包含肠溶衣包被的芯片的剂型的制作方法

专利名称：包含肠溶衣包被的芯片的剂型的制作方法
包含肠溶衣包被的芯片的剂型本申请要求2004年7月26日提交的系列号为60/591，482的美国临时专利申请 和2004年7月27日提交的系列号为60/591，820的美国临时专利申请的权益。发明领域本发明涉及一种口服药物剂型，更具体地，涉及含有肠溶衣包被的芯片的剂型。发 明背景在发展药物递送系统时，当前的一个目标是使药物的递送适应治疗的需要。对于 某些治疗，控释递送曲线是希望的。某些原理指导了控制释放的药物递送系统的发展。一个原理是“越平越好”，即递 送曲线vs.时间越平坦，系统表现得越好。因此，人们认为需要使递送系统具有基本上零级 释放的曲线。所释放药物的量不取决于递送系统内剩余的量，而是在整个释放曲线中保持 恒定。使药物递送适应治疗需要是另一个改进递送的原理。人们可以想象下列的治疗需 要在恒定递送数小时后突发地释放或者需要在数小时后改变药物递送速率。仍然需要多用途的固体剂型。发明简沭在一个实施方案中，本发明提供一种给患者口服的药物剂型，包括肠溶衣包被的 芯片，该芯片包含包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环状体中的活性药物成分。优选的活性 药物成分包括但不限于哌甲酯、雷沙吉兰、卡比多巴和左旋多巴。该芯片还可以包含一种或 多种赋形剂，包括但不限于无水乳糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、和交 聚维酮。环状体还可以包含一种或多种赋形剂，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维 素、聚氧化乙烯、和乙基纤维素。优选地，肠溶衣包被阻止了活性药物成分在胃中释放，允许 活性药物成分在小肠中释放。—种或多种活性成分从该剂型中的释放可以用美国药典(USP)标准装置II测试 器在900ml或500ml的0. IN HC1中以每分钟50转(rpm)的搅拌速率在37°C下进行测定。在另一个优选的实施方案中，本发明提供一种方法，包括给胃能动性受损的患者 施用本发明的剂型。胃能动性受损的患者可以是，例如患有帕金森氏病的患者。在该实施 方案中，优选活性成分是雷沙吉兰。在另一个实施方案中，本发明提供给患者联合施用两种或多种活性药物成分的药 物剂型，其包括肠溶衣包被的芯片，该芯片包含包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环状体中 的一种或多种活性成分，和包含一种或多种环活性药物成分。优选地，芯活性药物成分是哌 甲酯。优选地，该环状体包含卡比多巴和左旋多巴。优选地，该一种或多种芯活性药物成分 是在小肠中释放，并且一种或多种环活性药物成分是在胃中释放。附图简沭附

图1显示的是固体剂型的剖面透视图、侧视图和俯视图，其中根据本发明该固 体剂型含有凹入到压制的粉末或颗粒材料的环状体中的活性成分的芯片。附图2是人尿中阿仑膦酸盐排泄平均速率的曲线，其中人服用了根据本发明的包 含70mg阿仑膦酸一钠的剂型，和现有技术中70mg阿仑膦酸一钠的剂型。附图3是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放速率的曲线，其中释放速率在7小 时或更长的时间里维持在3% h-1到12% h-1之间。附图4是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放速率的曲线。在芯片中水凝胶的比例相对于附图3制备的剂型是增加的，导致了释放的最大速率降低，在约12小时的时间里 以每小时3%到12%的速度延长释放。附图5是奥昔布宁从根据本发明的剂型中释放速率的曲线。在环状体中抑制释放 的水凝胶的比例相对于附图4制备的剂型是增加的。释放的最大速率进一步降低到小于 7% tr1。附图6是卡比多巴从芯片和左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放的释 放速率的曲线。该芯片是圆柱状的，环状体具有2. 5mm直径的贯穿其本身的孔。附图7是卡比多巴从芯片和左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放的释 放速率的曲线。该剂型的芯片具有4. 6mm的孔，大于附图6制备的剂型，从而产生了更大的 表面积和更快的卡比多巴释放速率。附图8是卡比多巴从芯片和左旋多巴从根据本发明的剂型的环状体中释放速率 的曲线。本附图制备的剂型具有含贯穿其本身的3. 0mm孔的椭圆状芯片，这导致与2. 5mm 孔的圆柱状芯片(附图6)具有类似的释放。优诜实施方案的详沭本发明的新的药物剂型包含芯片，该芯片包含包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环 状体中的活性成分。该芯片具有第一和第二相对表面和圆周表面。“包鞘”是指环绕芯片的 环状体并与芯片的圆周表面相接触，但芯片的相对表面基本上是暴露的。该芯片包含至少 一种活性药物成分，但是它的组成对于本发明并不是关键性的。可以把芯片配制成具有不 同的释放曲线，例如延迟释放、突发或脉冲释放、延长或零级释放。可以配制环状体以达到 任何一种目的，例如胃潴留、易于舌咽、掩蔽味道、或使药物从芯片中的释放速率可以控制。 该环状体可以包含联用的活性成分或被其所包被。本发明的药物剂型可以用已公开的美国专利申请10/379，338 (公开号US 2004-0052843)和10/419，536 (公开号US 2003-0206954)所描述方法和装置来制备；在此 将这两篇文献以全文引入作为参考。