa的醇 其中，P是连接有甲硅烷基的基；d)将结构式IIIa的醇与磺酸的活性衍生物反应，得到结构式IVa的化合物
其中，Ra是磺酸残基；e)从结构式IVa的化合物上去掉P，得到结构式Va的醇 f)取代磺酰氧基，得到结构式VIa的环氧化物 以及g)将该环氧化物与氨反应，得到结构式VIIa的化合物。
WO00/39072还提供了制备来自上述胺的外消旋瑞波西汀的方法，所述方法包括h)将结构式VIIa的化合物 与结构式HOOCCH2L(其中，L是离去基团)的羧酸或其活性衍生物反应，得到结构式VIIIa的胺 i)使结构式VIIIa的化合物反应，得到结构式IXa的化合物
j)还原结构式IXa的化合物，得到相应的下述结构式的化合物 在上述结构式中，R、R1、n和n1如上文提到的美国专利4,229,449所定义。
上述公开文献全部都公开了制备以(R，R)-和(S，S)-对映异构体外消旋混合物形式存在的瑞波西汀以及相关化合物的方法。它们需要进一步的拆分步骤，以分离出更为有用的(S，S)-对映异构体。
在GB-A-2167407中描述了对(S，S)-瑞波西汀进行合成的另一种方法。该文献公开了从手性苯基缩水甘油酸(phenylglycidic acid)起始来对(S，S)-瑞波西汀进行手性合成的方法。但是，没有适当的对苯基缩水甘油酸的手性合成方法存在，所以必须通过低效率的拆分来制备手性酸。随后向苯基缩水甘油的还原是低产量的。该步骤之后，在GB-A-2167407中描述的合成类似外消旋合成如上所述，该合成展示出很差的选择性，并且产率低，效率低。
人们希望能提供一种对可用于生产(S，S)-瑞波西汀的(S，S)-芳基醚进行对映体选择性合成的方法，其能避免不想要的(R，R)-对映异构体产生，并且允许以较之现有技术合成方法更高的效率、更大的产量以及更高的纯度生产出(S，S)-瑞波西汀。
我们出人意料地发现，根据本发明的新合成方法允许以对映体选择性的方式，高效、高产率、高纯度地得到用于(S，S)-瑞波西汀合成的中间产物。

发明内容
在一个方面，本发明提供了一种制备结构式(IV)的化合物的方法
其中，n和m独立地是0或1至5之间的整数；基团R和R1中的每一个可以相同或不同，其是卤素；卤素-C1-C6-烷基；羟基；C1-C6烷氧基；可选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、NR5R6(其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基)或-CONR5R6(其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基)；芳基-C1-C6烷基，其中芳环可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；芳基-C1-C6烷氧基，其中，芳环可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基以及NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；-NO2；NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基；所述方法包括(a)在具有光学活性的化合物存在的情况下，用氧化剂对结构式(I)的化合物进行不对称环氧化
其中R1和m如上文所定义，从而得到结构式(II)的化合物 其中，R1和m如上文所定义，接着(b)在存在碱的情况下，将结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物反应 其中，R和n如上文所定义；其中，所述方法在不分离结构式(II)的化合物的情况下进行。
令人惊奇地，我们发现，顺序进行步骤(a)和(b)，而不分离结构式(II)的化合物，能够以对映体选择性的方式，以高产量高纯度生产出结构式(IV)的化合物。这与之前的预见相反，之前都认为必须要将结构式(II)的化合物与用于其合成和处理的试剂分离人们之前认为这些化合物的存在将会干扰到结构式(IV)的化合物的合成和纯化。
本发明还提供了制备结构式(IX)的化合物的方法
其中，R、R1、n和m如上文定义，所述方法包括(a)按照上述方法制备结构式(IV)的化合物；(b)用结构式(IV)的化合物与甲硅烷化试剂反应，产生结构式(V)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，P是甲硅烷基保护基团；(c)将结构式(V)的化合物与结构式R’SO2X的磺酰化(sulfonylating)试剂反应，其中R’是磺酸残基，X是离去基团，从而产生结构式(VI)的化合物
其中，R、R1、n和m如上文定义，P如上文定义，R’是磺酸残基；(d)移去甲硅烷基保护基团，产生结构式(VII)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，R’如上文定义；(e)取代磺酰氧基，得到结构式(VIII)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义；以及(f)将结构式(VIII)的化合物与氨或铵化合物反应，得到结构式(IX)的化合物。
优选地，该方法在不分离结构式(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物情况下进行。
