专利名称：有机化合物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合，例如组合制剂或药物组合物，其分别包含AT1受体阻断剂或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，任选地存在可药用载体，用于同时、分别或相继使用，特别是在预防、治疗心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病中或在延缓其展中；该组合在制备用于预防、治疗这类病症或延缓这类病症进展的药物制剂中的用途；预防、治疗心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病或延缓其进展的方法。
本发明涉及包含AT1受体阻断剂或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物并任选地包含可药用载体的药物组合或组合物以及它们在治疗心脏和肾脏相关性病症或疾病中的用途和它们在治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病中的用途。
本发明还涉及用于同时、相继或分别使用的包含组合的AT1-受体阻断剂和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物以及可药用载体的药物组合或组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于同时、相继或分别使用的包含组合的AT1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物以及可药用载体的药物组合或组合物。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和32-去氧代雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个方面，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和40-表-(四唑基)-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和32-去氧代雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
在一个最优选的实施方案中，本发明涉及本发明的用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物组合或组合物，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素以及可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
本发明的另一方面提供了本发明的药物组合物，其例如用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病(diabetic cardiac myopathy)、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿(proteinuria of primary renal disease)，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病(Raynaud’s disease)、管腔增生(luminal hyperplasia)、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风，并且用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)，包括对需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的(i)AT1-受体阻断剂或其可药用盐和(ii)mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，例如雷帕霉素或选自下组的雷帕霉素衍生物32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的组合以及可药用载体。
在该组合物中，组分(i)和(ii)可以以一个组合的单位剂量形式或以两个分开的单位剂量形式被获得并一起、相继或分别施用。所述单位剂量形式也可以是固定组合。
此外，本发明还提供了本发明的药物组合物在制备用于治疗心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风，并且用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的药物组合物用于治疗或预防高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭的用途。
本发明提供了一种套药盒，其在分开的容器中包含单包装的药物组合或组合物，在一个容器中包含含有mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的药物组合物，在第二个容器中包含含有AT1-受体阻断剂的药物组合物。
本发明提供了一种套药盒，其在分开的容器中包含单包装的药物组合或组合物，在一个容器中包含含有mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的药物组合物，在第二个容器中包含含有AT1-受体阻断剂缬沙坦的药物组合物。
当分开的组分必须以不同的剂量形式施用或以不同的给药间隔施用时，套药盒形式尤其有利。
本发明涉及一种成套包装，其包含AT1-受体阻断剂(特别是缬沙坦)以及将其与mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物组合使用的说明书，用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病。
