专利名称：眼用组合物及使用其的方法
技术领域：
本发明通常涉及含有酮替芬和/或酮替芬盐的眼用组合物以及使用其的方法。
背景技术：
已知多种眼用组合物用于治疗变应性结膜炎。例如，美国专利6,274,626涉及用于预防和治疗眼变态反应的含有抗组胺药非尼拉敏和聚维酮的组合物。根据美国专利6,274,626的溶液可以含有缓冲剂、多种表面活性剂、稳定剂、等渗剂等，它们帮助使眼用组合物对使用者更舒适。美国专利6,274,626的水溶液通常用张力剂调节至接近通常泪液的渗透压，其被描述相当于0.9％氯化钠溶液或2.5％甘油溶液。对这些溶液优选约225至400 mOsm/kg的重量克分子渗透浓度，更优选280至320 mOsm/kg的重量克分子渗透浓度。美国专利6,274,626还描述了过量盐或其它张力剂可能导致高渗溶液的形成，高渗溶液将引起刺痛和眼刺激。
还已知含有酮替芬的用于治疗变应性结膜炎的眼用组合物。例如，美国专利6,774,137和6,777,429涉及一种含有酮替芬作为药学活性剂的眼用组合物，其包含浓度为0.01至0.04％的酮替芬盐、量为使得所述组合物的总张力具有210至290渗透压毫克分子(milliosmole)的克分子渗透压浓度的非离子张力剂、任选的防腐剂、使pH为弱酸性的酸或碱和水。这些专利公开了可以使用眼用组合物用于治疗和临时预防因变应性结膜炎引起的眼痒。这些专利还公开了甘油是优选的非离子张力剂，并且如果使用甘油，其浓度优选为1.5至2.5％。
一种可商购的用于临时预防因变应性结膜炎引起的眼痒的产品ZaditorTM富马酸酮替芬眼用液是无菌眼用液，其含有0.0345％富马酸酮替芬(相当于0.025％酮替芬)、0.01％苯扎氯铵、甘油、(调节pH的)氢氧化钠/盐酸和纯净水。该产品的pH为4.4至5.8并且重量克分子渗透浓度为210-300 mOsm/kg。
发明内容
一方面，提供一种眼用组合物，其基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水组成，并且任选包含抗充血剂(anti-redness agent)。
另一方面，提供一种眼用组合物，其基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水组成，并且任选包含抗充血剂。
再一方面，提供一种眼用组合物，其基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水组成，并且任选包含抗充血剂。
另一方面，提供一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
再一方面，提供一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水。
另一方面，提供一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
另一方面，提供一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
再一方面，提供一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水。
再一方面，提供一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
另一方面，提供一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
再一方面，提供一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水。
另一方面，提供一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的眼用组合物，所述组合物包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
具体实施例方式
本发明涉及含有酮替芬和/或酮替芬盐的眼用组合物以及使用所述眼用组合物的方法。
常规眼用水溶液通常用张力剂调节至接近通常泪液的渗透压，如在美国专利6,274,626中所述，其相当于2.5％甘油溶液。还如在美国专利6,274,626中所述，通常认为过量的张力剂导致高渗溶液的形成，高渗溶液将引起刺痛和眼刺激。令人惊奇地，已发现提高含酮替芬(或其盐)的眼用组合物的重量克分子渗透浓度和/或提高该组合物中甘油的浓度获得更大舒适性、凉爽感和/或较少的因该眼用组合物引起的刺痛、烧灼或刺激。
本发明的眼用组合物包含酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水。在一些实施方案中，所述眼用组合物基本上由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水组成。所述组合物可以包含防腐剂，可以包含酸或碱以调节组合物的pH，可以包含缓冲剂以获得(和保持)所期望的组合物pH，并且还可以包含抗充血剂以缓解眼中充血。
酮替芬或酮替芬盐以0.01％至0.05％，优选0.01％-0.04％，更优选0.02％至0.03％的浓度存在于所述组合物中(本文所用的眼用组合物的组分的“浓度”是指每总体积的组合物中以质量计的组分的浓度(即g/mL)，通常以百分数表示)。可以使用任何眼用可接受的酮替芬盐，但是优选富马酸酮替芬。富马酸酮替芬由下式表示