在另一个方面，本发明提供了结构式(V)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，P是甲硅烷基保护基团。
在又一个方面，本发明提供了结构式(VI)的化合物 其中，R、R1、n、m、P和R’如上文定义。
具体实施例方式
在从结构式(I)到(IX)的化合物中，基团R和R1的每一个可以相同或不同，其是卤素；卤素-C1-C6-烷基；羟基；C1-C6烷氧基；可选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、NR5R6(其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基)或-CONR5R6(其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基)；芳基-C1-C6烷基，其中芳环可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；芳基-C1-C6烷氧基，其中，芳环可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基以及NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；-NO2；NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基，或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基；以及，n和m独立地是0或1至5之间的整数。
术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或带支链的饱和碳氢基团。
术语“卤素烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的如上文定义的烷基。
术语“烷氧基”表示“烷基-O-”，其中的烷基如上文定义。
术语“芳基”表示苯基或萘基。
合适地，基团R和R1可以相同或不同，其选自羟基和C1-C6烷氧基。优选地，R是甲氧基或乙氧基，更优选地是乙氧基。
优选地，n是1或2，更优选是1。
优选地，m是0或1，更优选是0。
在尤其特选的实施方式中，n是1，m是0，R是苯环2位上的乙氧基。
步骤1本发明的方法起始于用氧化剂，在具有光学活性的化合物存在的情况下对结构式(I)的化合物进行不对称环氧化，得到结构式(II)的化合物的(R，R)对映异构体。
对结构式(I)的化合物的不对称环氧化是用氧化剂在具有光学活性的化合物存在的情况下来获得的。氧化剂和具有光学活性的化合物的精确种类并不重要，只要它们能以不对称的方式对烯烃进行环氧化，得到结构式(II)的化合物的(R，R)对映异构体即可。氧化剂自身也可能具有光学活性，在这种情况下，就无需提供单独的具有光学活性的化合物。
合适的氧化剂的例子包括氢过氧化物，例如叔丁基过氧化氢、枯烯过氧化氢、α，α-二甲基庚基过氧化氢、双二异丁基-2，5-二过氧化氢、1-甲基环己基-过氧化氢或环己基过氧化氢或双环氧乙烷，尤其是Yian Shi et al，J.Am.chem.Soc.1997，119，11224-11235描述的手性双环氧乙烷类型的。在手性双环氧乙烷的情况下，因为双环氧乙烷自身是手性的，就不需要提供单独的具有光学活性的化合物了。
合适的具有光学活性的化合物的例子包括具有光学活性的有机酸的盐和酯，特别是酒石酸酯。具有光学活性的化合物的一个特别优选的例子是(-)-酒石酸二异丙酯。
可选地，反应在存在其它试剂的情况下进行，其例子包括钛的醇盐，例如甲醇钛、乙醇钛、正丙醇钛、异丙醇钛、正丁醇钛、仲丁醇钛、异丁醇钛和叔丁醇钛。异丙醇钛是优选的。
特别优选地，不对称环氧化在J.Am.Chem.Soc.，1980，102，5974-5976(“Sharpless asymmetric epoxidation”)所述的条件下进行，其中氧化剂是叔丁基过氧化氢，具有光学活性的化合物是(-)-酒石酸二异丙酯，反应在存在异丙醇钛的情况下进行。关于该过程的更多信息可以在美国专利4,471,130和K.B.Sharpless et al.，J.Am.Chem.Soc.，1987，110，5765-5780中找到。
通常并且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷、壬烷或癸烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，例如甲基叔丁基醚；以及它们的混合物。溶剂优选是二氯甲烷和脂肪族碳氢化合物的混合物。
反应温度取决于多种因素，例如反应物和溶剂的种类。但是，典型地，其为-50℃至室温，优选地，-30℃至室温。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为10分钟至24小时，优选地，30分钟至12小时，更优选地，1至6小时。
反应优选在无水条件下进行。反应混合物中优选存在分子筛，以吸收任何存在的水。
完成反应之后，典型地，加入淬灭剂(quenching agent)，以淬灭存在的任何过量的氧化剂。淬灭剂的种类很重要，因为大多数传统的淬灭剂是无效的或者产物在它们存在时不稳定。优选的淬灭剂是亚磷酸(C1-C6)烷基酯，例如，亚磷酸三甲酯和亚磷酸三乙酯。亚磷酸三乙酯是特别优选的。
