化合物的制作方法

专利名称：化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组苯甲酰基氨基杂环基化合物，所述化合物可用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或病症，并且导致胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低。此外，预计所述化合物通过增加肝脏葡萄糖摄取来降低血液葡萄糖。这些化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物来治疗由GLK介导的疾病的方法。
在胰腺β-细胞和肝脏实质细胞中主要的血浆膜葡萄糖转运蛋白是GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过膜的速率不是葡萄糖摄取进入这些细胞的总速率的限制速率。葡萄糖摄取的速率是由葡萄糖成为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的磷酸化作用的速率限制的，该作用经葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对于葡萄糖具有高(6-10mM)的Km，且不被生理浓度的G-6-P抑制[1]。GLK表达局限在少数组织和细胞类型，最常见的是胰腺β-细胞和肝脏细胞(肝细胞)[1]。在这些细胞中GLK活性是葡萄糖利用的限速作用且由此调控葡萄糖引起的胰岛素分泌的程度和肝糖原合成。这些过程在整体葡萄糖内稳态的维持中十分关键且两者在糖尿病中均功能不全[2]。
在一种亚型糖尿病，青年的2型发育期发作糖尿病(MODY-2)中，该糖尿病是由功能突变的GLK损失引起的[3，4]。在MODY-2患者中，高血糖源自胰腺和肝脏两者中的缺损性葡萄糖利用[5]。MODY-2患者的胰腺中缺损性葡萄糖利用导致葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高。相反，稀有的GLK的激活突变作用降低该阈值导致家族性胰岛素分泌过多[6，6a，7]。除了在MODY-2糖尿病中观察到降低的GLK活性以外，肝脏葡糖激酶活性在2型糖尿病中也降低[8]。重要的是，GLK的全面或肝脏选择性过度表达阻止或逆转该疾病的饮食和遗传模型两者中糖尿病表型的恶化[9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的快速治疗通过刺激肝脏葡萄糖利用来提高葡萄糖耐受性[13]。据信这种效应是通过下列机理由果糖诱发的肝细胞中胞质GLK活性增高来介导的[13]。
通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缔合可抑制肝脏GLK活性。GLK/GLKRP复合物通过果糖-6-磷酸(F6P)结合GLKRP稳定化且通过果糖-1-磷酸(F1P)置换这种糖磷酸去稳定化。在果糖激酶介导的食物果糖的磷酸化作用介导下生成F1P。所以，GLK/GLKRP复合物的完整性和肝脏GLK活性以营养依赖方式受到调节，因为F6P在吸收后状态升高而F1P在进餐后状态占优势。与肝细胞形成对照，胰腺β-细胞在GLKRP不存在的条件下表达GLK。所以，β-细胞GLK活性仅仅由其底物葡萄糖的可利用性来调节。小分子可以直接或者通过使GLK/GLKRP复合物去稳定化来激活GLK。前一种类的化合物预计可刺激肝脏和胰腺两者中的葡萄糖利用而后者预计仅仅在肝脏中起作用。然而，具有一种性能的化合物预计具有治疗2型糖尿病的治疗效益，因为这种疾病特征在于在上述两种组织中的缺损性葡萄糖利用。
GLK和GLKRP和KATP通道在下丘脑的神经元中表达，下丘脑是调节能量平衡和控制食物摄取非常重要的脑区域[14-18]。已经证实这些神经元表达开胃和厌食神经肽[15，19，20]，且被推断是下丘脑内的葡萄糖传感神经元，它们通过环境葡萄糖浓度的改变来抑制或兴奋[17，19，21，22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在多种遗传和实验诱导的肥胖模型中是缺损的[23-28]。葡萄糖类似物，也就是葡糖激酶的竞争性抑制剂的脑室内(icv)输注，刺激瘦弱大鼠的食物摄取[29，30]。相反，葡萄糖的icv输注抑制进食[31]。所以，GLK的小分子激活剂可以通过对GLK的中枢作用减少食物摄取和体重增加。所以，GLK激活剂可以治疗性应用于治疗除糖尿病以外的饮食性疾病，包括肥胖。下丘脑的作用将与这些化合物的作用加合或协同地在肝脏和/或胰腺中发挥使葡萄糖内稳态正常化的作用，例如治疗2型糖尿病。所以GLK/GLKRP系统可以描述成为潜在“糖尿病肥胖”靶向(在糖尿病和肥胖中都有益)。
GLK还在特定的肠内分泌细胞中表达，据信在这些细胞中，GLK控制肠促胰岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)分别从肠K-细胞和L-细胞中的葡萄糖敏感性分泌(32，33，34)。因此，GLK的小分子激活剂可对于胰岛素分泌、β-细胞功能和存活以及体重具有另外的有益作用，这是刺激GIP和GLP-1从肠内分泌细胞中分泌的结果。
在WO0058293和WO 01/44216(Roche)中，描述了一系列作为葡糖激酶激活剂的苄基氨基甲酰基化合物。此类化合物激活GLK的机理是通过测量这些化合物在其中GLK活性与NADH生成有关的试验中的直接作用来评估的，而NADH生成是通过光学方法测定的-参见下文中描述的体外试验详情。本发明化合物可直接激活GLK或者可以通过抑制GLKRP与GLK的相互作用来激活GLK。
另外的GLK激活剂已经描述在WO03/095438(取代的苯基乙酰胺化合物，Roche)、WO03/055482(甲酰胺和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和WO03/080585(氨基取代的苯甲酰基氨基杂环化合物，Banyu)中。
本申请人的国际申请WO03/000267描述了一组苯甲酰基氨基吡啶基羧酸化合物，所述化合物激活葡糖激酶(GLK)。
本申请人的国际申请WO03/015774描述了式(A)化合物 其中R3是除了羧酸取代的吡啶基之外的杂环。
国际申请WO2004/076420(Banyu)描述了一些化合物，这些化合物一般是WO03/015774中描述的化合物的子集，其中例如R1是(取代的)烷基醚，且R2是(取代的)苯氧基。
我们已经惊奇地发现了一小组化合物，一般是从WO 03/015774描述的化合物中选择的一小组，这些化合物对于GLK酶通常具有优良的效力，和更有利的物理性质，包括例如较高的水溶解性、较高的渗透性和/或较低的血浆蛋白结合当中的一种或多种。因此，预计具有这些性质的平衡的这样的化合物，在口服给药之后，将表现出较高的游离药物水平和优良的体内效力，这是通过例如在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中的活性而确定的。因此，预计这组化合物将在较低剂量提供优良的口服利用度，所以特别适用于治疗或预防通过GLK介导的疾病或病症。
因此，根据本发明的第一个方面，提供了式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物 其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；
R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，条件是不包括在WO2004/076420中例举的化合物，否则这些举例说明的化合物将落在本发明范围内。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)-HET-3和-SO2-HET-3；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR41R51、-SO2NR41R51和-S(O)pR41；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R41选自(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R51是氢或(1-4C)烷基；R4选自(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]和HET-2；HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自R3的取代基取代。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；
R2是HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
应当理解，当R4是-C(O)NR5R5时，每个R5独立地选自氢和(1-4C)烷基，因此R4的该定义包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和-CONMeEt。
应当理解，当式(I)化合物含有一个以上HET-2环时，它们可相同或不同。
应当理解，当式(I)化合物含有一个以上基团R4时，它们可相同或不同。
应当理解，当式(I)化合物含有一个以上基团R5时，它们可相同或不同。
应当理解，当式(I)化合物含有一个以上基团R8时，它们可相同或不同。
对于如上所定义的式(I)化合物上的所有其它基团和取代基，类似惯例也是适用的。
式(I)化合物可以形成盐，其属于本发明的范围内。优选可药用盐，但是其他盐可以用于例如分离或提纯化合物。
在另一个方面，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其可药用盐。
在另一个方面，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物的前药的合适的实例是式(I)化合物的体内可水解的酯。因此，在另一个方面，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。然而，在提到个别基团例如“丙基”时仅仅特指直链形式，并且在提到个别支链烷基例如叔丁基时仅仅特指支链形式。例如，“(1-4C)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似惯例也适用于其它基团。
为了避免疑问，当提到在2-位含有氮的基团HET-1时，这是指相对于基团连接于其上的酰胺氮原子而言的2-位。例如，包括(但不限于)下列结构 作为如上所定义的5或6元C-连接的杂芳基环的HET-1的合适的实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基。
应当理解，HET-2可以是饱和或部分或完全不饱和的环。
HET-2的合适的实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1，3，4-(4-三唑啉基)、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
应当理解，HET-2可以通过任何合适的可利用的C或N原子连接，因此，例如作为“咪唑基”的HET-2包括1-、2-、4-和5-咪唑基。
作为4-6元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适的实例是吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
作为7元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适的实例是高哌嗪基、高吗啉代、高硫代吗啉代(和其中硫氧化成SO或S(O)2基团的变型)和高哌啶基。
作为6-10元二环杂环的HET-3的合适的实例是二环饱和或部分不饱和杂环基环，例如如下所示的结构(其中虚线是指与该分子的其余部分连接的点)
特别是，HET-3是[2，2，1]环系例如 (7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基)。
HET-3的合适的实例是吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。
HET-4的合适的实例是呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基和三唑基。
应当理解，当杂环基HET-1-HET-4的定义包括可以在氮上被取代的杂芳基环时，这样的取代可能不导致带电荷的季氮原子。应当理解，HET-1-HET-4的定义不包括任何O-O、O-S或S-S键。应当理解，HET-1-HET-4的定义不包括不稳定的结构。
(1-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；卤素的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、甲硫基丙基和甲硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基甲基、(N-乙基)氨基甲基、1-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)氨基丙基和4-((N-甲基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二甲基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基和二丁基氨基；-C(O)(1-4C)烷基的实例包括甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。
应当理解，由于一个或多个不对称碳原子，在某些如上所定义的式(I)化合物的范围内可以存在旋光或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何这样的具有直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用的性质的任何这样的旋光或外消旋形式。旋光形式的合成可以通过所属领域众所周知的有机化学的标准技术来进行，例如通过由旋光原料合成或通过外消旋形式的拆分来进行。还应当理解，一些化合物可以以互变异构形式存在，并且本发明还涉及能够激活GLK的本发明化合物的任何以及所有互变异构形式。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物的可药用盐，在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物的体内可水解的酯，在另一个实施方案中，提供了式(I)化合物的体内可水解的酯的可药用盐。
每个可变基团的优选值如下。在适当的情况下，这样的值是可以与任何值、定义、权利要求书、方面或上下文定义的实施方案一起使用。特别是，每个值可以作为对式(I)的最宽定义的单独限制来使用。此外，每一下列值可以与一个或多个其它下列值联合使用来限制式(I)的最宽定义。
(1)R2是-C(O)NR4R5(2)R2是-SO2NR4R5(3)R2是-S(O)pR4(4)R2是HET-2(5)m是1，且R2在相对于醚键的对位上(6)m是1，且n是0或1(7)m是1，且n是0(8)m是1，且n是1(9)m是1，n是0，且R2在相对于醚键的对位上(10)m是1，n是1，R2在相对于醚键的对位上，R3在相对于醚键的邻位上(11)m是1，n是1，R2在相对于醚键的对位上，R3在相对于醚键的间位上(12)n是0(13)n是1(14)n是2(15)n是2，且两个R3都是卤素