在一些实施方案中，所述酮替芬或酮替芬盐以使得所述组合物中酮替芬碱的浓度是0.02％至0.03％，优选0.0225％至0.0275％，更优选0.025％的浓度提供。产生这种酮替芬碱浓度的酮替芬盐的浓度可以容易地计算；例如，使用组合物中0.0345％浓度的富马酸酮替芬提供组合物中0.025％浓度的酮替芬碱。
非离子张力剂优选是甘油，但是可以使用其它非离子张力剂，例如脲、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇和葡萄糖。在一些实施方案中，非离子张力剂以这样的浓度提供，其使得所述组合物的重量克分子渗透浓度为400至875渗透压毫克分子/Kg(mOsm/Kg)，优选425至825mOsm/Kg，更优选425至775 mOsm/Kg，更优选550至750 mOsm/Kg，更优选600至725 mOsm/Kg，更优选650至700 mOsm/Kg。在其它实施方案中，甘油以3.5％至7％，优选4.5％至7％，更优选5％至7％，更优选5.5.％-6.5％，更优选5.75％至6.25％的浓度用作非离子张力剂。在另外的实施方案中，甘油以大于3.5％，优选大于4.5％，更优选大于5％，更优选大于5.5％的浓度用作非离子张力剂。在其它实施方案中，甘油以大于3.5％，优选大于4.5％，更优选大于5.5％，更优选5％至7％，更优选5.5％至6.5％的浓度用作非离子张力剂，使得所述组合物的重量克分子渗透浓度为400至875mOsm/Kg，优选425-825mOsm/Kg，更优选425至775 mOsm/Kg，更优选550至750mOsm/Kg，更优选600至725mOsm/Kg，更优选650至700mOsm/Kg。
如上所述，所述组合物可以包含防腐剂。当所述组合物包装成多剂量单元时，防腐剂是优选的，但是如果需要的话(例如在单剂量单元的组合物中)，所述组合物中可以不存在防腐剂。可以将任何防腐剂与所述组合物一起使用，但是优选苯扎氯铵。可以使用的其它防腐剂包括Polyquad防腐剂(Alcon)；过硼酸盐(例如Ciba的过硼酸钠)；Purite防腐剂(稳定化的二氧化氯)(Allergan)；其它季铵化合物如苯佐氯铵；硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞和硼酸苯汞；对羟基苯甲酸酯类，例如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇类，例如氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇；胍衍生物，例如氯已定或聚六亚甲基双胍；等等。当所述组合物中使用防腐剂时，防腐剂通常以0.005％至0.02％，优选0.01％的浓度提供，不过可以使用其它浓度。
所述眼用组合物的pH通常为4-6，优选4.4至5.8，但是所述组合物也可以具有这些范围之外的pH。可以使用缓冲剂(例如包括柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐、钠盐、钾盐等的缓冲剂；或者具有固有杀菌性能的缓冲剂如硼酸钠/硼酸缓冲剂)以获得(和保持)所期望的组合物pH，和/或可以加入酸或碱来调节组合物的pH至期望的水平。一般地，仅需要少量的酸或碱来调节组合物的pH。用于调节pH的优选酸或碱是盐酸和氢氧化钠。当所述眼用组合物既包含酮替芬或酮替芬盐又包含抗充血剂(例如萘甲唑啉)时，优选所述组合物包含缓冲剂。
所述眼用组合物还可以包含抗充血剂以缓解眼内充血。优选的抗充血剂是萘甲唑啉或其眼用可接受的盐，例如盐酸萘甲唑啉。可以使用的其它抗充血剂包括但不限于四氢唑啉、麻黄碱、苯福林、其它血管收缩剂、它们的组合及它们的眼用可接受的盐(例如盐酸四氢唑啉)。
在一些实施方案中，所述组合物不含或基本上不含稳定剂如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、Dequest和Desferal(例如美国专利6,776,982和6,468,548中所述的组合物中所用的)；包括壳聚糖的聚合物(例如美国专利申请2003/0031718中所述的组合物中所用的)；直链多糖化合物如透明质酸化合物(例如国际公开WO 02/100437中所述的组合物中所用的)；生物相容的聚合物/增稠剂如聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物和丙烯酸均聚物和共聚物(例如国际公开WO 02/100436中所述的组合物中所用的)；抗氧化剂；和/或除酮替芬之外的活性剂。优选地，基本上由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水组成的组合物不含或基本上不含这些组分。
如上所述，在一些实施方案中，所述眼用组合物包含酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水，并且任选包含防腐剂、抗充血剂和/或用来调节组合物pH的酸或碱。在其它实施方案中，所述眼用组合物基本上由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水组成，并且任选包含防腐剂、抗充血剂和/或用来调节组合物pH的酸或碱。在另外的实施方案中，所述组合物由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水组成，并且任选包含防腐剂、抗充血剂和/或用来调节组合物pH的酸或碱。在其它实施方案中，所述组合物由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂和水组成。在另外的实施方案中，所述组合物由酮替芬或酮替芬盐、非离子张力剂、抗充血剂和水组成。