结构式(II)的化合物不从反应混合物中分离出来。而是将含有结构式(II)的化合物和淬灭剂的反应混合物直接与结构式(III)的化合物在下一个步骤中进行反应。
步骤2在下一个步骤中，结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物在存在碱的情况下反应。
碱的种类并不特别重要，只要能作为碱发挥作用即可。合适的碱的例子包括，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯；氢氧化四(C1-C6)烷基铵，例如，氢氧化四甲基铵和氢氧化四乙基铵；碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯；以及有机胺，例如三甲基胺和三乙基胺。碱金属氢氧化物是优选的，氢氧化钠是尤其优选的。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括水；酰胺，例如二甲基甲酰胺、DMA和NMP；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧杂环己烷、二乙醚、二异丙醚和二甲氧基乙烷；以及它们的混合物。溶剂优选是二氯甲烷和水的两相混合物。
反应优选在存在相转移催化剂的情况下进行，相转移催化剂的功能是将碱性阴离子，例如，氢氧根离子转移到有机层中。合适的相转移催化剂的例子包括四(C1-C6)烷基铵盐和苄基三(C1-C6)烷基铵盐，例如四正丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。四正丁基氯化铵是优选的。
反应温度取决于多种因素，例如反应物、碱和溶剂的种类。但是，典型地，其为室温至80℃，优选地，35℃至70℃。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为10分钟至24小时，优选地，30分钟至12小时，更优选地，1至6小时。
反应完成之后，通过传统方法将结构式(IV)的化合物与反应混合物分离。例如，可以使用有机溶剂来萃取化合物，可以用水性溶液(例如，水、氢氧化钠或氯化钠)来洗涤有机相，以去除任何存在的离子种类，可以对有机相进行过滤以去除任何固体物质，并可以浓缩以去除溶剂。还可通过传统方法对产物进行进一步纯化，例如结晶或柱层析。
步骤3在该步中，对结构式(IV)的芳基醚进行甲硅烷化，以产生结构式(V)的化合物。该转化是用甲硅烷化试剂在碱存在的情况下进行反应来获得的。
该步结合的甲硅烷基保护基团P的精确种类对于本发明来说并不重要，只要其通常能保护羟基即可。优选地，甲硅烷基保护基团能在二级羟基存在的情况下保护一级羟基。合适的甲硅烷基包括，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，其中三甲基甲硅烷基是优选的。
典型地，甲硅烷化试剂是甲硅烷卤化物，优选氯化物。
碱的种类不特别重要，只要能作为碱发挥作用即可。合适的碱的例子包括，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯；氢氧化四(C1-C6)烷基铵，例如，氢氧化四甲基铵和氢氧化四乙基铵；碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯；以及有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基二乙基胺、二甲基乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、三丁基胺和高级三烷基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶(lonza吡啶)、2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和烷基喹啉及异喹啉、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉和这些化合物的高级烷基类似物。有机胺是优选的，三乙基胺是尤其优选的。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括酰胺，例如二甲基甲酰胺；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-氯乙烷；醚，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二氧杂环己烷；酯，例如乙酸乙酯；以及它们的混合物。溶剂优选是卤化的碳氢化合物，尤其是二氯甲烷。
反应温度取决于多种因素，例如甲硅烷化试剂、碱和溶剂的种类。但是，典型地，其为-78℃至室温，优选地，-50℃至-10℃。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为5分钟至2小时，优选地，10分钟至1小时。
结构式(V)的化合物是新的，其由此成为本发明的一部分。
通常不从反应混合物中分离结构式(V)的化合物。而是直接用含有结构式(V)的化合物的溶液与磺酰化试剂在下一步中反应。
步骤4在该步中，对甲硅烷基受保护的结构式(V)的化合物进行磺酰化以生长式(VI)的化合物。该转化通过用结构式(V)的化合物与结构式R’SO2X的磺酰化试剂在存在碱的情况下发生反应来完成。