术语“药物”和“活性药物成分”广泛地包括任意的生物学、生理学或药理学的活性 剂。可以在本发明的剂型中施用的活性药物成分包括肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂；毒 蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；神经肌肉阻断剂；神经节阻断和刺激剂；拟交感 神经药；5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂；中枢神经系统活性药物例如精神治疗药物、中枢 神经系统兴奋药、抗精神病药物、抗焦虑药、抗抑郁药、抗躁狂药、麻醉剂、安眠药、镇静药、 致幻药和抗幻觉药；抗癫痫剂；抗偏头痛药；治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和亨廷顿病 的药物；单胺氧化酶(MA0)抑制剂；镇痛药；止咳药；抗组胺药；Hp H2和H3受体拮抗剂；缓 激肽受体拮抗剂；退热药；抗炎剂；NSAIDs ；利尿剂；Na+-Cl_共运输的抑制剂；血管加压素 受体激动剂和拮抗剂；ACE抑制剂；血管紧张素II受体拮抗剂；肾素抑制剂；钙通道阻滞 剂；3-肾上腺素能受体拮抗剂；抗血小板剂；抗凝血酶剂；抗高血压剂；血管扩张剂；磷酸 二酯酶抑制剂；抗心律不齐药；HMGCoA还原酶抑制剂；矿，K+-ATP酶抑制剂；前列腺素和前 列腺素类似物；轻泻药；止泻药；止吐药；促运动剂；抗寄生虫药例如抗疟剂、抗菌剂、治疗 原虫感染的药物和驱肠虫药；抗微生物药例如磺胺类药物、喹诺酮类、内酰胺抗生素、 氨基糖苷类、四环素类、氯霉素和红霉素；治疗结核病的药物、治疗麻风病的药物；抗真菌 剂；抗病毒剂；抗肿瘤药；免疫调节剂；生血药；生长因子；维生素；矿物质；抗凝血剂；激素 和激素拮抗剂例如抗甲状腺药、雌激素、黄体酮、雄激素、肾上腺皮质类固醇和肾上腺皮质类固醇抑制剂；胰岛素；降血糖药；钙重吸收抑制剂；糖皮质激素；类视色素和重金属拮抗 剂。优选的活性药物成分包括但不限于，阿仑膦酸盐一水合物、三水合阿仑膦酸单钠、 羟乙磷酸钠、利塞膦酸钠、帕米膦酸盐、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙 普秦、氟比洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯灭酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯 芬酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、保泰松、羟基保泰松、奥昔布宁、阿仑膦酸盐、卡比多 巴、左旋多巴、哌甲酯、雷沙吉兰、替扎尼定、舒马普坦，它们药学可接受的盐、水合物、异构 体、酯和醚，以及它们的混合物。该环状体可以是由任意的粉末状或颗粒状的药学可接受的赋形剂形成的，其本身 可以包含活性药物成分。特别地，该环状体可以包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑 剂、矫味剂、着色剂等等。常规赋形剂的粉末化和粒化，和形成具有给定性质一脆性、硬度和 从帽中脱离一的压制体的技术都在压片领域技术人员的知识范围内。形成环状体的优选赋形剂包括羟丙基纤维素(例如Klucel )、羟丙基甲基纤维素 (例如，Methocel )、微晶纤维素(例如，Avicel )、淀粉、乳糖、糖类、聚乙烯吡咯烷酮(例 如Kollidon 、Plasdone )、磷酸钙和MicrocelLaclOO (微晶纤维素和乳糖25 75的混 合物)。在附图1所示的实施方案中，包含活性药物成分的芯片1凹入进环状体2中，其中 环状体2由非溃疡性药物赋形剂组成。“凹入”片特别适合溃疡性药物的口腔递送。它通过 将溃疡性药物集中在芯片中而减少了药片食管炎和接触胃炎的发病率，其中该芯片避免了 与胃肠道内层的粘膜接触。凹入的芯片不足以改变芯片的释放曲线，因为该芯片有相当大 比例的表面在液体中与环境相通。芯片和环状体都可以形成任意适当的形状。使用特定设计的穿孔器可以实现特定 的形状。优选芯片和环状体的形状是圆柱状。芯片和环状体可以是相同或不同的形状。芯 片的暴露表面可以是任意适当的形状。优选的，芯片的暴露表面是圆形或椭圆形。再回到附图1，芯片1具有相对的第一和第二表面3和4，以及在相对表面之间延 伸的外侧圆周表面5。芯片1优选是圆柱状或盘状的以利于制造，但并不是必须如此。在 给人施用该剂型时，贯穿相对表面3或4的最大距离优选是约2mm到约12mm，更优选约4mm 到约7_，最优选约5mm。相对的表面3和4可以是平的，凹的或凸的，优选是平的，以便在 芯片周围形成环状体时支持通过平压表面而外露的适度轴压力。在外侧轮廓中，环状体2优选是圆柱体状，但它可以有任意的横切面，例如卵形、 椭圆形或长方形。外径优选是约5mm到约15mm，更优选约7mm到约12mm，最优选约9mm。内 径可以是任意大小，最大可以比外径小约2mm。如果在环状体中的赋形剂溶胀而与胃液接 触，那么小于2mm的较窄内径可以使药物释放减慢。但是，在一些实施方案中，下限0.5mm 仍然是有用的。优选地，内径是3mm或更大。环状体2具有相对的第一和第二环状面6和7，外侧圆周表面8从它们的外侧边缘 在环状面之间延伸，内侧圆周表面9从它们的内侧边缘在环状表面之间延伸，因此界定出 了一个环。