在一个优选的实施方案中，本发明的成套包装包含组合的AT1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和雷帕霉素。
在另一个优选的实施方案中，本发明的成套包装包含组合的AT1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐和选自下组的雷帕霉素衍生物32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防或治疗心脏和肾脏相关性病症或疾病以及关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病的方法，其是通过对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的任何优选的包含AT1受体阻断剂缬沙坦和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物以及可药用载体的药物组合物来实现的。
AT1-受体拮抗剂(也称为血管紧张素II受体拮抗剂)应理解为那些与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不导致受体激活的活性成分。由于抑制AT1受体，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。
AT1受体拮抗剂类包括具有不同结构特征的化合物，基本优选非肽类化合物。例如，可以提及的化合物选自下组缬沙坦(参见EP443983)、氯沙坦(参见EP253310)、坎地沙坦(参见459136)、依普沙坦(参见EP403159)、依贝沙坦(参见EP454511)、奥美沙坦(参见EP503785)、他索沙坦(参见EP539086)、替米沙坦(参见EP522314)，下式的名称为E-1477的化合物
下式的名称为SC-52458的化合物 和下式的名称为ZD-8731的化合物 或者其各自的可药用盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已有市售的那些，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。
缬沙坦是式(I)的AT1-受体阻断剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2；(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺
其在EP0443983A和美国专利No.5,399,578中被公开，将这两篇文献的公开内容全文引入本文作为参考，就如同在本文中列出一样。
被组合的化合物可以以可药用盐的形式存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物还可以与碱形成盐。如果化合物包含例如羧基和氨基，则还可以形成相应的内盐。相应的活性成分或其可药用盐也可以以水合物的形式使用或者包含结晶所用的其它溶剂。AT1受体阻断剂缬沙坦的可药用盐优选地是与碱形成的盐，适宜的是由元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族衍生得到的金属盐，包括碱金属盐，例如钾盐和特别是钠盐，或碱土金属盐，优选钙盐或镁盐，还有与氨或有机胺形成的铵盐。
缬沙坦可以以结晶形式使用，也可以以部分结晶和无定形的盐或盐水合物的形式使用。
缬沙坦还可以以溶剂合物如水合物的形式或者以盐的多晶型形式使用。
mTOR抑制剂是靶向于细胞内mTOR(“雷帕霉素的哺乳动物靶标”)的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)相关性激酶的家族成员。雷帕霉素和雷帕霉素衍生物通过与其细胞内受体FKBP12(FK506-结合蛋白12)的复合物抑制mTOR途径。
雷帕霉素是一种已知的由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素。雷帕霉素衍生物意指具有mTOR抑制特性的被取代的雷帕霉素，例如在40位和/或16位和/或32位被取代的雷帕霉素，例如式I的化合物 其中R1是CH3或C3-6炔基，R2是H、-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基，且X是＝O、(H，H)或(H，OH)条件是当X是＝O且R1是CH3时，R2不是H，或者当R2是-CH2-CH2-OH时其前药，例如其生理学上可水解的醚。
式I的代表性雷帕霉素衍生物有例如32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)或40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)。优选的化合物有例如WO94/09010的实施例8所公开的40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素(下文称为化合物A)或WO96/41807中公开的32-去氧代雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素。
雷帕霉素衍生物还可包括所谓的雷帕霉素类似物(rapalog)，例如WO98/02441和WO01/14387中公开的那些，例如AP23573、AP23464、AP23675或AP23841。
雷帕霉素衍生物的其它实例有以名称TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9公开的那些。
已经令人惊讶地发现本发明的药物组合或组合物可用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风，并且用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。