磺酰化试剂的种类对本发明来说并不特别重要，只要其通常能用于对羟基进行磺酰化即可。磺酸残基R’包括(C1-C6)烷基、卤素-(C1-C6)烷基和苯基，可选地，其被1至3个(C1-C6)烷基或卤素原子取代，优选的例子包括甲基、乙基、三氟甲基、苯基和对甲苯基。离去基团X的例子包括卤素原子和结构式R’O的磺酰氧基，其中，R’是上文提到的磺酸残基之一，优选为卤素原子。优选的磺酰化试剂的例子包括甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对甲苯磺酸酐，甲基磺酰氯是特别优选的。
碱的种类不特别重要，只要能作为碱发挥作用即可。合适的碱的例子包括有机胺，例如三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基二乙基胺、二甲基乙胺、三正丙基胺、三异丙基胺、二异丙基乙胺、三丁基胺和高级三烷基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶(lonza吡啶)、2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和烷基喹啉及异喹啉、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉和这些化合物的高级烷基类似物，三乙基胺是尤其优选的。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括酰胺，例如二甲基甲酰胺、DMA和NMP；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二氧杂环己烷；酯，例如乙酸乙酯；以及它们的混合物。溶剂优选是卤化的碳氢化合物，尤其是二氯甲烷。
反应温度取决于多种因素，例如磺酰化试剂、碱和溶剂的种类。但是，典型地，其为-78℃至室温，优选地，-50℃至-10℃。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为5分钟至2小时，优选地，10分钟至1小时。
结构式(VI)的化合物是新的，其由此成为本发明的一部分。
通常不从反应混合物中分离结构式(VI)的化合物。而是直接用含有结构式(VI)的化合物的溶液与去保护试剂在下一步中反应。
步骤5在该步中，甲硅烷基保护基团被移去，产生结构式(VII)的化合物。这个步骤是通过用去保护试剂进行反应获得的。
在该步中，去保护试剂的精确种类并不重要，只要其通常能被用于从羟基上移走甲硅烷基保护基团即可。合适的去保护试剂的例子包括酸，例如，氢氯酸、氢溴酸、硫酸和乙酸，以及氟离子源，例如氟化钾和四正丁基氟化铵。酸是优选的，氢氯酸是尤其优选的。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括水；醇，例如甲醇和乙醇；酰胺，例如二甲基甲酰胺；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二氧杂环己烷；以及它们的混合物。溶剂优选是卤化的碳氢化合物(尤其是二氯甲烷)和水的两相混合物。
反应温度取决于多种因素，例如去保护试剂、碱和溶剂的种类。但是，典型地，其为0℃至50℃，优选地，室温。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为2至48小时，优选地，6至24小时，更优选地，8至16小时。
反应完成之后，可以通过传统方法来处理含有结构式(VII)的化合物的溶液。例如，可以用水性溶液(例如水、碳酸氢钠或氯化钠)来洗涤溶液，以去除存在的任何离子种类，或者可对其进行过滤以移走任何固体物质。但是，不从溶液中分离出结构式(VII)的化合物。而是立即用含有结构式(VII)的化合物的溶液进行反应，以在下一步中取代磺酰氧基。
步骤6在该步中，结构式(VII)的化合物经历磺酰氧基的分子内取代，形成结构式(VIII)的化合物。这优选通过用碱与结构式(VII)的化合物反应来获得。
碱的种类不特别重要，只要能作为碱发挥作用即可。合适的碱的例子包括，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯；氢氧化四(C1-C6)烷基铵，例如，氢氧化四甲基铵和氢氧化四乙基铵；碱金属碳酸盐，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯。碱金属氢氧化物是优选的，氢氧化钠是尤其优选的。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括水；醇，例如甲醇和乙醇；酰胺，例如二甲基甲酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；卤化的碳氢化合物，例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚，例如二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；以及它们的混合物。溶剂优选是二氯甲烷和水的两相混合物。