如最佳的侧视图(附图1B)所示，环状体2的内侧圆周表面9包括3个纵向(轴 的)的段。第一和第二段10和11是末端，不与芯片的侧面接触。它们通过内部的第三段12分开，12与芯片1的外侧圆周表面5接触。因此，芯片的相对表面3和4从环状体的环 状面6和7中凹入。优选相对表面3和4相对于环状体的环状面6和7凹入了约0. 5mm到 约4mm，更优选约1. 5mm(所述凹入距离对应于相应末端段的长度)。表面3和4的凹入深 度可以相同或者其可以不同。通过将包含药物的芯片凹入，可以减轻溃疡性活性剂与粘膜接触而导致的可能的 损害，这是因为该剂型和粘膜的任何接触都是发生在由非溃疡性组分制成的环状体表面 上。但是，当本发明的芯片用于施用非溃疡性药物或当该芯片通过别的方式例如包衣而受 到保护，那么相对表面3和4的一个或全部可以用环状体的环状面6和7充溢，而没有有害 作用。为更好地理解本发明的凹入剂型的实施方案，想象界定了第一空穴13的芯片的 表面3和第一纵向段10是有用的。同样，芯片的表面4和第二纵向段11界定了第二空穴 14。当该剂型在到达胃以后并浸在胃液中时，空穴13和14充满了胃液。在它溶解后，胃 液通过空穴与芯片接触，而药物也从空穴中离开。空穴13和14的宽度优选是约0. 5mm到 10mm，更优选约3mm到约6mm，最优选约4. 5mm (平行于第一或第二相对表面测量)。因此， 不会通过例如用美国专利5，071，607中的装置制备的穿入剂型所发生的渗透机制而发生 药物释放。芯片的相对表面3和4优选基本上是暴露的，即它们基本上没有被环状体包鞘。 “基本上暴露”是指从视觉检查中，每个相对表面中小于约50%的面积被环状体隐藏或掩 藏。这些差异导致内侧段12与末端段10和11偏移，而10和11本身可以具有不同的纵向 横切面，例如具有不同的直径，如附图1所示。或者，内侧圆周表面9界定的环横切面在其 整个长度上是均勻的。尽管相对表面3和4的一部分可以被环状体隐藏，但这种情况并不 是必然的。进一步地，本发明关注的是，通过芯片的组成和形状来确定药物的释放速率，而不 是通过药物穿过环状体的扩散来确定，环状体促成了该剂型不同释放曲线的多样性。可以 把芯片配制成中度或控制释放的，包括持续释放和延迟释放。在本发明优选的实施方案中， 该芯片是用肠溶衣包被的。在一个实施方案中，该药物剂型是延长释放的剂型。活性药物经该芯片暴露的轴 面递送。在递送活性物质期间，该暴露的轴面保持了恒定的横截面，这样产生了零级释放曲 线。对于延长释放的应用，可以把芯片配制成具有侵蚀或扩散性质。延长释放的芯片优选包含水凝胶例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤 维素等等。任选地，该芯片也包含更快速溶解物质，像可压缩蔗糖，以便在水凝胶基质中开 孔，这样就能调节吸在活性成分上的水凝胶。在零级延长释放的剂型中，其中活性成分包含 在芯片中，可以把环状体配制成比芯片更缓慢地溶解，这样芯片的表面积将保持恒定。当 用于大多数常规的侵蚀或溶胀水凝胶基质以完全释放药物时，约1份高分子量聚乙二醇 (PEG)和3-5份乙基纤维素的混合物将会在水中保持其形状和刚性。根据本发明延长释放 剂型的环状体的特别优选的组合物，包含约15-25份PEG 4000，约70-80份乙基纤维素和约 5份聚乙烯吡咯烷酮。活性物质从延长释放剂型的芯片中释放的速率小于每小时约15%重 量。优选释放速率是每小时约3%重量到每小时约12%重量。延长释放的剂型适合活性物 质在至少约4小时的时间里释放，更优选至少约7小时，最优选至少约10小时。活性成分的释放速率可以用美国药典标准装置II溶出测试器在PH6. 8的水缓冲溶液中以每分钟50 转的搅拌速率在37°C下进行测定。该芯片也可以是双层片剂，其中每层包含相同或不同的药物并且每层以相同或不 同的速率释放药物。其中一层可以是立即释放层，另一层是缓慢释放层，或者两层都是缓慢 释放层。该芯片可以配制成三层片剂，其中中间层是在延迟后将要递送的药物。两个外层 可以是延迟层或药物递送层，含有相同或不同的药物并具有相同或不同的释放曲线。与外 层相比，中间层可以包含相同或不同的药物，可以具有控制释放或立即释放的性质。因此， 其具有了两种药物各自最佳释放速率的控制释放和第三药物的延迟释放或延迟脉冲。因此 当前所述的本发明给出了范围非常宽的不同于常规剂型的药物递送能力，和相对于其它已 知递送系统性质的改善。也可以把根据本发明的剂型配制成可以递送多于一种活性药物成分的剂型，包括 将一种或多种活性药物成分集中在芯片中并将一种或多种活性药物成分集中在环状体中。 通过调整剂型中各部分的组成，即包含太慢或太快释放的药物的芯片或环状体，所述的布 置就能独立控制每种活性成分的释放速率。此外，可以改变其中一部分的形状而不需调整 其组成。例如，可以把芯片周围的粉末或颗粒物质压到具有椭圆横截面而非圆形横截面的 体中，以实现更快的释放速率(这是因为增加了表面积)。此外，该芯片可以具有从一个轴 面延伸到另一个轴面的空穴，以增大表面并因此提高释放速率。释放速率可以进一步通过 改变空穴的直径来进行控制。在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型具有在包鞘到环状体中以前用肠 溶衣包被的芯片。本发明的肠溶衣可以是任意本领域已知的肠溶衣，例如EUDRAGIT L、EUDRAGIT, S、和醋酞纤维素。这些肠溶衣物质是pH_敏感性的，可以经受住与酸性胃 液的长时间接触。因此，肠溶衣在通过胃之前不会溶解，但是可以容易地溶解在小肠的 轻酸性至中性环境中。