(16)n是2，且每个R3独立地为卤素或甲氧基(17)m是1，n是2，且R2在相对于醚键的对位上(18)m是1，n是2，R2在相对于醚键的对位上，且每个R3在相对于醚键的邻位上(19)m是1，n是2，两个R3都是卤素，R2在相对于醚键的对位上，且两个R3在相对于醚键的邻位上(20)R3是氟甲基或二氟甲基(21)R3是卤素或三氟甲基(22)R3是卤素(23)R3是氯或氟(24)R3是氟(25)R3是甲氧基(26)n是2，且两个R3都是氟，(27)n是2，两个R3都是氟，并且在相对于醚键的3-和5-位(间位)上(28)m是1，n是2，R2在相对于醚键的对位上，两个R3都是氟，并且在相对于醚键的3-和5-位上(29)p是0(30)p是1(31)p是2(32)HET-1是5元杂芳基环(33)HET-1是6元杂芳基环(34)HET-1被1或2个独立地选自R6的取代基取代(35)HET-1被1个选自R6的取代基取代(36)HET-1是未取代的(37)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基和三唑基(38)HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基(39)HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基(40)HET-1选自噻唑基、吡唑基和唑基
(41)HET-1选自噻二唑基和二唑基(42)HET-1选自1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基(43)HET-1选自1，2，4-二唑基和1，2，4-二唑基(44)HET-1是吡唑基(45)HET-1是吡啶基或哌嗪基(46)HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡啶基；(47)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(48)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、甲氧基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基(49)R6选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基(50)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基(51)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基和甲氧基甲基(52)R6选自甲基、乙基、溴、氯和氟(53)R6是甲基(54)R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基(55)R6选自甲基、乙基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、羟基甲基和甲氧基甲基(56)R6选自甲基、乙基、异丙基和甲氧基甲基(57)当存在2个取代基R6时，两个R6都选自甲基、乙基、溴、氯和氟；优选地，两个R6都是甲基(58)R6选自(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4(59)R6是HET-4(60)HET-4选自呋喃基、吡咯基和噻吩基(61)HET-4是呋喃基(62)R4是氢(63)R4是(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代](64)R4是(1-4C)烷基[被1个选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代](65)R4是(1-4C)烷基(66)R4是被-OR5取代的(1-4C)烷基(67)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基(68)R4是(3-6C)环烷基，特别是环丙基(69)R4是被选自R7的基团取代的(3-6C)环烷基(70)R4是被选自-OR5和(1-4C)烷基的基团取代的(3-6C)环烷基(71)R4是HET-2(72)R4选自氢、(1-4C)烷基和被-OR5取代的(1-4C)烷基(73)HET-2是未取代的(74)HET-2被1或2个独立地选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代(75)HET-2是全饱和环系(76)HET-2是全不饱和环系(77)HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(78)HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基(79)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基(80)HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基
(81)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2-唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基(82)HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基(83)R5是氢(84)R5是(1-4)烷基，优选是甲基(85)R5是氢或甲基(86)R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基和羟基(1-4C)烷基(87)R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5和羟基(1-4C)烷基(88)R7选自羟基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2和羟基甲基(89)R7选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(90)R7选自甲基、乙基、甲氧基和羟基(91)R7是甲基(92)R8选自甲基、羟基、甲氧基、-COMe、-CONH2、-CONHMe、-CONMe2、羟基甲基、羟基乙基、-NHMe和-NMe2(93)R8选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(94)R8选自甲基、-COMe、-CONH2、羟基乙基和羟基(95)R8是甲基(96)HET-3是全饱和环(97)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(98)R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成由HET-3定义的环(99)HET-3选自吡咯烷基和氮杂环丁烷基(100)HET-3是氮杂环丁烷基(101)HET-3是如上所定义的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环
(102)HET-3是如上所定义的7元饱和或部分不饱和杂环(103)HET-3是如上所定义的6-10元二环饱和或部分不饱和杂环(104)HET-3是7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基(105)HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基(106)HET-3选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基根据本发明的另一个方面，提供了下列优选组的本发明化合物在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1、2或3个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的4-6元杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1、2或3个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；
或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自R3的取代基取代；R8选自-OR5和(1-4C)烷基；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的4-6元杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；R8选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的4-6元杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4-6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自R3的取代基取代；R8选自-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元杂芳基环；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；
R5是氢或甲基；HET-2是如上所定义的5或6元杂环基环，所述杂环基环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元杂芳基环；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(14C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是如上所定义的5或6元杂环基环，所述杂环基环含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异唑基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4-二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中
R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基或哌嗪基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4是任选被甲基取代的哌啶基；R5是氢或甲基；R6是甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；
R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基和2，4--二氧代咪唑烷基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4选自(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是哌啶基或哌嗪基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与它们所连接的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基和哒嗪基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与它们所连接的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与它们所连接的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；且R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基和二唑基；
R2是-CONR4R5或-SO2NR4R5；R3是卤素或三氟甲基；R4和R5与它们所连接的氮一起形成吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳或氮原子上被R8取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；且R8是吡咯烷或哌啶。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5与它们所连接的氮一起形成哌啶基或哌嗪基环，所述环任选在碳或氮原子上被(1-4C)烷基取代或者被吡咯烷基环取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基环，所述环任选在碳原子上被羟基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；
HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5与它们所连接的氮一起形成7元环HET-3，所述环任选在碳或氮原子上被甲基取代；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-CONR4R5；R4和R5与它们所连接的氮一起形成6-10元二环杂环HET-3；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、羟基甲基、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元杂芳基环；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；HET-2是含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的如上所定义的5或6元杂环基环；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中
R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元杂芳基环；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2是含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的如上所定义的5或6元杂环基环；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；
R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基和-C(O)NR5R5的取代基取代]；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被-OR5取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；
HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)环烷基；R6是甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中m是1，且n是0；HET-1选自噻唑基、噻二唑基和吡唑基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；R4是(3-6C)环烷基；R6是甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是-S(O)pR4；p是1或2；