反应优选在存在相转移催化剂的情况下进行，相转移催化剂的功能是将碱性阴离子(例如，氢氧根离子)转移到有机层中。合适的相转移催化剂的例子包括四(C1-C6)烷基铵和苄基三(C1-C6)烷基铵盐，例如四正丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。四正丁基氯化铵是优选的。
反应温度取决于多种因素，例如反应物、碱和溶剂的种类。但是，典型地，其为0℃至溶剂沸点，优选地，10℃至40℃，更优选地，为室温。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为5分钟至12小时，优选地，10分钟至6小时，更优选地，30分钟至3小时。
反应完成之后，可以通过传统方法来处理含有结构式(VIII)的化合物的溶液。例如，可以用水性溶液(例如水或氯化钠)来洗涤溶液，以去除存在的任何离子种类，对其进行过滤以移走任何固体物质，或者在另一种合适的溶剂中再溶解，溶剂的例子是上文给出的。但是，不从溶液中分离结构式(VIII)的化合物。而是立即用含有结构式(VIII)的化合物的溶液与氨或铵化合物在下一步中反应。
步骤7
在该步中，结构式(VIII)的环氧化物与氨或铵化合物反应，产生结构式(IX)的化合物。
该转化是通过与氨反应来实现的，氨的精确种类并不特别重要。氨可以是气态的氨或者溶解于溶剂(例如，水、甲醇或乙醇)中的氨。或者，氨可以通过铵盐(例如，氯化铵或乙酸铵)与碱(其例子在步骤2和6中给出过)发生反应来原位产生。
通常且优选地，该反应在存在有溶剂的情况下进行，溶剂的种类并不特别重要，只要其对于反应来说是惰性的，并且能将反应物溶解到至少一定程度即可。合适的溶剂的例子包括醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；酰胺，例如二甲基甲酰胺、DMA和NMP；脂肪族碳氢化合物，例如戊烷、己烷、庚烷和辛烷；芳香族碳氢化合物，例如，苯、甲苯和二甲苯；醚，例如二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；以及它们的混合物。溶剂优选是醇，尤其是甲醇。
反应温度取决于多种因素，例如反应物和溶剂的种类。但是，典型地，其为室温至溶剂沸点，优选地，30℃至50℃。
反应时间取决于多种因素，例如，反应物、溶剂的种类和温度。但是，典型地，其为10分钟至12小时，优选地，30分钟至6小时，更优选地，2至4小时。
反应完成之后，可以通过传统方法将结构式(IX)的化合物从反应混合物中分离出来。例如，可以使用有机溶剂来萃取该化合物，并进行浓缩以去除溶剂。可通过加入酸(例如氢氯酸)将该化合物作为酸加成盐萃取到水中，通过加入碱(例如氢氧化钠)来中和，然后使用有机溶剂进行萃取，并进行浓缩以去除溶剂。可通过传统方法，例如，结晶和柱色谱对产物进行进一步纯化。
实施例下面将参照下述实施例对本发明的方法加以进一步描述。这些实施例是用于对本发明进行阐述的，而非意图加以限制。
实施例1.(2R，3R)-2，3-环氧-3-苯丙醇 将肉桂醇(150g)、粉状4A分子筛(60g)和D-酒石酸二异丙酯(39.3g)与二氯甲烷(2.25L)搅拌，将混合物冷却至-15至-20℃。加入Ti(OiPr)4(33.2mL)，在-20℃至-25℃对反应混合物进行30分钟的搅拌。在超过1小时的时间内，加入叔丁基过氧化氢的异辛烷干溶液(500mL，4.47M，KF小于0.1％)，其间保持温度低于-20℃。加入完成后，在大约-20℃对混合物进行3小时的搅拌。当反应完成后，缓慢加入亚磷酸三乙酯(210mL)，其间保持温度低于+20℃。然后在CeliteTM上过滤混合物，得到标题中化合物的溶液。
实施例2.(2R，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-羟基-3-苯丙醇 将氢氧化钠(49.2g)、四正丁基氯化铵(15.5g)和2-乙氧苯酚(169.9g)溶于水(1080mL)中。将来自实施例1的(2R，3R)-2，3-环氧-3-苯丙醇的溶液加入，将混合物加热至大约40℃的内部温度，蒸馏二氯甲烷。随着二氯甲烷的蒸馏，内部温度逐步上升至65℃，二氯甲烷的去除完成后，加热再持续3小时。反应混合物被冷却至30℃。加入甲基叔丁基醚(1.5L)，对混合物进行30分钟的搅拌。允许相分离，移走水相。用1M NaOH(2×1L)、水(1L)和饱和NaCl水溶液(1L)来洗涤有机层。通过用Dean-Stark阱回流来干燥有机溶液，直到KF为大约0.9％。将溶液通过0.2μm过滤器过滤。从滤液中蒸馏出甲基叔丁基醚(950mL)，加入异辛烷(200mL)。蒸馏出额外200mL溶剂。加入异辛烷(200mL)，冷却溶液，直到晶体开始形成。一旦开始结晶，在大约1小时的时间内分三部分加入异辛烷(700mL)。对浆体进行15分钟的搅拌，然后冷却至-20℃，在-20℃保持1小时。用棍式过滤器(stick filter)来去除母液，用异辛烷(500mL)来洗涤固体。用棍式过滤器去除洗液。向固体中加入甲基叔丁基醚(300mL)，加热混合物，溶解固体。将溶液冷却至大约20-25℃，在大约30分钟的时间内按照50mL一份加入异辛烷(400mL)。然后将浆体缓慢冷却至-15℃。在-15℃对浆体进行一小时的搅拌，并过滤。用异辛烷(300mL)去洗涤晶体，然后将晶体在氮压力上干燥，得到206g标题所述的化合物。经检测，该物质对映异构体过量为97％。