实现所需的药物开始释放的延迟所需的包衣水平可以由本领域 技术人员通过实验(见，例如美国药典，26thRev./National Formulary, 21st Ed. ,2002, <724>Drug Release,Delayed-Release(Enteric-Coated)Articles-General Drug Release Standard,2160-2161 ；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, H. C. Ansel, L. V. Allen, Jr. , N. G. Popovich(Lippincott Williams &ffilkins, pub. , 1999) Modified—Release Dosage Forms and DrugDelivery Systems,223，231—240)容易地确定。优选地，肠溶衣防止了活性药物成分在胃中释放，允许活性药物成分在小肠中释 放。因此，肠溶衣包被的芯片对于施用优选在小肠中释放的药物是有用的。同时，肠溶衣包 被的芯片对于施用优选在胃中不释放的药物是有用的。例如，当活性药物成分是溃疡性药 物时，肠溶衣避免了药物与胃肠粘膜的接触。如上所述，各芯片和环状体都包含一种或多种活性药物成分。当多于一种的活性 药物成分联用时，肠溶衣产生了一种药物递送系统，其中包含在芯片中的芯活性药物成分 在小肠中释放，而包含在环状体中的环活性药物成分在胃中释放。在该实施方案中，环活性 药物成分在胃的酸性条件下开始释放，而肠溶衣保护了芯活性药物成分。然后在该剂型进 入小肠后，释放出芯活性药物成分。可以独立地配制各芯片和环状体，以便以立即或控制的 方式释放一种或多种活性药物成分。在优选的实施方案中，配制环状体以用于左旋多巴和卡比多巴的胃释放，配制芯片以用于哌甲酯的延迟释放。该实施方案对于如美国临时专利申请60/512，973所述的改 善帕金森氏病的治疗是有用的，将该文献引入本文作为参考。当芯片被肠溶衣包被时，该剂型对于胃能动性受损的患者施用是特别有 用的。在某些疾病例如帕金森氏病中，众所周知许多患者都患有胃排空延迟(见 例 如，R.F.Pfeiffer & E. M.M.Quigley, Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson ' s disease :Epidemiology， pathophysiology, and guidelines for management，CNS-Drugs 11 (6) :435_448 (1999) ；W. H.Jost, Gastrointestinal moti1ityprob1ems inpatients with Parkinson' s disease :Effects ofantiparkinsonian treatment and guidelines for management， Drugs andAging， 10⑷249-258(1997))。在胃能动性受损的患者中，该剂型可以延迟从胃中离开(胃排空 延迟)或该剂型比通常剂型停留在胃中的时间更长(胃保留延长)。由于胃排空延迟和/ 或胃保留延长，肠溶衣可能会失效。在胃酸中的延长暴露，特别是机械力和胃搅动的联合作 用会削弱肠溶衣。在这些情况下，肠溶衣可能会渗漏或完全失效。肠溶衣的部分或全部失效 会导致灾难性的后果，因为它使药物渗漏或倾泻入胃中，而这些药物是不能释放到胃中的。 后果包括胃酸使药物失活或相当大的发病率。由于本发明的肠溶衣包被的芯片包鞘在环状 体中，肠溶衣包被的芯片就避免了胃的机械力。因此，本发明使得肠溶衣的失效降到最低。在另一个优选的实施方案中，本发明的肠溶衣包被的芯片用于给患有帕金森氏病 的患者施用雷沙吉兰。雷沙吉兰是可以穿过血脑屏障的单胺氧化酶(MA0)抑制剂。通过阻 止多巴胺的破坏性代谢，雷沙吉兰允许脑更好地利用多巴胺。为使MA0的外周抑制最小化， 雷沙吉兰优选在通过胃之后释放。当在简单的肠溶衣包被的剂型中施用雷沙吉兰时，由于 帕金森氏病患者的胃能动性受损，肠溶衣可能会失效。通过将肠溶衣包被的芯片包鞘在环 状体中，本发明使肠溶衣失效的危险降到最低。上文根据某些优选的实施方案对本发明进行了描述，现在将通过下文的非限制性 实施例对本发明进行进一步的解释说明。实施例实施例1立即释放的阿仑膦酸单钠片剂本实施例概述了 一种研究，来确定在施用了本发明的固体药物剂型(“受保护的片 剂”)的人类患者中阿仑膦酸钠的吸收速率和程度。材料和方法受保护片剂的制备如下芯片在DiosnaOnodel P 1/6)制粒机中用20g水将85. 4g三水合阿仑膦酸盐 (TEVA Assia Ltd.)和2. 6g木糖醇(Danisco SweetenersOY)粒化3分钟。在流化床干燥 器中将该颗粒在40°C干燥1小时，并研磨通过0.8mm筛。该颗粒与llg交聚维酮NF(BASF Pharma)混合5分钟。加入lg硬脂酸镁NF/EP (Mallinkrodt Inc.)，然后把颗粒再搅拌0. 5 分钟。用调节为5mm平斜切冲头的Manesty F3单冲压片机压制该混合物。片剂重量为 94. 9mg士 1. 0% RSD。芯片的硬度是 3_6kP。受保护的片剂将94g可压缩蔗糖(Nu-Tab ，DMVInternational)和5g微晶纤维 素(Avicel pH102，FMC International)的混合物搅拌5分钟。加入lg硬脂酸镁(NF/EP, Mallinkrodt Inc.)，混合物再搅拌半分钟。将Manesty f3单冲压片机调节成根据本发明的弹簧偏移的圆柱状冲头和冲头组 件。