已经令人惊讶地发现，AT1受体阻断剂、特别是缬沙坦和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合比单独施用缬沙坦或mTOR抑制剂达到更高的治疗效果(增强作用)。该组合令人惊讶地在啮齿类动物的高血压模型中产生增强的抗高血压作用。
该组合还令人惊讶地在心力衰竭动物模型中改善症状并降低死亡率。
更大的功效也可以以延长的作用持续时间来证明。可以以在下一剂量前返回基线的时间或以曲线下面积(AUC)对作用持续时间进行监测并将其表示为以毫米汞柱为单位的血压变化(以mmHg为单位的变化)与作用持续时间(分钟、小时或天)的积。
其它益处有本发明的被组合的各个药物的更低剂量可以用来降低剂量，例如，不仅所需剂量常常更小，而且给药频率更低，或者可以用来降低副作用的发生率。
优选的是缬沙坦和mTOR抑制剂的低剂量组合。无论病症的潜在病因如何，组合施用AT1受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和mTOR抑制剂导致更高百分比的被治疗患者产生显著响应，即，更高的响应率结果。这符合被治疗患者的愿望和需要。
可以证实，使用AT1受体阻断剂、特别是缬沙坦和mTOR抑制剂的组合治疗通过提高功效以及更高的响应率产生更有效的抗高血压治疗。
还可以证实，AT1受体阻断剂、特别是缬沙坦和mTOR抑制剂治疗在治疗和预防心肌梗死及其后遗症中是有益的。
缬沙坦和mTOR抑制剂的组合还可用于治疗肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变。
因此，在本说明书中，术语“治疗”指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病缓和性治疗，包括对具有罹患疾病的危险或被怀疑已经罹患疾病的患者以及患病的或已被确诊为患有疾病或医学病症的患者的治疗。
本发明的药物，即mTOR抑制剂和AT1受体阻断剂、特别是缬沙坦，优选地以药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有相关的治疗有效量的各活性成分(分开的或组合的)，并任选地含有与其一起的或与其混合的适于施用的无机或有机的固体或液体的可药用载体。本发明的药物可以以同一药物组合物的形式存在，但是优选地以分开的药物组合物的形式存在。因此，活性成分可以在相同时间(例如同时)或在不同时间(例如相继)被施用以及在不同的时间段被施用，所述的不同的时间段可以是相互分开的或重叠的。单位剂量形式也可以是固定组合。
优选地，药物组合物适于口服或胃肠外(特别是口服)施用。静脉内和口服施用、首要的是口服施用被认为特别重要。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方法制备并且是适于肠内如口服、直肠、气雾吸入或鼻腔施用以及胃肠外如静脉内或皮下施用的那些，或者是用于经皮施用(例如被动或离子电渗)于包括人在内的哺乳动物(温血动物)的组合物。此类组合物包含单独的或与一种或多种可药用载体、特别是适于肠内或胃肠外应用的可药用载体组合的治疗有效量的药理学活性化合物。典型的口服制剂包括片剂、胶囊剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂。典型的注射用制剂包括溶液剂和混悬剂。可以将片剂根据本领域已知的方法包薄膜衣或包肠溶衣。优选的是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。注射用组合物优选地是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以有利地由脂肪乳或混悬液来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promotor)、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
所述组合物是分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备的，并且含有约0.1至85％、优选约1至70％的活性成分。
用在上述制剂中的典型的可药用载体的实例有糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉类，如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙类，如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇；和水解的谷类固体，以及药物制剂中常用的其它无毒的相容性填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味剂等。
用于肠内和胃肠外施用的药物制剂有例如剂量单元形式的那些，如糖衣丸、片剂或胶囊剂以及安瓿剂。它们是通过本身已知的方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备。例如，用于口服施用的药物制剂可以通过以下方法获得将活性成分与固体载体混合，如果合适，将所得的混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适宜的辅剂后将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸的芯。
其它可口服施用的药物制剂有由明胶制成的干填充胶囊，还有由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。干填充胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸镁混合的并且如果合适与稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分优选地溶解或混悬在适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，还可能加入稳定剂。