手性HPLC试验柱Chiracel OD-H流动相90∶10己烷∶异丙醇流速 1mL/分钟检测器215nm运行时间 20分钟保留时间(2S，3R)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-羟基-3-苯丙醇8.7分钟(2R，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-羟基-3-苯丙醇10.8分钟熔点91.9-93.4℃[α]20D(c＝10)+8.33°
1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.5l(t，J＝6.6Hz，3H)，3.24(dd，J＝3.5Hz，9.5Hz，1H)，3.33(d，J＝8Hz，1H)，3.67(m，1H)，3.96(m，1H)，3.96(d，J＝3.5Hz，1H)，4.12(q，J＝6.6Hz，2H)，5.28(d，J＝3.5Hz，1H)，6.59-6.65(m，1H)，6.67-6.75(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.26-7.41(m，5H)。
13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ14.76，62.02，74.28，86.30，112.37，116.09，120.72，122.34，126.33，128.12，128.75，137.85。
实施例3和实施例4 实施例3.(2R，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-甲磺酰氧-3-苯基-1-羟基丙烷将(2R，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-羟基-3-苯丙醇(40.00g)和三乙胺(23.4mL)溶解于二氯甲烷(400mL)中，将溶液冷却至大约-20℃。加入CH2Cl2(28mL)中的三甲基甲硅烷氯(18.7mL)溶液，保持内部温度低于-15℃。加入完成之后，在低于-15℃下对混合物进行大约15分钟的搅拌。向溶液中加入甲基磺酰氯(13.2mL)，保持温度在-20至-15℃之间，接着加入三乙胺(19.5mL)，再保持容器中温度为-20至-15℃之间。在加入三乙胺的过程完成后，对混合物进行15分钟的搅拌。向反应混合物中加入氢氯酸(1M，140.6mL)。将混合物加温至20-25℃，搅拌12小时。对相进行分离，用5％(w/v)碳酸氢钠水溶液(131mL)去洗涤有机溶液。分离水相，得到标题所述的化合物的溶液。
实施例4.(2S，3S)-1，2-环氧-3-(2-乙氧苯氧基)-3-苯丙烷对氢氧化钠(25g)、四正丁基氯化铵(1.92g)和水(100mL)进行搅拌，直到固体溶解。加入来自实施例3的(2R，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-甲磺酰氧-3-苯基-1-羟基丙烷在二氯甲烷中的溶液，以高速率搅拌混合物，直到反应完成。对相近行分离，用二氯甲烷(100mL)来萃取水相。用饱和NaCl水溶液(76mL)来洗涤合并的有机相。在真空下将有机溶液浓缩至60mL。加入甲醇(300mL)，将溶液浓缩至60mL。加入甲醇(300mL)，将混合物蒸馏至体积为60mL，得到如标题所述的化合物的溶液。
实施例5.(2S，3S)-3-(2-乙氧苯氧基)-2-羟基-3-苯丙胺 将来自实施例4的(2S，3S)-1，2-环氧-3-(2-乙氧苯氧基)-3-苯丙烷的溶液、甲醇(280mL)和浓缩的氢氧化铵(450mL)装到1L的装有磁力搅拌器的压力瓶中。将该瓶密封，加热至40℃，保持3小时。将混合物冷却，加入二氯甲烷(340mL)。对相进行分离，用二氯甲烷(2×150mL)去洗涤水相。将有机相合并蒸馏至体积为450mL。将二氯甲烷(250mL)回加到产物溶液中。用水(375mL)洗有机相，用二氯甲烷(150mL)萃取水相，合并二氯甲烷溶液。加入氢氯酸(0.5M，375mL)，搅拌混合物，然后静置。对相进行分离，用水(375ML)洗有机相。合并水相，用二氯甲烷去洗涤(70mL)。分离出有机相并弃去。加入二氯甲烷(220mL)，然后加入50％NaOH溶液，直到pH大于12。对相进行分离，用二氯甲烷(100mL)萃取水相。合并有机相，蒸馏至固体。加入乙酸乙酯(2×250mL)并蒸馏。加入乙酸乙酯(116mL)和庚烷(116mL)。加热混合物直到固体溶解。在迅速搅拌下将溶液缓慢冷却至20-25℃。当浆体温度达到20-25℃，加入庚烷(116mL)，将浆体冷却至-15℃，在15℃保持1小时。过滤固体，在氮压力上干燥，产生25g如标题所述的化合物。
mp98.5-99.9℃[α]20D(c＝10)+37.04°1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，2.5-2.7(m，4H)，3.94(m，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62-6.86(m，4H)，7.23-7.40(m，5H)。
13C NMR(100.62MHz，CDCl3)δ14.83，43.11，64.21，87.77，112.84，119.58，120.82，123.32，127.25，128.60，148.06。
权利要求