R3是卤素或三氟甲基；R4是(1-4C)烷基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1是5或6元杂芳基环；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或(1-4C)烷基；HET-2是含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的如上所定义的5或6元杂环基环；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；
R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R5是氢或甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基，且R7选自-OR5和(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基和二唑基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；
R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2，5-二氧代吡咯烷基、1，1-二氧代四氢噻吩基、2-唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代硫代吗啉代、1，3-二氧杂环戊烷基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自吡啶基、哌嗪基、哒嗪基和嘧啶基；R2是HET-2；R3是卤素或三氟甲基；R6选自甲基、乙基、溴、氯、氟、氨基甲基、N-甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、唑基、异唑基、二唑基、吡咯基、1，2，4-三唑基和1，2，3-三唑基；且R7是(1-4C)烷基。
在本发明的另一个方面，提供了如上所定义的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1是甲基；m是1，且n是0或1；HET-1选自噻唑基、吡唑基、N-甲基吡唑基、噻二唑基、吡啶基、哌嗪基、异唑基；5-甲基异唑基、呋喃基、二甲基氨基甲基噻唑基和甲基噻二唑基；R2选自N-甲基哌嗪-4-基羰基、2-(氨基羰基)-吡咯烷-1-基羰基、N-(甲基)-N-(二甲基氨基羰基甲基)-氨基羰基、(3-氧代-哌嗪-1-基)羰基、N-(甲基)-N-(羟基乙基)-氨基羰基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基氨基羰基、甲基氨基羰基甲基氨基羰基、四氢吡喃-4-基甲基氨基羰基、(4-羟基哌啶-1-基)羰基、(4-羟基乙基-哌嗪-1-基)羰基、N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(甲基)-氨基羰基、咪唑-1-基丙基氨基羰基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、环丙基甲基氨基羰基、甲基磺酰基乙基氨基羰基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基氨基羰基、3-羟基1氮杂环丁烷-1-基羰基、吗啉代羰基、N-酰基哌嗪-1-基羰基、(N-甲基哌啶-4-基)氨基羰基、咪唑-2-基甲基氨基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、N-甲基高哌嗪-1-基羰基、二甲基氨基羰基、氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、N-甲基哌嗪-1-基磺酰基、甲基亚磺酰基、甲硫基、1，3，4-二唑-2-基、2，5-二甲基异唑-4-基、3-呋喃基和甲基磺酰基；R3是氯或氟；或其盐、前药或溶剂化物。
另外优选的本发明化合物是每一实施例的化合物，每一这些化合物提供了本发明的另外的独立方面。在另外的方面中，本发明提供了任何两种或多种实施例的化合物。
在一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；1-(4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基苯甲酰基)脯氨酰胺；3-(4-{[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-([(环丙基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-氯4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[((1-甲基乙基)氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(乙硫基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(5-甲基异唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-异唑-3-基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；和N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-(4-{[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-({[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯氧基)-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
3-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；1-(4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}苯甲酰基)脯氨酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯4-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-({4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]苯基}氧基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括N-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
在另一个方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种下列化合物3-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-{2-氯-4-[((1-甲基乙基)氨基)磺酰基]苯氧基}-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(氨基磺酰基)-5-氯-2-氟苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-[4-(乙硫基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3，4-噻二唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-N-吡嗪-2-基苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-(5-甲基异唑-3-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；3-(1-甲基乙基)氧基-N-异唑-3-基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺；或其盐、前药或溶剂化物。
本发明化合物可以以前药的形式给药。前药是在机体内可降解以生成本发明化合物的生物前体或可药用化合物(例如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。多种不同形式的前药是本领域已知的。这样的前药衍生物的实例可参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，等人编写(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen编写；c)H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和f)N.Kakeya，等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
上述文件的内容引入本文以供参考。
前药的实例如下。含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解酯，例如，在人或动物体内水解以生成母体酸或醇的可药用酯。对于羧基，适当可药用酯包括C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-C8环烷氧基羰基氧基C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯例如磷酸酯(包括磷酰胺环酯(phosphoramidic cyclic esters))和α-酰氧基烷基醚和有关化合物，作为酯在体内水解的结果，它们断裂以产生母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
本发明化合物的适当可药用盐是，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机或有机酸形成的酸加成盐，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。此外，本发明的具有足够酸性的苯并嗪酮衍生物的适当可药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的另一个特征是包含如上所定义的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药与可药用稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了用作药物的如上所定义的式(I)化合物。
本发明还提供了用于制备用来治疗通过GLK介导的疾病，特别是2型糖尿病的药物的式(I)化合物。
将本发明化合物适当地配制成用于以读方式使用的药物组合物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了治疗GLK介导的疾病，尤其是糖尿病的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
可以用本发明化合物或组合物治疗的具体疾病包括在没有严重低血糖危险的情况下降低2型糖尿病中的血糖(并有效治疗1型)；异常脂血症；肥胖；胰岛素抗性；代谢综合征X；葡萄糖耐量减低。
如上所述，GLK/GLKRP系统可因此描述成为潜在的“糖尿病肥胖”靶向(在糖尿病和肥胖中都有益)。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防肥胖的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了用于肥胖和糖尿病的联合治疗的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了用于治疗肥胖的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
本发明的组合物可以是适合口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油悬浮液、乳剂、可分散散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用的形式(例如霜剂、膏剂、凝胶剂或水或油溶液或悬浮液)，吸入给药的形式(例如微粉散剂或液体气雾剂)，通过吹入给药的形式(例如微粉散剂)或非肠道给药的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌肉内给药的灭菌水或油溶液或用于直肠给药的栓剂)。适于口服使用的剂型是优选的。
本发明的组合物可以通过常规方法利用该领域众所周知的常规药物赋形剂来获得。所以，用于口服使用的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的可药用赋形剂包括，例如，惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧剂例如抗坏血酸。片剂制剂可以无包衣或有包衣来改变其崩解作用和随后活性成分在胃肠道内的吸收作用，或改进其稳定性和/或表观，在任意情况中，使用该领域众所周知的常规包衣剂和方法。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或成为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液一般含有微粉形式的活性成分和一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油悬浮液也可以含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述那些，和矫味剂来提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适合通过加入水制成水悬浮液的可分散散剂和颗粒剂一般含有活性成分和分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂例如上述那些。附加的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂，也可以存在。
本发明的药物组合物也可以以水包油乳剂的形式存在。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或任何这些的混合物。适当的乳化剂可以是，例如，天然树胶例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖配制，并且也可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
所述的药物组合物还可以是灭茵可注射水或油悬浮液的形式，其可以按照已知方法利用一种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂来配制，这些物质如上所述。灭菌可注射制剂也可以是存在于无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的灭茵可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于吸入给药的组合物可以是设计为分配活性成分的常规加压气雾剂，其是含有微粉固体或液滴的气雾剂的形式。可以使用常规气雾剂推进剂例如挥发性氟化烃或烃，且气雾剂装置通常装配为分配计量量的活性成分。
有关制剂的其他信息可参见Comprehensive MedicinalChemistry的第5卷，25.2章(Corwin Hanschl；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂合并以制备为单一剂型的活性成分的量必须根据被治疗宿主和具体给药途径来变化。例如，用于对人口服给药的制剂一般含有，例如，0.5mg-2g的与适当和常规量的赋形剂混合的活性剂，其可以占该组合物总重量的约5-约98％。单位剂型一般含有约1mg-约500mg活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参见Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷，25.3章(Corwin Hanschl；Chairman of Editorial Board)，PergamonPress 1990。