胃肠外制剂特别是以各种方式如静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、皮内或皮下有效的注射用液体。此类液体优选是可在使用前制备的等渗水性溶液或混悬液，例如由含有单独的或与可药用载体一起的活性成分的冻干制剂制备的等渗水性溶液或混悬液。药物制剂可以被灭菌和/或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
用于经皮应用的适宜制剂包含有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，经皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的手段。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适宜制剂包括水溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。
例如，药物制剂包含约0.1-90％、优选约1％至约80％的活性化合物。用于肠内或胃肠外施用的药物制剂是例如单位剂量形式，如包衣片、片剂、胶囊剂或栓剂以及安瓿剂。这些制剂是以本身已知的方法制备的，例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥方法制备。因此，用于口服使用的药物制剂可以通过以下方法获得将活性化合物与固体载体混合，如果需要，将已经获得的混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适宜的辅助物质后将混合物或颗粒加工成片剂或包衣片的芯。
活性化合物的剂量可取决于多种因素，如施用方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体状况。
本发明的药物组合的活性成分的优选剂量是治疗有效剂量，特别是可商购获得的那些。
缬沙坦以适宜的剂量单位形式例如胶囊剂或片剂的形式提供，并且包含可应用于患者的治疗有效量的缬沙坦，例如约20至约320mg缬沙坦。活性成分的应用可以每天不超过三次，例如以20mg或40mg缬沙坦的日剂量开始，经由每天80mg进行增加并进一步增加至每天160mg直至每天320mg。优选地，在心力衰竭患者中分别以80mg或160mg的剂量每天一次或每天两次应用缬沙坦。相应的剂量可以例如在早晨、中午或晚上使用。在心力衰竭中优选的是q.d或b.i.d.施用。
mTOR抑制剂的日剂量当然将根据各种因素例如所选择的化合物、所治疗的特定病症和所需效果而变化。然而，一般而言，以约0.01至5mg/kg/天、尤其是0.5至5mg/kg/天数量级的日剂量以单剂量或以多个分剂量施用mTOR抑制剂可获得令人满意的效果。优选的日剂量范围是约0.1至30mg，为单剂量或多个分剂量形式。mTOR抑制剂例如化合物A可以通过任何常规途径施用，尤其是肠内施用，例如口服施用，例如以片剂、胶囊剂、饮用溶液的形式口服施用，或胃肠外施用，例如以注射用溶液或混悬液的形式胃肠外施用。用于口服施用的适宜的单位剂量形式包含约0.05至15mg活性成分、通常为0.25至10mg例如化合物A以及一种或多种可药用的稀释剂或载体。
在用于本发明的所需的剂量下，雷帕霉素或其衍生物可被良好耐受。例如，在4周的毒性研究中，化合物A的NTEL在大鼠中是0.5mg/kg/天，在猴中是1.5mg/kg/天。
相关领域的技术人员完全能够选择相关的试验模型来证明本发明的组合对上下文所示的治疗适应症的功效。
例如，代表性的研究用缬沙坦和mTOR抑制剂的组合进行，例如，应用以下方法进行在包括用正常、高或低盐饮食喂养的自发性高血压大鼠(SHR)在内的各种动物模型中评价药物功效。在长期研究操作中利用无线电发射器(radiotransmitter)监测血压。将无线电发射器通过手术植入大鼠的腹主动脉。长期监测血压达6周。在施用药物之前、期间和之后在各预先选定的时间点测定血压、心率和活动。所有测量均在动物不受限制且不受打扰的状态下进行。最长研究时间由电池寿命决定，可长达九个月。对于该期间的研究，将大鼠每天不超过两次进行口服给药(1-3mL/kg媒介物)或者通过饮用水或与食物混合来施用药物。对于更长时间的研究，即长达8周的研究，经由皮下植入的渗透微泵(osmotic minipump)给予药物。根据药物递送速率和时间来选择渗透微泵。缬沙坦的剂量为1-50mg/kg/天。通过旨在抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的长期盐负荷或旨在激活SHR的RAS的慢性盐消耗来调整SHR的高血压背景。进行这些操作以更广泛地评价各种供试物质的功效。用Taconic Farms，Germantown，New York(TacN(SHR)fBR)提供的SHR进行实验。在14至16周龄的所有试验动物的下腹主动脉内植入无线电遥测装置(Data Sciences International，Inc.，St.Paul，Minnesota)。在试验开始前，使所有SHR由手术植入操作恢复至少2周。通过无线电发射器连续监测心血管参数并将其传送给接收器，然后用计算机化数据采集系统在接收器上收集数字化信号并将其储存。对在笼中的清醒的、自由活动的且不受打扰的SHR监测血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率。动脉血压和心率每10分钟测定10秒并进行记录。所报告的每只大鼠的数据用24小时期间内平均的平均值表示，并且由每天采集的144个10分钟的样本组成。血压和心率的基线值由开始药物治疗前获得的三个连续24小时的读数的平均值构成。在控制温度和湿度的室内对所有大鼠进行单独饲养，并维持12小时光照黑暗循环。
长期研究完成后，将大鼠麻醉并迅速取出心脏。分离并去除心耳后，将左心室以及左+右心室(总计)称重并进行记录。然后将左心室质量和总心室质量对体重标准化并进行报告。所报告的血压和心脏质量的所有数值均表示组平均值±sem。