1.一种制备结构式(IV)的化合物的方法 其中，n和m独立地是0或1至5之间的整数；基团R和R1中的每一个可以相同或不同，其是卤素；卤素-C1-C6-烷基；羟基；C1-C6烷氧基；可选被一个或多个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基的NR5R6或R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基的-CONR5R6；芳基-C1-C6烷基，其中芳环可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基和NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；芳基-C1-C6烷氧基，其中，芳环可选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自C1-C6烷基、卤素、卤素-C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基以及NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；-NO2；NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢或C1-C6烷基；或者两个相邻的R基团或两个相邻的R1基团一起形成-O-CH2-O-基；所述方法包括(a)在具有光学活性的化合物存在的情况下，用氧化剂对结构式(I)的化合物进行不对称环氧化 其中R1和m如上文所定义，从而得到结构式(II)的化合物 其中，R1和m如上文所定义，接着(b)在存在碱的情况下，将所述结构式(II)的化合物与结构式(III)的化合物反应 其中，R和n如上文所定义；其中，所述方法在不分离所述结构式(II)的化合物的情况下进行。
2.制备结构式(IX)的化合物的方法 其中，R、R1、n和m如上文定义，所述方法包括(a)按照权利要求1所述方法制备结构式(IV)的化合物；(b)用结构式所述(IV)的化合物与甲硅烷化试剂反应，产生结构式(V)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，P是甲硅烷基保护基团；(c)将所述结构式(V)的化合物与结构式R’SO2X的磺酰化试剂反应，其中R’是磺酸残基，X是离去基团，从而产生结构式(VI)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，P如上文定义，R’是磺酸残基；(d)移去甲硅烷基保护基团，产生结构式(VII)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义，R’如上文定义；(e)取代磺酰氧基，得到结构式(VIII)的化合物 其中，R、R1、n和m如上文定义；以及(f)将所述结构式(VIII)的化合物与氨或铵化合物反应，得到结构式(IX)的化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述方法在不分离结构式(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物的情况下进行。
4.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，R是乙氧基。
5.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，n为1，并且m为0。
6.如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，n为1，m为0，且R是苯环2位上的乙氧基。
7.如权利要求1所述的方法，其中，用于步骤(a)中的所述氧化剂是氢过氧化物。
8.如权利要求9所述的方法，其中，用于步骤(a)中的所述氧化剂是叔丁基过氧化氢。
9.如权利要求1所述的方法，其中，用于步骤(a)中的所述具有光学活性的化合物是(-)-酒石酸二异丙酯。
10.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)在存在异丙醇钛的情况下进行。
11.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(a)完成之后，加入淬灭剂，以淬灭存在的任何过量的氧化剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述淬灭剂是亚磷酸三乙酯。
13.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)在相转移条件下进行。
14.结构式(V)的化合物 其中，R、R1、n和m如权利要求1所定义，P是甲硅烷基保护基团。
15.结构式(VI)的化合物 其中，R、R1、n和m如权利要求1定义，P和R’如权利要求2定义。
全文摘要
本发明包括制备结构式(IV)的化合物的对映体选择性方法(a)用氧化剂，在具有光学活性的化合物存在的情况下，对R
文档编号C07C43/23GK1922124SQ200580005317
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月8日 优先权日2004年2月20日
发明者玛特乌茨·瑟布拉, 凯文·爱德华·赫纳戈尔 申请人:法玛西雅厄普约翰公司