式(I)化合物出于治疗或预防目的的给药剂量自然应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径、按照药物的众所周知原则来改变。
在出于治疗或预防目的而使用式(I)化合物时一般是以日剂量在例如0.5mg-75mg/kg体重的范围内给药，如果需要可以分次给药。通常当采用非肠道途径时采用较低剂量。所以，例如，对于静脉内给药，一般采用例如0.5mg-30mg/kg体重范围内的剂量。同样地，对于吸入给药，采用例如0.5mg-25mg/kg体重范围内的剂量。然而优选口服给药。
本发明所述GLK活性的升高可以用作单独疗法施用，或者对于所治疗的适应症，可以与一种或多种其它物质和/或治疗联合使用。这样的联合治疗可以通过各个治疗组分的同时、顺序或分开施用的方式来达到。同时治疗可以在单一片剂或在分开的片剂中。例如在糖尿病的治疗中，化疗可以包括下列主要类型的治疗1)胰岛素和胰岛素类似物；2)胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(例如格列本脲，格列吡嗪)，饮食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善肠降血糖素作用的活性剂(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；4)胰岛素敏化剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，和具有组合的PPARα和γ活性的活性剂；5)调节肝脏葡萄糖平衡的活性剂(例如二甲双胍、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂)；6)减少从肠内吸收葡萄糖的活性剂(例如阿卡波糖)；7)阻止肾对葡萄糖的再吸收的活性剂(SGLT抑制剂)；8)治疗长期高血糖的并发症的活性剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；9)抗肥胖剂(例如西布茶明和奥利司他)；10)抗异常脂血症剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类(statins))；PPARα激动剂(贝特类(nbrates)，例如吉非贝齐)；胆酸螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物谷甾醇(stanol)，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸以及类似物(烟酸和缓释制剂)；11)抗高血压剂，例如β阻滞剂(例如阿替洛尔，普萘洛尔)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如尼非地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)，α拮抗剂和利尿剂(例如呋塞米、苄噻嗪)；12)止血调节剂，例如抗血栓形成剂，纤维蛋白溶解的激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血剂(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法令；13)拮抗胰高血糖素的作用的活性剂；和14)抗炎剂，例如非甾族抗炎药(例如阿司匹林)和甾族抗炎药(例如可的松)。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了在下面的实施例中作为终产物制得的各种化合物及其盐/溶剂化物和前药。
本发明化合物或其盐可以通过任何用于制备此类化合物或结构上相关化合物的已知方法来制备。官能团可以利用常规方法保护和脱保护。例如，保护基例如氨基和羧酸保护基(以及形成的方式和最后的脱保护)可参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第2版，John Wiley & Sons，New York，1991。
合成式(I)化合物的方法作为本发明另外的特征而提供。因此，根据本发明的另一个方面，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括方法a)-d)(其中除非另有定义，否则变量如上文关于式(I)化合物所定义)(a)将式(III)的酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应 或者(b)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应
其中X1是离去基团，且X2是羟基，或者X1是羟基，且X2是离去基团；方法(b)还可以这样进行使用其中P1是如下所述的保护基的式(VII)的中间体酯，然后通过本文别处所述的和本领域技术人员众所周知的方法来进行酯水解和酰胺形成； 或者(c)将式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应 其中X3是离去基团或有机金属试剂，且X4是羟基，或者X3是羟基，且X4是离去基团或有机金属试剂；方法(c)还可以这样进行使用式(X)的中间体酯，然后通过本文别处所述的和本领域技术人员众所周知的方法来进行酯水解和酰胺形成；或者
(d)将式(XI)化合物与式(XII)化合物反应 其中X5是离去基团；并且之后如果需要的话i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基；和/或iii)形成其盐、前药或溶剂化物。
对于方法b)-d)，合适的离去基团X1-X5是本领域已知的关于这些类型反应的任何离去基团，例如卤素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；或者可以在原位转化成离去基团(例如氧基三苯基鏻基)的基团(例如羟基)。
式(III)-(XII)化合物可商购获得，或者是本领域已知的，或者可以通过本领域已知的方法制得，例如，如本发明实施例所述而制得。关于制备这样的化合物的方法的进一步信息，参见我们的PCT公开WO 03/000267、WO 03/015774和WO 03/000262以及其中所引用的参考文献。通常应该理解，任何芳基-O或烷基-O键可以任选在合适的碱存在下通过亲核取代或金属催化的方法来形成。
本领域技术人员众所周知的将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物的实例包括官能团互相转换，例如水解、氢化、氢解、氧化或还原和/或通过标准反应例如酰胺或金属催化的偶联或亲核置换反应进行的另外的官能化。
对于上述反应，具体的反应条件如下，其中当P1是保护基时，P1优选为C1-4烷基例如甲基或乙基方法a)-氨基与羧酸的偶联反应以形成酰胺是本领域众所周知的。例如，(i)使用合适的偶联反应，例如，于室温，在合适的溶剂例如DCM、氯仿或DMF中，在DMAP存在下，使用EDAC进行的碳二亚胺偶联反应；或(ii)其中通过与草酰氯在合适的溶剂例如二氯甲烷存在下反应而将羧基活化成酰氯的反应。之后可于0℃-80℃的温度下，在合适的溶剂例如氯仿或DCM中，在碱例如三乙胺或吡啶存在下，将酰氯与式(IV)化合物反应。
方法b)-式(V)和(VI)化合物可以在合适的溶剂例如DMF或THF中，使用碱例如氢化钠或叔丁醇钾，于0-100℃温度下，任选使用微波加热或金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)来进行反应；或者，可将式(V)和(VI)化合物一起在合适的溶剂例如THF或DCM中，使用合适的膦例如三苯基膦和偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯来进行反应。方法b)还可以使用式(VII)的酯的前体例如芳基腈或三氟甲基衍生物来进行，然后如上所述转化成羧酸和形成酰胺；方法c)-式(VIII)与(IX)化合物可以在合适的溶剂例如DMF或THF中，使用碱例如氢化钠或叔丁醇钾，于0-200℃温度下，任选使用微波加热或金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)来进行反应；方法c)还可以使用式(X)的酯的前体例如芳基腈或三氟甲基衍生物来进行，然后如上所述转化成羧酸和形成酰胺；方法d)-式(XI)化合物与式(XII)化合物可以在极性溶剂例如DMF或非极性溶剂例如THF中，使用强碱例如氢化钠或叔丁醇钾，于0-200℃温度下，任选使用微波加热或金属催化剂例如乙酸钯(II)、披钯碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I)来进行反应。
据信一些式(III)、(VI)、(VII)、(IX)和/或(XI)中间体是新的，并且包括本发明的独立方面。
在制备方法期间，使用用于分子内的官能团的保护基可能是有利的。保护基可以通过文献中描述的或化学领域技术人员已知的适于除去所关注的保护基的任何适宜方法来除去，方法的选择应实现保护基的除去并最小限度地干扰分子这的其他基团。
方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中“低级”表示该基团优选具有1-4个碳原子。应理解这些实例不是穷举的。虽然下面给出除去保护基的方法的具体实例，但这些方法同样也不是穷举的。没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法显然属于本发明的范围内。
羧基保护基可以是成酯脂族或芳脂族醇的残基或成酯甲硅烷醇的残基(所述醇或甲硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链和支链(C1-12)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合除去羧基保护基的方法包括例如酸-、金属-或酶促-催化的水解。
羟基保护基的实例包括低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；芳基低级烷基(例如苄基)；和三芳基低级烷基(例如三苯基甲基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代的苄基，例如对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适合除去羟基和氨基保护基的方法包括例如酸-、碱、金属-或酶促-催化的水解，或对于基团例如邻硝基苄基氧基羰基，使用光解，或对于甲硅烷基，使用氟离子。
酰胺基的保护基的实例包括芳烷氧基甲基(例如苄基氧基甲基和取代的苄氧基甲基)；烷氧基甲基(例如甲氧基甲基和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)；三烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基甲硅烷基氧基甲基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基甲基)；4-烷氧基苯基(例如4-甲氧基苯基)；2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基苄基(例如4-甲氧基苄基)；2，4-二(烷氧基)苄基(例如2，4-二(甲氧基)苄基)；和烷-1-烯基(例如烯丙基、丁-1-烯基和取代的乙烯基，例如2-苯基乙烯基)。
芳烷氧基甲基，可以通过后者与适当芳烷氧基甲基氯反应引入到酰胺基上，并且通过催化氢化除去。烷氧基甲基、三烷基/芳基甲硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基可以通过将酰胺与适当氯化物反应来引入并用酸除去；或在含有甲硅烷基基团的情况中，使用氟离子。所述烷氧基苯基和烷氧基苄基通过用适当卤化物芳基化或烷基化引入并通过用硝酸铈铵氧化来除去。最后，烷-1-烯基可以通过将酰胺与适当醛反应来引入并用酸除去。
下列实施例举例说明且不限定本申请的范围。各个例举的化合物代表本发明的具体和独立方面。在下列非限定实施例中，除非另外说明(i)蒸发是通过旋转蒸发在真空下进行且后处理是在除去残留固体例如通过过滤除去干燥剂之后进行的；(ii)操作是在室温下进行的，也就是在18-25℃的范围内并在惰性气体如氩气或氮气的气氛下进行；(iii)收率仅是举例说明且无需是最大收率；(iv)式(I)的终产物的结构是通过具有300或400MHz的场强(对于质子)的核(一般是质子)磁共振(NMR)和质谱技术来确定；质子磁共振化学位移值是在δ刻度上测量且峰的多重态显示如下s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；(v)中间体一般没有完全定性，且纯度是通过薄层层析(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析来评估的；
(vi)Isolute硅胶筒是指预填充的硅胶筒(40g-400g)，使用biotage泵和级份收集器系统洗脱；Biotage UK Ltd，Hertford，Herts，UK。
缩写DCM二氯甲烷；DEAD 偶氮二甲酸二乙酯；DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯；DMSO 二甲亚砜；DMF甲基甲酰胺；EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；HPLC 高效液相色谱；HPMC 羟丙基甲基纤维素；LCMS 液体色谱法/质谱；NMR核磁共振；RT 室温；THF氢呋喃TFA三氟乙酸CDCl3氘代氯仿。
所有化合物名称都是使用ACD NAME计算机软件包命名的。
实施例13-(1-甲基乙基)氧基-5-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 向4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸(100mg)、HATU(122mg)和1-甲基哌嗪(32mg)在DMF(2mL)那的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.11mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物作为洗脱剂，获得了所需化合物(103mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，2.15(s，3H)，2.3(s，4H)，3.4-3.5(br，4H)，4.7-4.8(m，1H)，6.85(s，1H)，7.1(d，2H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，2H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)；m/z 481(M+H)+以类似方式，还制得了实施例1a-1z



$EDAC用作偶联剂来代替HATU。
*使用乙酸乙酯作为洗脱剂#＝参照实施例实施例1所需的酸是如下所述制得的4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸
就4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸乙酯(2.5g)在THF(100mL)中的溶液加到氢氧化锂一水合物(1.3g)在水(50mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，并真空除去THF。用1M盐酸(30mL)将水层酸化，过滤出固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了所需化合物(2.22g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，4.7-4.8(m，1H)，6.9(t，1H)，7.1(d，2H)，7.25(d，1H)，7.35(s，1H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)，7.95(d，2H)，12.75(s，1H)；m/z 399(M+H)+4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸乙酯 将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(3.06g)，4-乙氧基羰基苯基硼酸(3.0g)、乙酸铜(II)(3.0g)、三乙胺(7.6mL)和新活化的4分子筛(12g)在DCM(170mL)中的溶液在室温于常压下搅拌2天。将该反应混合物经由硅藻土过滤，用DCM洗涤(2×50mL)，真空除去DCM，并将残余油状物在乙酸乙酯(150mL)与1M盐酸(100mL)之间分配。分离出乙酸乙酯层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯在异己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了所需化合物(2.64g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，1.35(t，3H)，4.35(q，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.8(s，1H)，6.95(s，1H)，7.0(d，2H)，7.15(s，1H)，7.2(s，1H)，7.3(d，1H)，8.05(d，2H)；m/z 427(M+]H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺
将3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(11.2g)溶解在三氟乙酸(60mL)中，用茴香硫醚(17.8mL)处理。让该混合物在室温搅拌18小时，然后真空除去三氟乙酸。将残余物用异己烷(100mL)处理，过滤出固体，然后再用异己烷(2×20mL)洗涤。将固体溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。将有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，获得了固体，将其用异己烷(200mL)洗涤并真空干燥，获得了所需化合物(7.18g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.27(d，6H)，4.55(m，1H)，6.49(m，1H)，7.02(s，1H)，7.14(s，1H)，7.25(d，1H)，7.54(d，1H)，9.73(s，1H)，12.44(s，1H)；m/z 279(M+H)+，277(M-H)-3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 在搅拌下将3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(20g)在DCM(400mL)中的冷却至0℃的溶液加到草酰氯(12.2mL)和DMF(0.4mL)中。让该混合物温热至室温并再搅拌16小时，然后真空除去有机溶剂，将残余物与甲苯(100mL)共沸。将谊粗材料溶解在DCM(200mL)中，并缓慢地加到2-氨基噻唑(10.5g)和二异丙基乙基胺(24.3mL)在DCM(200mL)内的搅拌着的悬浮液中。将该混合物在室温搅拌70小时，然后真空除去有机溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用1M盐酸(300mL)洗涤。将有机层用乙酸乙酯(300mL)进一步萃取，将合并的有机相用盐水(75mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，获得了所需化合物(28g)，其不用进一步纯化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.27(d，6H)，4.70(m，1H)，5.15(s，2H)，6.77(m，1H)，7.27(m，2H)，7.33-7.47(brm，6H)，7.55(d，1H)；m/z 369(M+H)+，367(M-H)-；1H NMR光谱还含有与少量乙酸乙酯一致的信号。
3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸 向3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯(37g)在THF∶甲醇的1∶1混合物(300mL)内的溶液中加入4M氢氧化钠溶液(150mL)。将该混合物回流45分钟，然后真空除去有机溶剂。将水相用盐酸(2M)酸化至pH4，并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了所需化合物(33.5g)，，其不用进一步纯化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，4.59-4.69(m，1H)，5.15(s，2H)，6.80(app t，1H)，7.04(m，1H)，7.12(m，1H)，7.33(app t，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)，12.95(s，1H)3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸甲酯 向3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(25g)在DMF(250mL)内的溶液中加入碳酸钾水溶液(297mmol)和苄基溴(143mmol)。将谊混合物在60℃搅拌5小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相合并，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了所需化合物(37g)，其不用进一步纯化而直接使用。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.26(d，6H)，3.84(s，3H)，4.61-4.70(m，1H)，5.12(s，2H)，6.84(t，1H)，7.05(app t，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.40(t，2H)，7.46(d，2H)3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 向3，5-二羟基苯甲酸甲酯(0.1mol)在DMF(180mL)内的搅拌着的溶液中加入碳酸钾粉末(0.2mol)和2-碘丙烷(0.1mol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒入水(1000mL)内，用乙醚萃取该混合物。合并萃取液，依次用水(2次)和盐水洗涤；将该溶液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，获得了粗产物，为浅黄色油状物(12.6g)。将该油状物用甲苯(40mL)处理，让其静置过夜。通过过滤除去不溶物(苯酚原料)，将滤液真空蒸发。通过色谱法纯化所得油状物(2×90g Biotage硅胶筒)，用含有乙酸乙酯的己烷(10％增加至15％v/v)洗脱。获得了本标题化合物，为油状物(25％产率)，TLC表明其与通过类似方法制得的样本相同。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.2(d，6H)，3.8(s，3H)，4.5-4.6(hept，1H)，6.55(m，1H)，7.85(m，1H)，7.95(m，1H)，9.8(s，1H)实施例23-氯-4-{3-(1-甲基乙基)氧基-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺 向3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸(107mg)、HATU(122mg)和2-甲氧基乙基胺(38mg)在DMF(2mL)内的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.11mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。加入水(30mL)，将该混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，获得了所需化合物(85mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，3.25(s，3H)，3.4(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，6.85(d，1H)，7.2(m，1H)，7.5(s，1H)，7.55(d，1H)，7.8(m，1H)，8.05(dd，1H)，8.6(t，1H)；m/z486(M+H)+.
以类似方式，还制得了实施例2a 实施例2所需的酸是如下所述制得的3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸 将3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸甲酯(950mg)在THF(30mL)中的溶液加到氢氧化锂一水合物(237mg)在水(15mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时，并真空除去THF。用1M盐酸(5.3mL)将水层酸化，过滤出固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了所需的酸(880mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，4.7-4.8(m，1H)，6.9(t，1H)，7.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)，7.9(d，1H)，8.05(d，1H)，12.75(s，1H)3-氯-4-({3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯基}氧基)苯甲酸甲酯 向3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(208mg)和3-氯-4-氟苯甲酸甲酯(141mg)在乙腈(5mL)内的溶液中加入碳酸钾(104mg)，将该搅拌的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加热30分钟。让读混合物返回室温和常压，将乙腈蒸发，把残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(20mL)之间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需酯(178mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，3.9(s，3H)，4.5-4.6(m，1H)，6.75(t，1H)，6.95(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.3(s，1H)，7.9(dd，1H)，8.05(d，1H)；m/z447(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的实施例1中。
实施例3制备卤代磺酰胺的一般方法向合适的胺(1.8mmol)在DCM(2mL)内的溶液中加入在DCM(2mL)中磺酰氯(0.72mmol)，将所得混合物搅拌18小时。将该混合物用1M盐酸(4mL)处理，分离出有机层。真空蒸发，获得了氟磺酰胺粗产物，其不用进一步纯化而直接使用。
向氟磺酰胺粗产物(7.2mmol)在乙腈(3mL)内的溶液中加入3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(0.36mmol)和碳酸钾(1.8mmol)。将该混合物在‘Smith Creator Microwave’中于170℃加热100分钟，然后过滤，将所得有机相真空蒸发。然后在使用IscoOptix色谱系统的RediSep(12g，SiO2)筒上通过色谱法纯化残余物，使用30-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行洗脱，并真空蒸发，获得了所需化合物。
使用类似于上述方法，由3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺制得了实施例3a-3e
$该实施例所必需的磺酰胺是使用1∶1比例的胺∶磺酰氯制备的，并且通过用1M氢氧化钠水溶液处理莱分离的。
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的实施例1中。
实施例43-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺 将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(280mg)、4-(甲亚磺酰基)苯硼酸(368mg)、乙酸铜(II)(363mg)、三乙胺(0.7mL)和新活化的4分子筛(1.4g)在DCM(10mL)中的溶液在室温于常压下搅拌3天.。将该反应混合物经由硅藻土过滤，用DCM(2×10mL)洗涤，真空除去DCM，并将残余油状物在乙酸乙酯(50mL)与1M盐酸(35mL)之间分配。分离出乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯在异己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了所需化合物(180mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，2.74(s，3H)，4.74(m，1H)，6.86(m，1H)，7.20-7.33(m，4H)，7.50(m，1H)，7.53(d，1H)，7.72(d，2H)，12.62(bs，1H)；m/z417(M+H)+下列实施例是用类似方法合成的
$需要进一步的色谱纯化，用0-2％甲醇在DCM中的混合物洗脱。
3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺的合成描述在上面的实施例1中。