将芯棒设计成可用于5mm的圆芯片，将环状体的模具和冲头设计成可以制备圆的9mm 直径、平面斜切的固体药物剂型。上冲具有直径4. 5mm、高度1. 2mm的突起部。进行压片，制成受保护的片剂。片剂重量是474mg士0.62%RSD，受保护片剂的硬度是12-15kP。用阿仑 膦酸表示的三水合阿仑膦酸盐含量是66. 8mg 士 1. 38% RSD (82. 4mg三水合阿仑膦酸盐相当 于70mg阿仑膦酸)。包含药物的芯片凹入到环状体表面中约1mm。药代动力学研究进行包括12个人志愿者的临床试验，以说明本发明包含70mg阿仑膦酸盐的固 体剂型的药代动力学。将其药代动力学与现有技术商售的70mg Fosalan 片剂(Merck， Sharpe & Dohme)进行比较。方法该研究是随机的，标签公开、2种治疗，2个阶段，2个序列交叉设计，并在禁食条件 下。在该研究中，受试者是12名健康的成年男性志愿者，年龄在18-55岁之间。该研究分成第一和第二研究阶段，每个持续36小时，在两个研究阶段之间有14天 的“洗净”期。在该分析中包括完成了全部2个阶段的所有受试者。一组在第一阶段中通 过受保护片剂施用阿仑膦酸盐，在第二阶段施用对照的Fosalan。第二组的施用次序相反。在两个阶段中都在禁食条件下施用阿仑磷酸盐。在施用后4小时提供标准餐。在 两个研究阶段中对于所有受试者都相同的标准表中都提供了点心。可以随意提供水。此外， 鼓励患者在每个研究阶段期间以规律性的间隔饮用至少200ml的水。确定阿仑磷酸盐的生物利用度，包括在口服摄取受试和对照片剂后36小时的时 间里(下文作“Ae(l_36”)测定在尿中排泄阿仑膦酸盐的蓄积水平。在施用后立即抽取初始(t =0)尿样。在36小时的测试时间里在11个预定的规则点抽取尿样。用已确证的HPLC-FLR 测定法分析所有尿样中的阿仑膦酸盐。结果表1中收集了分析尿样而获得的主要药代动力学参数。表1 药代动力学参数 根据本发明的剂型的药代动力学参数与现有技术剂型的药代动力学参数的比较 在表2中提供表2.受保护片剂与现有技术的药代动力学的比较 通过参考表1和2，和附图2，我们可以看到，经本发明的固体剂型施用的阿仑膦酸 盐与经Fosalan施用提供了基本上相同的药代动力学结果。在36小时里排泄到尿中的阿 仑膦酸盐的总量基本上等于或接近于以最大排泄速率(类似于在药物血浆水平的药代动 力学研究中的C_)进行的治疗。
对于所有受试者和两种治疗，排泄到尿中的曲线都是相似的。大多数受试者在1 到2小时之间具有最大的排泄速率(Rmax)。当服用Fosalan时，5名受试者在施用后不到1小 时出现R_。当服用受保护的片剂时，有四名受试者在不到1小时出现1 _。当服用Fosalan 时，1名受试者的Rmax出现在第3小时，而当服用受保护的片剂时，2名受试者的Rmax出现在 第3小时。当施用Fosalan时排泄的阿仑膦酸盐总量在36. 9 μ g到158. 6 μ g的范围内，而施 用本发明的固体口服剂型时，该范围是30. 1 μ g到284. 4 μ g。仅有两名受试者其在两种治 疗中排泄的阿仑膦酸盐的总量差异大于2倍。另一名受试者无论怎样施用阿仑膦酸盐，都 仅排泄非常少量的阿仑膦酸盐。经本发明的新固体剂型施用的阿仑膦酸盐的生物利用度等于通过现有技术的剂 型施用的阿仑膦酸盐的生物利用度。但是，现有技术的剂型不能保护阿仑膦酸盐免于与食 管和胃的粘膜接触，而生物等价的本发明的新剂型却提供了这样的保护。药物释放曲线在USP装置III溶出单元(Hanson B-3)中在37°C下测定溶出度。通过HPLC在 阴离子柱上用屈光率检测来确定在5，10，15和30分钟抽取的样本的阿仑膦酸盐含量。溶
出度的结果在表3中报告。表3_时间(分钟) 释
放的累计百分比_54810
7015853098_环状体用了超过1小时才溶解。在人体药代动力学研究中测定片剂，显示了与商业销售的阿仑膦酸盐(70mg)具 有生物等价性。实施例2延长释放(零级释放)的奥昔布宁片剂本发明的剂型独特地适合延长控制释放，特别是当需要在较长的时间里近似零级 释放的时候。该药物通过递送系统的暴露的轴面递送。在药物递送期间这些面保持恒定截 面，因此实现了恒定的药物释放速率。A.芯片将奥昔布宁(50g)和无水蔗糖(50g)在Zanchetta Rotolab 单锅制粒机中混 合。加入颗粒溶液，5% w/w羟丙基纤维素(KlUcel LF，21ml)并以500rpm的速度搅拌，直 至实现充分混合。在单锅制粒机中在45-50°C下干燥该颗粒，并气提约20分钟。在Quadro Comi 1 研磨机中用1143 μ m的筛研磨该颗粒。将奥昔布宁颗粒(27. 6g)与羟丙基甲基纤维素(HPMC，Methoce 1 Kl 5M，19g)与 可压缩蔗糖(Nu-Tab ，52. 4g)混合。加入硬脂酸镁Ig并混合。在Manesty f3单冲压片机 上用6mm平斜切冲头将混合物压成片剂，以制备成重量约llOmg，硬度4Kp的片剂。B.圆柱 面上不溶解的环状体研磨聚乙二醇(PEG 4000)并通过500 μ m的筛。将已研磨的PEG 4000 (24g)与聚 乙烯吡咯烷酮(Povidone ，PVP K_30，5g)和乙基纤维素(EthoCelTM7Cps，71g)混合3分钟。 加入硬脂酸镁(Ig)，混合物再混合0. 5分钟。用该混合物和上述的9mm外侧圆柱状载有弹 簧的芯棒工具(outer cylinder spring loaded core rod tooling)将上述制备的芯片压 入环状体内。芯棒直径是4. 5mm。上冲具有5mm直径并在其上表面逐渐变细成4. 5mm,高度 为1. 2mm的突起部。最终产品，即具有凹入的暴露轴面的环状体包鞘的芯片外直径为9mm， 总重量350mg，包含15mg奥昔布宁(制剂A)。C.药物释放曲线在USP装置II溶出测试器中用900ml磷酸盐缓冲液pH = 6. 8在37 V，500rpm下测定奥昔布宁从实施例1的递送系统中的药物释放曲线。通过HPLC法用 UV检测来确定样本中奥昔布宁的含量。结果在下表4中报告，在附图3中进行了图