在一个特别优选的实施方案中，所述眼用组合物基本上由浓度为0.0345％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油、浓度为0.01％的苯扎氯铵和水组成。该组合物的pH优选是4.4至5.8，并且该组合物的重量克分子渗透浓度优选是625至875 mOsm/Kg，更优选650至750mOsm/Kg。如果需要的话，该组合物可以包含抗充血剂，例如萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉。
在另一实施方案中，所述眼用组合物包含浓度为0.0345％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油、浓度为0.01％的苯扎氯铵和水。该组合物的pH优选是4.4至5.8，并且该组合物的重量克分子渗透浓度优选是625-875mOsm/Kg，更优选650-750mOsm/Kg。如果需要的话，该组合物可以包含抗充血剂，例如萘甲唑啉或盐酸萘甲唑啉。
所述眼用组合物可用于治疗和临时预防变应性结膜炎的征候和症状，包括眼痒和眼充血。治疗变应性结膜炎的方法包括给予患有或易患变应性结膜炎的人个体有效量的本文所述的眼用组合物。
一般地，所述组合物作为滴剂给予，将一滴所述组合物施用于患有或易患变应性结膜炎的个体的眼，每日两次，但是或多或少的组合物可以或多或少的频率剂量使用，这取决于多种因素，包括具体组合物的构成。
所述眼用组合物还可用于治疗干眼病，包括炎症性干眼病。治疗干眼病的方法包括给予患有干眼病的人个体有效量的本文所述的眼用组合物。
所述眼用组合物可以以单或多剂量单元配制，使用或者不使用防腐剂，并且可以通过将这些组分混合来制备。所述组合物可以单或多剂型包装，例如密封瓶、管、或由诸如玻璃或塑料的材料制成的其它容器。在一些实施方案中，用于所述眼用组合物的包装可以不含或基本上不含抗氧化剂(例如美国专利6,455,547和6,576,649中所述的组合物中所用的)。
实施例本发明将通过以下例示性实施例来进一步进行解释，这些实施例并非限制性的。
实施例1制备本文所述的眼用组合物的三种不同制剂，其中甘油浓度为4％、5％和6％。获得由Novartis Ophthalmics，Inc.(East Hanover，NJ)以名称ZaditorTM销售的富马酸酮替芬产品作为比较产品进行测定。有关制备的眼用组合物和比较的富马酸酮替芬产品(如药方信息上所列)的信息列于下表I中。
表I-眼用组合物和比较例
进行两个盲测试以比较不同溶液的舒适水平。在第一个测试中，将比较的富马酸酮替芬产品(即ZaditorTM)与4％甘油组合物对比进行测试。每个人受试者在右眼随机接受一滴该两种组合物中的一种并在左眼接受一滴另一种组合物，但是没有告知受试者这些组合物的特性(identity)。然后受试者描述哪只眼较舒适。该盲比较测试的结果是较多的受试者描述4％甘油组合物与比较的富马酸酮替芬产品相比更舒适。
在第二个测试中，将4％甘油组合与6％甘油组合物相比进行测试。每六个人受试者随机在右眼接受一滴该两种组合物中的一种并在左眼接受一滴另一种组合物，但是没有告知受试者这些组合物的特性。接受各滴后，受试者以1-10的等级描述接受滴液的眼睛的舒适性，其中10最舒适。第二个测试的结果列于下表II中，它表明6％甘油组合物比4％甘油组合物更舒适。
表II-4％甘油组合物对6％甘油组合物的舒适指数
总之，结果表明，重量克分子渗透浓度为454mOsm/Kg的4％甘油组合物与列在相应药方信息中的重量克分子渗透浓度为210-300mOsm/Kg的比较的酮替芬产品相比在人眼中更舒适。结果还表明，重量克分子渗透浓度为689mOsm/Kg的6％甘油组合物与重量克分子渗透浓度为454 mOsm/Kg的4％甘油组合物相比在人眼中更舒适。
实施例2将具有6％甘油的眼用组合物制剂与由Novartis Ophthalmics，Inc.(East Hanover，NJ)以名称ZaditorTM销售的富马酸酮替芬产品(如上表I中作为比较产品所述)进行比较。所述眼用组合物制剂(NFKF)包含6％甘油、0.0345％富马酸酮替芬(0.025％酮替芬)、苯扎氯铵、调节pH的NaOH和/或HCl和水。如下所述在结膜变应原激发(CAC)模型中测试NFKF制剂和Zaditor产品。
方案该研究包括在5周内4次就诊。
在就诊1(第-21±3日)期间，对每位受试者进行CAC以(通过滴定)确定变应原诱导中度眼变应反应的适当剂量。以10分钟间隔双侧滴入增加浓度剂量的变应原，直到引发阳性眼变应反应。
在就诊2(第-14±3日)期间，将一滴与就诊1引发阳性反应相同类型和剂量的变应原溶液双侧给予这些受试者以证实和重复眼变应反应。在变应原激发后的第3、5和7分钟由受试者评价痒感。在激发后第7、15和20分钟由研究者评价发红(充血)。在20分钟间隔内三个时间点中至少两个时间点双眼都没有阳性反应的受试者停止该研究。
在就诊3(第0±3日)时，将满足包括/排除标准的受试者以眼随机分入以下治疗组之一NFKF/NFKF(n＝30)Zaditor/Zaditor(n＝30)NFKF/载体(安慰剂)(n＝20)Zaditor/载体(安慰剂)(n＝20)。