实施例53-[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯氧基]-5-(1-甲基乙基)氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸(0.3mmol)在DCM(2mL)内的搅拌着的溶液中加入草酰氯(50μl)和1滴DMF。将该反应在室温搅拌过夜，然后真空蒸发。将所得酰氯溶解在DCM(1mL)中，加到1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.38mmol)和二异丙基乙基胺(0.9mmol)在DCM(2mL)内的溶液中。将该反应在室温搅拌48小时。将该反应混合物用DCM稀释，用2M盐酸洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，获得了产物(84％产率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.80(s，3H)，4.60(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80(m，1H)，7.10(m，3H)，7.25(brm，4H)，8.70(brs，1H)；m/z447(M+H)+3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的制备如下所述3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸 向3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.31mmol)在THF(2mL)内的搅拌着的溶液中加入氢氧化锂(0.62mmol)和水(0.35mL)。将谊反应在室温搅拌过夜，然后再加入氢氧化锂(0.31mmol)和水(0.2mL)。将该反应在室温再搅拌3小时，用2M盐酸酸化，在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，获得了产物(约100％产率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，4.60(s，1H)，6.85(m，1H)，7.10(d，2H)，7.22(d，2H)，7.35(m，1H)，7.40(m，1H)；m/z368(M+H)+，366(M-H)-3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 将3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.74mmol)和3，5-二甲基异唑-4-硼酸(0.81mmol)悬浮在二甲氧基乙烷与2M碳酸钠的1∶1混合物(6mL)中。将该混合物脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0.015mmol)。将该混合物再次脱气，在80℃搅拌，然后在室温搅拌过夜。将该反应经由硅藻土过滤，然后真空蒸发。将残余油状物在乙酸乙酯与2M氢氧化钠之间分配。分离出乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯在异己烷中的混合物作为洗脱剂，获得了所需酯(43％产率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.25(s，3H)，2.45(s，3H)，3.90(s，3H)，4.60(m，1H)，6.80(m，1H)，7.10(d，2H)，7.25(brm，3H)，7.35(brs，1H)；m/z382(M+H)+3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯 将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(0.024mol)、4-溴苯基硼酸(0.048mol)、乙酸铜(II)(0.048mol)、三乙胺(0.12mol)和新活化的4分子筛(25g)在DCM(500mL)中的溶液在室温于常压下搅拌7天。将该反应混合物过滤，真空除去DCM，并将残余油状物在乙酸乙酯与2M盐酸之间分配。分离出乙酸乙酯层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用10-40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需酯(56％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，6H)，3.80(s，3H)，4.65(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(m，1H)，7.03(d，2H)，7.20(m，1H)，7.55(d，2H)；m/z367(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯的合成描述在上面的实施例1中。
实施例63-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
按照类似于上面实施例5所述的方法，由3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸制得了3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，3.75(s，3H)，4.55(m，1H)，6.65(s，1H)，6.70(m，1H)，6.80(m，1H)， 6.98(s，1H)，7.02(d，2H)，7.12(s，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，3H)，7.70(s，1H)，8.60(br s，1H)；m/z418(M+H)+3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸是按照类似于实施例5中描述的制备3-{[4-(3，5-二甲基异唑-4-基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸的方法由3-[(4-溴苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯制得的。
3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸 3-[(4-呋喃-3-基苯基)氧基]-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯
实施例7酰胺合成的一般方法-HATU偶联将二异丙基乙基胺(2.5当量)加到3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(1当量)、HATU(1.25当量)和胺(1.25当量)在DMF(20mL)内的悬浮液中。将初始悬浮液溶解到深橙色溶液内。将所得混合物在室温搅拌2小时。真空除去DMF，把残余物与甲苯共沸。加入水，将该混合物用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，获得了粗产物，将其通过色谱法纯化(50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物)，获得了所需化合物(40-70％产率)。
使用上述方法，制备了实施例7a-7c #实施例7c可以通过以下方法进行结晶在封闭的系统中，让异己烷蒸气扩散到该化合物在乙酸乙酯中的溶液内，然后让谊混合物在室温缓慢地蒸发4天，mpt 145-147℃合成实施例7a-7c所需的酸是如下所述制得的3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸
将3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸甲酯(15.1mmol)在THF(90mL)中的溶液用1M氢氧化钠溶液(37mmol)处理，将该反应混合物在室温搅拌13小时。将大部分有机溶剂真空除去，将剩余溶液用水(50mL)稀释。用1M柠檬酸溶液将所得水溶液酸化至pH4，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，获得了所需化合物(82％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，3H)，3.2(s，3H)，4.64(m，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.2(d，2H)，7.25(s，1H)，7.95(d，2H)；m/z349(M-H)-3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸甲酯 将3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(24mmol)、硼酸(1.1当量)、乙酸铜(II)(1.1当量)、三乙胺(5当量)和新活化的4分子筛(31g)在DCM(250mL)中的悬浮液在室温于常压下搅拌2天。将该反应混合物过滤，真空除去DCM，并将残余油状物在乙酸乙酯与1-2M盐酸之间分配。分离出乙酸乙酯层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化(用10-40％乙酸乙酯在异己烷中的混合物作为洗脱剂)，获得了所需酯(64％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.25(d，3H)，3.2(s，3H)，4.64(m，1H)，6.95(s，1H)，7.06(s，1H)，7.2(d，2H)，7.25(s，1H)，7.95(d，2H)；m/z365(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]苯甲酸甲酯的合成描述在上面的实施例1中。
实施例8用于酰胺合成的一般方法-三氯氧化磷偶联将三氯氧化磷(0.75mmol；1.5当量)滴加到3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(0.5mmol)和合适的胺(1.25当量)在吡啶(5mL)内的搅拌着的溶液中。将所得混合物在室温搅拌4小时。真空除去吡啶，将所得残余物置于乙酸乙酯内。将谊混合物依次用水、1M柠檬酸和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空蒸发，获得了粗产物，将其通过色谱法纯化，使用30-90％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需产物(～20％产率)。
使用上述方法，制得了实施例8a&8b 3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在上面的实施例7中。
实施例9酰胺合成的一般方法-草酰氯偶联在氩气氛下，向3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(0.285mmol)在无水DCM(2mL)内的搅拌着的溶液中滴加草酰氯(2当量)和DMF(1滴)。将所得溶液在室温搅拌1-2小时。真空除去溶剂，把粗混合物置于吡啶(2mL)内，并加到合适的胺(2.2当量)中。将该反应混合物在室温搅拌或者如果需要的话加热，通过TLC和/或LCMS监测。真空除去吡啶，加入水和乙酸乙酯。将有机层依次用1M柠檬酸和盐溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，真空浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化(用30-90％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱)，获得了所需产物(通常35-40％产率)。
以类似方式，制得了实施例9a-9c 3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在上面的实施例7中。
实施例10N-{4-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺 向N-{4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺(1.0mmol)在THF(4mL)内的溶液中加入二甲基胺在THF中的溶液(10mL 2M溶液)，在室温搅拌13小时。将该反应混合物真空浓缩，把残余物置于乙酸乙酯内。将谊混合物依次用1M氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过色谱法纯化残余物，使用20-80％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行洗脱，获得了所需化合物(15％产率)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.3(d，6H)，2.2(s，6H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.75(m，1H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(d，1H)；m/z490(M+H)+，488M-H)-实施例10所必需的氯甲基噻唑是如下所述制得的N-{4-氯甲基-1，3-噻唑-2-基}-3-(1-甲基乙基)氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯甲酰胺 向3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸(1.0mmol)在DCM(10mL)内的搅拌着的溶液中滴加1滴DMF和草酰氯(2.0mmol；2.0当量)，将所得混合物在室温于氩气下搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，与DCM共沸。将残余物溶解在DCM中，加入在DCM中的4-氯甲基噻唑-2-基胺(1.0mmol)、二异丙基乙基胺(2.5mmol)和二甲基氨基吡啶(0.1mmol)。将所得混合物在氩气下于常温搅拌13小时。将该反应真空浓缩，通过色谱法纯化，使用50-60％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗脱，获得了所需化合物(53％产率)。
1H NMRδ(CDCl3)1.3(d，6H)，2.2(s，6H)，3.2(s，3H)，3.4(s，2H)，4.75(m，1H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2(d，2H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(d，1H)3-{(1-甲基乙基)氧基}-5-{[4-(甲基磺酰基)苯基]氧基}苯甲酸的合成描述在实施例7中。
4-氯甲基噻唑-2-基胺的制备描述在文献(J.Indian Chem.Soc.，1960，37，241)中。