解。表4_时间(h)释放的累计百分比
11. 724.9420.06
41. 8858. 31075. 114
79. 01679. 11879. 5
D.通过改变芯片的组成控制释放重复上述制备芯片的方法，使用30g Methocel Kl 5M和41. 4g Nu-Tab ,因此提 高了形成水凝胶的HPMC的含量，降低了溶解的蔗糖的含量(制剂B)。溶出试验的结果在下
表5中报告，并在附图4中进行了描述。表5_时间(h)
释放的累计百分比_10. 82
3.44 11.86 29.1847.510
59. 812 68. 814 76. 21679. 818
82. 0_观测到在前10小时药物释放显著的缓慢。E.通过改变环状体的组成控制释放重复制备制剂B的方法，使用包含14g PEG 4000和81gEthocel 的 环状体(制剂C)。溶出试验的结果在下表6中报告，在附图5中进行了图
解。表6_时间(h)释放的累计百分
比_1 0. 621. 24
7.66 20. 58 30.51039.612
46.11451.51655.51858.0_同样地，观测到了药物释放速率的显著改变，表明改变芯片或环状体的组成可以 决定活性药物的释放速率。实施例3两种药物以不同速率释放可以把环状体和芯片配制成包含不同的药物，并以完全不同的释放曲线来释放药 物。可以通过芯片和环状体的组成和通过它们的几何形状来控制其释放速率。在该情况下， 我们可以在芯片中配制立即释放的卡比多巴和在环状体中配制控制释放的左旋多巴，同时 在圆柱或椭圆的芯片周围使用椭圆片剂作为环状体。这些圆柱和椭圆的芯片本身是空心 的，它们每个都具有圆柱状空洞。A.芯片卡比多巴(160g)与预过筛的(500 μ m的筛)木糖醇(40g)在Diosna ρ 1/6制粒 机中混合。加入水(45ml)作为粒化溶液。以500rpm将混合物粒化5分钟，再以800rpm研 磨1. 5分钟。在室温下将颗粒空气风干过夜，然后研磨，当仍然湿润时，通过1. 6mm筛。40°C 下在流化床中将已研磨的颗粒干燥30分钟，然后研磨通过0. 8mm筛。该颗粒56. 3g与交聚 维酮(IOg) ^P MicrocelLacl00 (32. 7g)混合3分钟。加入硬脂酸镁(Ig)，将混合物再混 合0.5分钟。在Manesty f3单冲压片机中用三种不同的芯棒冲头压制混合物，以制备成具 有下列大小的中空圆柱制剂D 圆柱外径7. 5mm，内径2. 5mm制剂E 圆柱外径7. 0mm，内径4. 6mm制剂F 椭圆外径12x6mm，内径3mm每片包含54mg卡比多巴。B.包含非溶解的椭圆环状体的药物
左旋多巴(150g)与木糖醇(75g)和羟丙基纤维素(KlucelTMLF，25g)以500rpm的 速度混合5分钟。缓慢加入乙醇(50ml)，以500rpm的速度在1. 5分钟的时间里形成了颗 粒。在室温下将该颗粒风干过夜，并研磨通过0.8mm筛。左旋多巴颗粒(44.4g)与乙基纤维素(Ethocel 7cps，30g)和 Cellactose 80 (直接压制的25 75的粉末状纤维素乳糖的混合物，24. 6g)混合3分钟。加入硬脂 酸镁(Ig)，将混合物再混合0. 5分钟。用前述的椭圆状载有弹簧的芯棒冲头将前述制成的芯片制剂D、E和F压到椭圆形 环状体的径向表面上，其中冲头的大小是17. 6x8. 8mm，5mm直径的内芯棒，上冲具有5mm直 径并在其上表面逐渐变细成4. 5mm，高度为1. 8mm。每片的总重是750mg，每片包含200mg左 旋多巴。C.药物释放曲线在USP装置II溶出测试器中以50rpm在37°C下在0. INHCl (900ml)中进 行溶解，通过HPLC确定每个样本中左旋多巴和卡比多巴的浓度。溶出试验的结 果在表7，8和9中提供，在附图6，7和8中进行了描述。表7制剂D的溶出结果 因此，具有完全不同的释放曲线的两种药物可以独立地控制各自药物的释放速率 而递送。应当注意的是，该控制可通过改变芯片的形状和大小而实现，例如使其具有预定大 小或形状的空穴，而不是必须改变其组成。实施例4在包含左旋多巴和卡比多巴的环状体 中的肠溶衣包被的哌甲酯芯片A.芯片哌甲酯颗粒哌甲酯(150g)，无水乳糖(420g)，和羟丙基纤维素(Klucel LF , 30g)在Diosna ρ 1/6高剪切力制粒机中以380rpm混合5分钟。继续以380rpm粒化1分 钟后加入纯净水(60g)。然后以相同速度将颗粒集中10秒钟。形成的颗粒在Diosna Mini Lab流化床干燥器中干燥30分钟使挥发物小于2%，其中进料口温度为50°C，风扇选点 为40%。在105°C用Sartorious MA 30L0D测试器测定挥发物含量。干燥颗粒的收率是 586. 9g(98. 4% )。然后用具有0. 8mm筛的Erweka研磨机研磨该干燥颗粒。研磨后颗粒的收率是 583. 5g(99. 4% )。压片混合物在干燥条件状态下将研磨的干燥哌甲酯颗粒(502. 5g)与 Microcelac 100USP (178. 6g)与羟丙基甲基纤维素(MethocelKl 5M ，193. 