治疗后评价血管的功能和结构以评价组合的有益效果。根据Intengan等人，Circulation，第100卷，第22期，第2267-2275页(1999)所述的方法对SHR进行研究。
通过将左冠状动脉结扎在Sprague-Dawley大鼠中造成心肌梗塞(MI)。在手术后四周，使用缬沙坦和cox-2抑制剂的组合对动物进行治疗。手术后16周，检查动物的血液动力学功能，对动物实施安乐死并将心脏称重。为了评估血液动力学功能，将大鼠用戊巴比妥钠麻醉(50mg/kg i.p.)。将小型压力传感器导管(Millar Micro-Tip)插入右颈动脉，然后深入左心室中。记录左心室舒张末期压和左心室最高收缩压。在这些评估后，将大鼠处死并切下心脏进行称重。
可获得的结果表明了本发明的组合的意料不到的治疗效果。
以下实施例举例说明了上述发明；但是，其并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例缬沙坦制剂的实施例制剂实施例1薄膜包衣片
*)在加工过程中除去该薄膜包衣片例如如下制备将缬沙坦、微晶纤维素、交聚维酮、部分胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosile200，二氧化硅和硬脂酸镁的混合物在扩散型混合机(diffusion mixer)中进行预混合，然后通过筛磨(screening mill)进行筛分。将所得混合物再次在扩散型混合机中进行预混合，在滚压机(rollercompactor)上压实，然后通过筛磨进行筛分。向所得混合物中加入剩余的胶态无水二氧化硅/胶态二氧化硅/Aerosile200并在扩散型混合机中制备终混合物。将全混合物在旋转压片机中压制并在带孔锅中用Diolack浅红包薄膜衣。
制剂实施例2薄膜包衣片
该薄膜包衣片例如如制剂实施例1所述进行制备。
制剂实施例3薄膜包衣片
*)Opadry棕OOF16711着色剂的组成列表如下。
**)在加工过程中除去
Opadry组成
该薄膜包衣片例如如制剂实施例1所述进行制备。
制剂实施例4胶囊
该片剂例如如下制备制粒/干燥在流化床制粒机中使用由溶于净化水的聚维酮和十二烷基硫酸钠组成的制粒溶液将缬沙坦和微晶纤维素进行喷雾制粒。将得到的颗粒在流化床干燥器中干燥。
研蘑/混合将干燥的颗粒与交聚维酮和硬脂酸镁一起碾磨。然后将物料在锥形螺杆混合机中混合约10分钟。
装胶囊在控制温度和湿度的条件下将混合的松散颗粒填充入空的硬明胶胶囊中。在质量保证部门检查之前将填充的胶囊进行除尘、外观检查、重量检查和检疫(quarantined)。
制剂实施例5胶囊
该制剂例如如制剂实施例4所述进行制备。
制剂实施例6硬明胶胶囊
制剂实施例7可以例如如下制备硬明胶胶囊，其包含作为活性成分的例如(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基-甲基]胺组成(1)缬沙坦80.0mg(2)微晶纤维素110.0mg(3)聚维酮K30 45.2mg(4)十二烷基硫酸钠1.2mg(5)交聚维酮 26.0mg(6)硬脂酸镁 2.6mg用组分(3)和(4)在水中的溶液将组分(1)和(2)进行制粒。
将组分(5)和(6)加至干颗粒中并将混合物填充至1号硬明胶胶囊内。
将本文所提及的所有出版物和专利全文引入作为参考，就如同在本文中完全列出一样。
制剂实施例8压制的缬沙坦口服固体剂型配方缬沙坦 80.0mg(40％)AEROSIL 20010.0mg(5％)L-HPC*L-11 87.0mg(43％)硬脂酸镁 3.0mg(1.5％)
AVICEL PH-301 10.mg(5％)L-HPC*L-21 5.0mg(2.5％)AEROSIL 2001.0mg(0.5％)滑石粉 2.0mg(1.0％)硬脂酸镁 2.0mg(1.0％)200.0mg*羟丙基纤维素方法将组分(直线以上)在容器型混合机(container mixer)中进行混合。将混合的物料过筛并在容器型混合机中再预混合一段时间。使用滚压机(BepexPharmapaktor L 200/50 P，Hosokawa Micron Group)将混合的物料压实，施加25-65kN的压力，滚子速度为1.3-7.5rpm。将压实的物料再次过筛，加入直线以下的组分并在容器型混合机中进行最终的混合。然后使用卵形面冲(10×5.2mm)将200mg均匀的混合物压制成片剂。获得的片剂直径为8.5mm，厚度为3.9mm。
实施例8A薄膜包衣二氧化钛1.00mgTC-5R*3.68mgPEG 60000.66mg
滑石粉 2.66mg
8.00mg*＝羟丙基甲基纤维素方法将PEG和纤维素溶于去离子水中。将剩余的组分混悬于所得溶液中。在喷雾包衣装置(Dria-coater DRC-500，Powrex Ltd)中装入实施例8A的固体口服剂型。将包衣配方喷雾至在该装置中以6-12rpm旋转的固体口服剂型上。喷雾压力为1.9-2.2kg/cm2，喷雾速度为5.9-7.9g/min。
之后，将包衣的口服固体剂型在包衣装置中于40℃的温度下进行干燥直至包衣的固体口服剂型中的含水量小于2.5％重量。
该包衣片的直径为8.6mm，厚度为4.0mm。
权利要求
1.一种药物组合，其包含AT1受体阻断剂，特别是缬沙坦，或其可药用盐；和mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物；并任选地包含可药用载体。
2.根据权利要求1的药物组合，其包含组合的AT1-受体阻断剂缬沙坦和mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或选自32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧代雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CCI779)、40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、32-去氧代雷帕霉素和16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素的雷帕霉素衍生物，并任选地包含可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