实施例113-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将碳酸钾(300mg，2.18mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(300mg，0.81mmol)和1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷(269mg，1.31mmol)在DMF(5.0mL)内的混合物中，将搅拌的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加热2小时。让该混合物达到室温和常压，并真空浓缩。将残余油状物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离出乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(394mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(d，6H)，2.37(quin，2H)，3.80(s，3H)，4.20-4.20(brrm，4H)，4.59(m，1H)，6.69(m，1H)，6.79(m，1H)，7.00(m，2H)，7.18(m，1H)，7.27(m，1H)，7.50(d，1H)，7.79(s，1H)，8.43(brs，1H)；m/z469，471(M+H)+实施例11所需的苯酚是如下所述制得的3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 将3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(51g；0.14mol)溶解在甲醇(500mL)和THF(500mL)中，将烧瓶抽空，用氢气吹扫(3次)。加入10％披钯碳(5.1g)，将烧瓶进一步抽空，最后用氢气吹扫。将该反应混合物在室温搅拌20小时。将该反应混合物抽空，用氮气吹扫(3次)。通过经由硅藻土过滤来除去催化剂，将滤液真空浓缩。加入乙酸乙酯并过滤，获得了所需化合物(30.5g)。以相同方式获得了第二批产物(4.0g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，6H)，3.78(s，3H)，4.68(sept，1H)，6.47(m，1H)，6.60(s，1H)，6.94(s，1H)，7.05(s，1H)，7.60(s，1H)，10.63(s，1H)；m/z276(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 将DMF(2drops)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(40.0g，0.14mol)和草酰氯(14.6mL，0.17mol)在DCM(700mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌4小时，将DCM和过量草酰氯真空蒸发。将残余酰氯溶解在DCM(300mL)中，在0℃滴加到在DCM(300mL)内的1-甲基-3-氨基吡唑(14.25g，0.147mol)和三乙胺(41mL，0.29mol)中。在室温搅拌24小时。将DCM真空蒸发，把残余物在乙酸乙酯(400mL)与1N盐酸(200mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)依次洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行洗脱，获得了所需化合物(51g)1H NMRδ(CDCl3)1.30(d，6H)，3.61(s，3H)，4.50(sept，1H)，5.01(s，2H)，6.66(m，1H)，6.88(m，1H)，7.00(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)，7.39(m，5H)，9.50(s，1H).m/z366(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制备描述在实施例1中。
1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷的制备如下所述1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]氮杂环丁烷
向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74g，10.0mmol)在DCM(50mL)内的溶液中加入草酰氯(1.05mL，12.0mmol)和DMF(1滴)。将该混合物在室温搅拌16小时，将DCM和过量草酰氯真空蒸发。将残余酰氯和氮杂环丁烷盐酸盐(1.12g，12mmol)置于DCM(25mL)内，向该混合物中加入三乙胺(4.18mL，30mmol)，将其在室温搅拌2小时。将DCM真空蒸发，把残余物在乙酸乙酯(100mL)与1N盐酸(50mL)之间分配。将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。将残余物从乙酸乙酯/异己烷中结晶，获得了本标题化合物(1.64g)。
1H NMRδ(CDCl3)2.4(m，2H)，4.2-4.4(m，4H)，7.2(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)实施例123-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(300mg，0.73mmol)、HATU(590mg，1.52mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(138mg，1.45mmol)在DMF(5mL)内的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.52mL，2.9mmol)，并将该混合物在室温搅拌24小时。加入水(30mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(190mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.38(d，6H)，2.39(m，2H)，3.79(s，3H)，4.20-4.42(m，4H)，4.58(sept，1H)，6.70(m，1H)，6.79(m，1H)，7.00(m，1H)，7.07(t，1H)，7.16(m，1H)，7.27(m，1H)，7.41(d，1H)，7.51(d，1H)，8.44(brs，1H)；m/z453(M+H)+实施例12所需的酸是如下所述制得的3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸 将从前一反应中分离出来的3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸甲酯和3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸的混合物(0.75g，1.76mmol)溶解在THF(30mL)中，加入氢氧化锂一水合物(0.37g，8.8mmol)在水(15mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌20小时，真空除去THF。用1M盐酸(10mL)将水层酸化，过滤出固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了所需化合物(0.57g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.29(d，6H)，3.78(s，3H)，4.71(sept，1H)，6.55(m，1H)，6.83(m，1H)，7.22(m，2H)，7.41(s，1H)，7.57(m，1H)，7.81(m，2H)，10.83(brs，1H).m/z 414(M+H)+3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸甲酯
将碳酸钾(500mg，3.64mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(500mg，1.82mmol)和3，4-二氟苯甲酸甲酯(370mg，2.18mmol)在DMF(5.0mL)内的混合物中，将该搅拌着的混合物在‘Smith Creator Microwave’中于160℃加热2小时。让该混合物到达室温和常压，并真空浓缩。加入水(10mL)，调节至pH4，萃取到乙酸乙酯(2×15mL)内，用盐水(10mL)洗涤并干燥(MgSO4)，获得了所需化合物与3-氟-4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸的混合物(0.75g)。该混合物不用进一步纯化而直接使用。
m/z 428 and 414(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述在实施例11中。
实施例133-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]氧基}-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 向4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(300mg，0.63mmol)、HATU(600mg，1.60mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(150mg，1.52mmol)在DMF(5mL)内的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.56mL，3.04mmol)，并将该混合物在室温搅拌24小时。加入水(30mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了所需化合物(120mg)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(d，6H)，2.25(m，2H)，3.78(s，3H)，4.05(m，2H)，4.43(m，2H)，4.75(sept，1H)，6.58(s，1H)，6.81(s，1H)，7.09(d，2H)，7.23(s，1H)，7.44(s，1H)，7.60(s，1H)，7.69(d，2H)，10.80(brs，1H)；m/z 435(M+H)+实施例13所需的酸是如下所述制得的
4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸 将4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯(14.74g，0.035mol)在THF(580mL)中的溶液加到氢氧化锂一水合物(7.31g，0.175mol)在水(290mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌48小时，并真空除去THF。用1M盐酸将水层酸化(10mL)，并过滤出固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了所需化合物(12.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.28(d，6H)，3.78(s，3H)，4.71(sept，1H)，6.54(m，1H)，6.81(m，1H)，7.09(d，2H)，7.24(s，1H)，7.42(s，1H)，7.59(m，1H)，7.98(d，2H)，10.85(brs，1H)，12.80(brs，1H).m/z 396(M+H)+4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯 将碳酸钾(1g，7.26mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(1g，3.63mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(672mg，3.99mmol)在DMF(18mL)内的混合物中，将谊搅拌的混合物在115℃加热24小时。加入乙醚(100mL)，并用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行洗脱，获得了所需化合物(0.6g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.35(m，9H)，3.78(s，3H)，4.36(q，2H)，4.58(sept，1H)，6.71(m，1H)，6.80(m，1H)，7.05(m，3H)，7.21(m，1H)，7.28(m，1H)，8.03(d，2H)，8.51(s，1H).m/z 424(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备描述在实施例11中。
实施例143-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(4-{[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}苯基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺 向4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸(250mg，0.61mmol)、HATU(480mg，1.27mmol)和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(170mg，1.21mmol)在DMF(4mL)内的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.44mL，2.24mmol)，并将该混合物在室温搅拌24小时。加入水(30mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发至残余物，通过硅胶色谱纯化，用10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗脱，获得了所需化合物(52mg)。
1H NMRδ(CDCl3)1.29(d，6H)，1.59(m，2H)，1.80(m，4H)，2.12(s，3H)，2.37(s，3H)，2.80(m，H)，4.70(sept，1H)，6.72(m，1H)，7.05(d，2H)，7.30(m，1H)，7.41(d，2H)，7.50(s，1H).m/z 524(M+H)+实施例14所需的酸是如下所述制得的4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸
将4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯(2.8g，6.35mmol)在THF(105mL)中的溶液加到氢氧化锂一水合物(1.33g，31.75mmol)在水(53mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌48小时，并真空除去THF。用1M盐酸(30mL)将水层酸化，并过滤出固体沉淀，用水洗涤，并真空干燥，获得了所需化合物(2.6g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，2.45(s，3H)，4.72(sept，1H)，6.92(m，1H)，7.11(d，2H)，7.35(m，1H)，7.56(m，1H)，7.97(d，2H).m/z 414(M+H)+4-[(3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-{[(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基]羰基}苯基)氧基]苯甲酸乙酯 将碳酸钾(9.38g，68mmol)加到3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺(10g，34mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(6.71g，41mmol)在DMF(160mL)内的混合物中，将该搅拌着的混合物在115℃加热72小时。加入乙醚(300mL)，并用水(3×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用5-50％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了所需化合物(2.8g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.30(m，9H)，2.45(s，3H)，4.30(q，2H)，4.77(sept，1H)，6.95(m，1H)，7.15(d，2H)，7.36(m，1H)，7.55(m，1H)，7.99(d，2H)，13.38(brs，1H).m/z 442(M+H)+3-羟基-5-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)苯甲酰胺