6g)在 5L 的 V形 混合器中混合5分钟。加入硬脂酸镁NF/EP(5. 3g)，再将V形混合器运行半分钟。干燥粉末 混合物的收率是875. 2g。片剂形成用5mm平斜切冲头在Kilian RTS 20压片机上将干燥混合粉末压成片 剂。该片剂的平均重量是71. 8mg(设计为70士3. 5mg)，硬度为4Kp (设计为3_6Κρ)，片剂厚 度为2. 65mm(设计为2. 4-2. 7mm)。所制备的片剂的重量是676. 9g。肠溶衣取纯净水(522g)置于混合管中。加入滑石(19. 2g)和枸橼酸三乙酯 (38. 4g)，用磁力搅拌器搅拌混合物15分钟。加入EudragitL-30D55TM(639. 6g)，温和搅拌 混合物。将包衣混合物通过150 μ m筛，然后继续温和混合。将哌甲酯芯片(676. 9g)置于Hi包衣器带孔盘包衣器的滚筒中，当滚筒以7rpm转 动时，将其加热到30-32°C。包衣混合物喷射到了在以12rpm转动的带孔盘包衣器中的片剂 上，片剂床保持在30-32°C，而进口空气温度设置为44°C，直至每片上平均加入了 8mg的肠 溶衣。在停止喷射后，将片剂在滚筒中风干5分钟，随后置于铝托盘上在设置为40°C的干燥 箱中干燥24小时。肠溶衣包被的片剂的收率是729. 3g。B.环状体
卡比多巴/左旋多巴颗粒取卡比多巴(191. 7g)、左旋多巴(708. 3g)和聚乙烯吡 咯烷酮(Povidone K-30 , IOOg)加入到Diosna P1/6高剪切力制粒机中，以260rpm混合5 分钟。1分钟后加入乙醇(95%，120g)作为粒化溶剂，同时以260rpm将全部物质混合。然 后以520rpm将混合物集中45秒。然后在Erweka研磨机中将该湿颗粒研磨通过2. 5mm筛， 随后在Diosna Mini Lab流化床干燥器中干燥35分钟使挥发物小于2. 5%，其中进料口温 度为50°C，风扇选点为55%。在105°C用Sartorious MA 30L0D测试器测定挥发物含量。 干燥颗粒的收率是851.8g(85. 2%)。在Quadro Comil中再研磨该颗粒通过1143 μ筛，得 到820. 2g干燥的、研磨的颗粒。压片混合物取研磨的干燥卡比多巴/左旋多巴颗粒(612g)置于5L的V形混合 器中。加入 Microcelac 100 (427. 5g)、聚氧化乙烯(Polyox WSR-N-750 ，300g)和聚乙 烯吡咯烷酮(Povidone K-30 , 150g)并在V形混合器中混合5分钟。加入硬脂酸镁NF/ EP (10. 5g)，再将V形混合器运行半分钟。干燥粉末混合物的收率是1493. 5g。片剂形成将肠溶衣包被的哌甲酯芯片加入到片剂进料器中，用特别的载有弹簧 的芯棒工具将卡比多巴/左旋多巴压片混合物加入到Manesty LP39压片机的粉末进料器 中，以制备环状体包鞘的芯片。下冲是Ilmm直径的平斜切，和5. 5mm直径的内空穴(对于芯 棒)。上冲是Ilmm直径的平斜切，具有1. 2mm高和5. 5mm直径并逐渐变细的突起部。这样 形成的最终片剂平均重量是526. 9mg(设计为530士26mg)，硬度为4. 4Kp(设计为3_8Κρ)， 片剂厚度为5. 9mm(设计为2. 4-2. 7mm)。所制备的片剂的重量是810. 2g。每片在环状体中包含130mg左旋多巴和35mg卡比多巴，在肠溶衣包被的芯片中包 含IOmg哌甲酯。C.药物释放用USP装置II在900ml 0. INHCl中在37°C和50rpm下测定片剂3小时的药物释 放，然后在pH = 6. 8磷酸盐缓冲液中再测定4小时。通过HPLC分析来测定哌甲酯、左旋多 巴和卡比多巴的浓度。结果在表10中给出。我们可以看到，肠溶衣阻止了当系统在酸性缓 冲液中时哌甲酯在3小时中的释放。在此期间，所有的左旋多巴和卡比多巴都已经释放。当 转移到中性缓冲液中时，哌甲酯在数小时内即释放。表10.哌甲酯、左旋多巴和卡比多巴的 累积释放
n. m.=未测定实施例5在安慰剂环状体中的肠溶衣包被的雷沙吉兰芯片Α.芯片雷沙吉兰颗粒将雷沙吉兰甲磺酸酯(40g)和Microcelacl00 (360g)在Diosna P 1/6高剪切力制粒机中以380rpm混合5分钟。1分钟后加入纯净水(130g)作为粒化 溶剂，同时以380rpm继续粒化。然后以相同速度将颗粒再集中1分钟。将所形成的颗粒 在DiosnaMini Lab流化床干燥器中干燥30分钟使挥发物小于1. 5%，其中进料口温度为 60°C，风扇选点为50%。在105°C用Sartorious MA 30L0D测试器测定挥发物含量。干燥颗粒用于具有1143 μ筛的Quadro Comil0这样就制成了两批，以使得下阶段 有足够的物质。压片混合物在干燥条件状杰下将研磨的干燥雷沙吉兰颗粒(558.0g)与 Microcelac 100USP(2049. 6g)和交聚维酮NF(53. 7g)在5L的V形混合器中混合5分 钟。加入硬脂酸镁NF/EP (21. 5g)，再将V形混合器运行半分钟。干燥粉末混合物的收率是 2674. 7g。片剂形成用5mm平斜切冲头在Kilian RTS 20压片机上将干燥混合粉末压成片 剂。该片剂的平均重量是75. Omg，硬度为8. 7Kp，片剂厚度为2. 75mm。所制备的片剂的重量 是 2238. 7g。肠溶衣取纯净水(1044g)置于混合管中。加入滑石(38. 4g)和枸橼酸三乙酯 (38. 4g)，用磁力搅拌器搅拌混合物15分钟。加入Eudragit L-30D55 (1279. 2g)，温和搅 拌混合物。将包衣混合物通过150 μ m筛，然后继续温和混合。