3.根据权利要求1-2的药物组合，其中mTOR抑制剂是40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素。
4.根据权利要求1-3的药物组合，其用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症并且用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症，其包含组合的AT1-受体阻断剂、特别是缬沙坦或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，并任选地包含可药用载体，用于同时、相继或分别使用。
5.根据权利要求4的药物组合，其用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼和中风，并且用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症或疾病，即，选自下组的病症或疾病关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)，包括对需要此类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的AT1-受体阻断剂(特别是缬沙坦)或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的组合以及任选的可药用载体。
6.权利要求1-5的药物组合在制备用于治疗心脏和肾脏相关性病症和用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述的病症选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼、中风、关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。
8.一种套药盒，其在分开的容器中包含单包装的药物组合物，在一个容器中包含含有mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物的药物组合物，在第二个容器中包含含有AT1-受体阻断剂的药物组合物。
9.根据权利要求8的套药盒，其包含AT1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐以及将其与mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物以及可药用载体组合使用的说明书，用于治疗或预防选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼、中风、关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。
10.一种成套包装，其包含AT1-受体阻断剂(特别是缬沙坦)以及将其与mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物组合使用的说明书，用于治疗或预防心脏和肾脏相关性病症和用于治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症。
11.一种成套包装，其包含AT1-受体阻断剂缬沙坦或其可药用盐以及将其与mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物以及可药用载体组合使用的说明书，用于治疗或预防选自下组的病症或疾病高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼、中风、关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。
12.预防或治疗心脏和肾脏相关性病症和治疗或预防关节炎或风湿性关节炎相关性病症的方法，其包括对有需要的哺乳动物施用权利要求1-5的组合和任选的可药用载体。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的病症或疾病选自高血压、心力衰竭如(急性和慢性)充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、绞痛(不稳定型或稳定型)、肾功能不全(糖尿病性和非-糖尿病性)、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮症、原发性和继发性肺动脉高压、肾衰竭病症，如糖尿病肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病蛋白尿，以及肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变，治疗其它血管障碍，如偏头痛、外周血管疾病、雷诺病、管腔增生、认知功能障碍(如阿尔茨海默病)、青光眼、中风、关节炎或风湿性关节炎，例如包括减轻、缓解、稳定或消除侵袭有机体、尤其是关节或椎骨的症状或疾患，还包括减缓中度至重度类风湿性关节炎、对使用缓和疾病的抗风湿药进行的治疗响应不佳的进行性或侵蚀性类风湿性关节炎的进展(关节的破坏)和减少关节炎或风湿性关节炎的副作用(体征和症状)。
全文摘要
本发明涉及一种药物组合，其包含AT1受体阻断剂或其可药用盐和mTOR抑制剂例如雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，任选地存在可药用载体。
文档编号A61K31/4353GK101014368SQ200580023964
公开日2007年8月8日 申请日期2005年5月13日 优先权日2004年5月17日
发明者S·伊祖莫, M·F·普雷斯科特 申请人:诺瓦提斯公司