将3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺(33g，86mmol)、三氟乙酸(160mL)和茴香硫醚(50.5mL)的溶液在室温搅拌48小时。将TFA真空除去，把残余物倒入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)内，并萃取到乙酸乙酯内(2次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂真空除去。将残余物用DCM研制，并用5％乙酸乙酯在异己烷中的混合物洗涤，获得了所需化合物(12.8g)。
1H NMRδ(d6-DMSO)1.31(d，6H)，2.51(s，3H)，4.67(sept，1H)，6.58(s，1H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，9.88(s，1H)，13.25(brs，1H).m/z 294(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺 将DMF(2drops)加到3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸(29.6g，0.103mol)和草酰氯(10.78mL，0.12mol)在DCM(500mL)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌4小时，将DCM和过量草酰氯真空除去。把残余酰氯溶解在DCM(220mL)中，在0℃滴加到在DCM(220mL)内的5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(12.43g，0.108mol)和三乙胺(30.34mL，0.216mol)中。让谊反应温热，并且在室温搅拌72小时。将DCM真空除去，把残余物在乙酸乙酯(400mL)与1N盐酸(200mL)之间分配。将乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯在异己烷中的混合物进行洗脱，获得了所需化合物(33g)。
1H NMRδ(CDCl3)1.32(d，6H)，2.31(s，3H)，4.51(sept，1H)，5.05(s，2H)，6.74(m，1H)，7.03(m，1H)，7.10(m，1H)，7.38(m，5H)，11.48(brs，1H).m/z 384(M+H)+3-[(1-甲基乙基)氧基]-5-[(苯基甲基)氧基]苯甲酸的制备描述在实施例1中。
生物试验式(I)化合物的生物作用可以通过下列方法测试(1)酶活性重组人胰腺GLK的酶活性可以通过培养GLK、ATP和葡萄糖来测定。产物(即G-6-P)形成的速率可以通过将该试验与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH体系偶联并测定340nm下光密度随着时间的线性增加来测定(Matschinsky等人1993)。化合物对GLK的激活可以使用谊试验，在或不在GLKRP存在下来评估，如Brocklehurst等人所述(Diabetes 2004，53，535-541)。
重组GLK和GLKRP的制备人GLK和GLKRP cDNA通过PCR，分别由人胰腺和肝脏mRNA，利用Sambrook，Fritsch & Maniatis，1989中所述的建立的技术来获得。按照Tanizawa等1991和Bonthron，D.T.等1994(后者在warner，J.P.1995修正)中所述的GLK和GLKRP cDNA序列设计PCR引物。
在Bluescript II载体中克隆使用pBluescript II(Short等人1998)将GLK和GLKRP cDNA克隆在大肠杆菌中，pBluescript II是类似于Yanisch-Perron C等(1985)所用的重组克隆载体体系，包含带有含多个独特限制位点的多连接体DNA片段的colEI-基复制子，侧面具有噬茵体T3和T7启动子序列；复制的丝状噬茵体源和氨苄青霉素耐药性标记基因。
转化大肠杆菌转化一般通过电穿孔来进行。菌株DH5a或BL21(DE3)的400ml培养物在L-肉汤中生长至OD 600为0.5且通过在2,000g下离心来收获。细胞用冰冷的去离子水洗涤2次，再次悬浮在1ml10％甘油中并以等份试样保存在-70℃。连接混合物用Millipore VseriesTM膜(0.0025mm)孔径)脱盐。40ml的细胞与1ml的连接混合物或质粒DNA在冰上在0.2cm电穿孔比色杯中培养10分钟，并且随后利用Gene PulserTM仪(BioRad)在0.5kVcm-1，250mF下加脉冲。在补充有10mg/ml四环素或100mg/ml氨苄青霉素的L-琼脂上选择转化体。
表达GLK由载体pTB375NBSE在大肠杆菌BL21细胞中表达，产生重组蛋白，该重组蛋白含有与N-末端蛋氨酸紧邻的6-His标记。或者，另一种适当的载体是pET21(+)DNA，Novagen，登记号697703。该6-His标记用于重组蛋白在填充有购自Qiagen(cat no 30250)的镍-次氮基三乙酸琼脂糖的柱上纯化。
GLKRP由载体pFLAG CTC(IBI Kodak)在大肠杆菌BL21细胞中表达，生成重组蛋白，该重组蛋白含有C-末端FLAG标记。该蛋白首先通过DEAE琼脂糖离子交换纯化，随后利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(登记号A1205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后纯化。
(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)口服葡萄糖耐量试验是用意识清醒的Zucker肥胖fa/fa大鼠(12-13周龄或更大)进行的，在试验开始之前，给大鼠喂养高脂肪饮食(45％千卡脂肪)至少2周。在用于试验之前，将动物禁食2小时。在口服给予葡萄糖溶液120分钟之前，将测试化合物或载体以2g/kg体重的剂量给药。血糖水平是用Accucheck葡萄糖测量仪从尾血样测定的，所述血样是在给予葡萄糖之前和之后(60分钟的时间)的不同时间点采集的。产生血糖水平的时间曲线，计算120分钟的曲线下面积(AUC)(给予葡萄糖的时间是时间0)。使用在载体对照组中的AUC为0抑制百分比，来确定抑制百分比。
实施例7c 实施例II107
对于葡糖激酶，本发明化合物一般具有激活活性，并且EC50小于约500nM。例如，实施例7c的EC50为50nM。
实施例7c和WO 03/015774中的实施例II107一般具有类似的EC50值。然而，实施例7c具有优良的口服生物利用度，并且在10mg/kg表现出18％OGTT活性，但是WO 03/015774中的实施例II107在10mg/kg没有活性。
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权利要求
1.式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物 其中R1是甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1是5或6元C-连接的杂芳基环，所述杂芳基环在2-位含有氮原子并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的环杂原子；所述环任选在可被取代的碳原子上或者在环氮原子上被1或2个独立地选自R6的取代基取代，条件是环氮原子没有由此被季铵化；HET-2是4、5或6元C-或N-连接的杂环基环，所述杂环基环含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，并且其中杂环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团，所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R7的取代基取代；R3选自卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、甲氧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2；R5是氢或(1-4C)烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系；R6独立地选自(1-4C)烷基、卤素、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和HET-4；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-连接的4、5或6元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1或2个独立地选自O、N和S的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是N-连接的7元饱和或部分不饱和杂环基环，所述环任选含有1个独立地选自O、S和N的另外的杂原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团代替，并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1或2个独立地选自R8的取代基取代；或者HET-3是6-10元二环饱和或部分不饱和杂环基环，所述杂环基环任选含有1个另外的氮原子(除了连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替；所述环任选在可被取代的碳原子或氮原子上被1个选自羟基和R3的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环是未取代的)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-4是5或6元C-或N-连接的未取代的杂芳基环，所述杂芳基环含有1、2或3个独立地选自O、N和S的环杂原子；p是(在每次出现时是独立地)0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；条件是当m是0时，则n是1或2。
2.权利要求1的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，条件是所述化合物不包括在WO2004/076420中例举的将包括在本发明范围内的化合物。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R1具有(S)构型。
4.权利要求1、权利要求2或权利要求3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中HET-1是5元环。
5.权利要求1-4任一项的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，并且R4和R5与它们所连接的氮原子可一起形成由HET-3定义的杂环基环系。
6.权利要求1-5任一项的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中HET-3是4-6元环。
7.权利要求1、权利要求2或权利要求3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R2选自-C(O)NR4R5和-SO2NR4R5，并且R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2。
8.权利要求1、权利要求2或权利要求3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R2是-SO2R4，并且R4选自(1-4C)烷基[被1或2个独立地选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被一个选自R7的基团取代)和HET-2。
9.权利要求1、权利要求2或权利要求3的式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物，其中R2是HET-2。
10.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药与可药用稀释剂或载体。
11.用作药物的权利要求1-9任一项的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
12.用于制备用来治疗通过GLK介导的疾病的药物的权利要求1-9任一项的化合物。
13.用于制备用来治疗2型糖尿病的药物的权利要求1-9任一项的化合物。
14.治疗GLK介导的疾病的方法，包括给需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-9任一项的式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药。
15.权利要求14的方法，其中所述GLK介导的疾病是2型糖尿病。
16.制备权利要求1-9任一项的式(I)化合物的方法，所述方法包括(其中除非另有定义，否则变量如权利要求1中所定义)(a)将(III)的酸或其活化衍生物与式(IV)化合物反应 或者(b)将式(V)化合物与式(VI)化合物反应 其中X1是离去基团，且X2是羟基，或者X1是羟基，且X2是离去基团；[或者通过与其中P1是保护基的式(VII)的中间体酯反应，然后进行酯水解和酰胺形成] 或者(c)将式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应 其中X3是离去基团或有机金属试剂，且X4是羟基，或者X3是羟基，且X4是离去基团或有机金属试剂；[或者通过(VIII)与式(X)的中间体酯的反应，然后进行酯水解和酰胺形成] 或者(d)将式(XI)化合物与式(XII)化合物反应 其中X5是离去基团；并且之后如果需要的话i)将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物；ii)除去任何保护基；和/或iii)形成其盐、前药或溶剂化物。
17.本文中例举的化合物或其盐、前药或溶剂化物。
全文摘要
式(I)化合物或其盐、前药或溶剂化物其中R
文档编号C07D413/00GK1922160SQ200580005263
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月15日 优先权日2004年2月18日
发明者C·约翰斯通, D·麦克雷彻尔, K·G·派克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司