雷沙吉兰芯片(2238. 7g)置于Hi包衣器带孔盘包衣器的滚筒中，当滚筒以7rpm 转动时，将其加热到28-30°C。包衣混合物喷射到了在以12rpm转动的带孔盘包衣器中的片 剂上，片剂床保持在28-30°C，而进口空气温度设置为60°C，直至每片上平均加入了 6. 5mg 的肠溶衣。在停止喷射后，将片剂在滚筒中风干5分钟，随后置于铝托盘上在设置为40°C的 干燥箱中干燥24小时。B.环状体压片混合物将聚氧化乙烯(Polyox WSR-N-750 , 600g), Microcelac 100 (486g)、乙基纤维素(Ethocel 7cps，600g)和聚乙烯吡咯烷酮(Povidone K-30 ， 300g)置于V形混合器中并混合5分钟。加入硬脂酸镁NF/EP(14g)，再将V形混合器运行 半分钟。干燥粉末混合物的收率是1990. lg。itMM^将肠溶衣包被的雷沙吉兰芯片加入到片剂进料器中，用特别的载有弹 簧的芯棒工具将压片混合物加入到Manesty LP39压片机的粉末进料器中，以制备环状体包 鞘的片剂。下冲是9mm直径的平斜切，和5mm直径的内空穴(对于芯棒)。上冲是9mm直径 的平斜切，具有1. 2mm高和5. 5mm直径并逐渐变细的突起部。这样形成的最终片剂平均重 量是310mg，硬度为6. 4Kp，片剂厚度为5. 4mm。每片在肠溶衣包被的芯片中包含Img雷拉吉兰当量的甲磺酸盐。C.药物释放用USP装置II在500ml 0. INHCl中在37°C和50rpm下测定片剂3小时的药物释 放，然后在pH = 6. 8磷酸盐缓冲液中再测定2小时。通过HPLC分析来测定雷沙吉兰的浓 度。结果在表11中给出。同时，也测定插入到环状体以前的肠溶衣包被的芯片。我们可以看到，在两种情况下肠溶衣阻止了当系统在酸性缓冲液中时雷沙吉兰在3小时中的释放。 当转移到中性缓冲液中时，雷沙吉兰以直接的形式释放。环状体没有破坏肠溶衣及其性质， 并保护肠溶衣免受胃肠道中机械力的损害。表11.雷沙吉兰的累积释放
以上通过参考某些优选实施方案对本发明进行了描述，但是根据该描述其它的实施方案对 于本发明所属技术领域的技术人员将是显而易见的。应当考虑到，可以认为说明书仅仅是 示例性的，本发明的范围和精神如以下附属的权利要求所指示。
权利要求
一种给患者口服的药物剂型，包括肠溶衣包被的芯片，该芯片包含包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环状体中的活性药物成分。
2.权利要求1的药物剂型，其中活性药物成分选自哌甲酯、雷沙吉兰、卡比多巴、左旋 多巴、及其药学可接受的盐和溶剂化物。
3.权利要求1或2的药物剂型，其中活性药物成分是哌甲酯或雷沙吉兰。
4.权利要求1-3任一的药物剂型，其中芯片还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选 自无水乳糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、和交聚维酮。
5.权利要求1-4任一的药物剂型，其中环状体还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂 选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚氧化乙烯、和乙基纤维素。
6.权利要求1-5任一的药物剂型，其中肠溶衣阻止了活性药物成分在胃中释放，允许 活性药物成分在小肠中释放。
7.权利要求1-6任一的药物剂型，其中当用美国药典标准装置II测试器在900ml或 500ml的0. IN盐酸中以每分钟50转(rpm)的搅拌速率在37°C下测定释放时，在至少2小 时里活性药物成分基本没有释放。
8.权利要求1-7任一的药物剂型，其中当用美国药典标准装置II测试器在900ml或 500ml的0. IN盐酸中以每分钟50转(rpm)的搅拌速率在37°C下测定释放时，在3小时里 活性药物成分基本没有释放。
9.权利要求1-8任一的药物剂型，其中在pH^ 7时基本上全部活性药物成分释放。
10.权利要求1-9任一的药物剂型，其中在包鞘前当分别独立地用美国药典标准装置 II测试器在37°C下和每分钟50转(rpm)下测定时，活性药物成分从该剂型中的释放速率 基本上等于只从芯片中释放的速率。
11.一种治疗患有帕金森氏病和出现胃能动性受损的患者的方法，包括给患者施用权 利要求1-10任一的剂型的步骤，其中该剂型包括肠溶衣包被的芯片，该芯片包含包鞘在压 制的粉末或颗粒材料的环状体中的哌甲酯，并包含左旋多巴、卡比多巴，或两者兼有。
12.一种给患者联合施用哌甲酯与左旋多巴和卡比多巴中的一种或两种的药物剂型， 包括肠溶衣包被的芯片，该芯片包含包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环状体中的哌甲酯， 并包含左旋多巴、卡比多巴，或两者兼有。
全文摘要
本发明提供一种给患者口服的药物剂型，包括包鞘在压制的粉末或颗粒材料的环状体中的肠溶衣包被的芯片。本发明也提供一种两种或多种活性药物成分联用的药物剂型。本发明也提供一种方法，包括给胃能动性受损的患者，例如患有帕金森氏病的患者施用本发明的剂型。
文档编号A61K31/00GK101888833SQ200580025168
公开日2010年11月17日 申请日期2005年7月26日 优先权日2004年7月26日
发明者E·I·莱尔纳, M·弗拉什纳-巴拉克, O·阿夸, V·洛森伯格 申请人:特瓦制药工业有限公司