按照随机方案用研究药物(NFKF、Zaditor、安慰剂)对受试者的每只眼进行预处理。每位受试者滴药后8小时双侧接受一滴与就诊1和2引发阳性反应相同变应原和剂量的变应原溶液。由受试者在变应原激发后的3、5和7分钟进行痒感评价。由研究者在激发后的第7、15和20分钟对充血(结膜、睫状体(ciliary)和巩膜外层)进行等级评价。
在就诊4(第14±3日)时，按照随机方案用研究药物(NFKF、Zaditor、安慰剂)对受试者的每只眼进行预处理。每位受试者滴药后的15分钟双侧给予一滴与就诊1和2引发阳性反应相同变应原和剂量的变应原溶液。由受试者在变应原激发后的3、5和7分钟进行痒感评价。由研究者在激发后的第7、15和20分钟对充血(结膜、睫状体和巩膜外层)进行等级评价。
结果下表III和IV分别给出了治疗组(NFKF、Zaditor或安慰剂)在就诊3和4时的眼痒得分的统计汇总。下表V和VI分别给出了治疗组在就诊3和4时的结膜充血得分的统计汇总。下表VII和VIII分别给出了治疗组在就诊3和4时的睫状体充血得分的统计汇总。下表IX和X分别给出了治疗组在就诊3和4时的巩膜外层充血得分的统计汇总。
痒以0-4级进行评价，允许半增量等级，其中0代表没有痒，4代表严重痒。结膜、睫状体和巩膜外层充血都以0-4等级评价，允许-半增量等级，其中0代表没有充血，4代表严重充血。
表III-X各自包含NFKF和Zaditor与安慰剂在不同时间点的不同比较。表III和IV各自还包含NFKF与Zaditor在不同时间点的比较。这些比较包括比较组的平均值之间的差异以及p值(使用Fisher Exact检验计算)。
如表III和IV中所示，NFKF与Zaditor比较表明在眼痒降低方面NFKF与Zaditor具有生物等效性。表III和IV中的NFKF和Zaditor与安慰剂的比较表明两种制剂引起的眼痒降低在每一测定时间点具有统计学显著性。
如表V-X各自所示，具有6％甘油和0.025％酮替芬的NFKF制剂意想不到地显示出比Zaditor酮替芬产品更好的充血评分。表V-X中的NFKF和Zaditor与安慰剂在充血降低方面的比较表明NFKF比Zaditor具有更多的统计学显著性实例。
表III在就诊3时眼治疗的眼痒评分汇总
表IV在就诊4时眼治疗的眼痒评分汇总
表V在就诊3时眼治疗的结膜充血评分汇总
表VI在就诊4时眼治疗的结膜充血评分汇总
表VII在就诊3时眼治疗的睫状体充血评分汇总
表VIII在就诊4时眼治疗的睫状体充血评分汇总
表IX在就诊3时眼治疗的巩膜外层充血评分汇总
表X在就诊4时眼治疗的巩膜外层充血评分汇总
尽管详细并参照其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员清楚，在不背离本发明的精神和范围的前提下可以进行各种改变和修改。
权利要求
1.一种眼用组合物，其基本上由以下组成(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水；其中所述组合物任选包含抗充血剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述非离子张力剂是甘油。
3.权利要求1的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐是富马酸酮替芬。
4.权利要求3的组合物，其中所述富马酸酮替芬的浓度是0.03％至0.04％。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有425至775渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有550至750渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有600至725渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
8.权利要求1的组合物，其中所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
9.权利要求1的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐的浓度为使得所述组合物中酮替芬碱的浓度是0.02％至0.03％。
10.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上由浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、浓度为使得所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度的甘油和水组成。
11.权利要求10的组合物，其中所述组合物包含抗充血剂。
12.一种眼用组合物，其基本上由以下组成(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水；其中所述组合物任选包含抗充血剂。
13.权利要求12的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐是富马酸酮替芬。
14.权利要求13的组合物，其中所述富马酸酮替芬的浓度是0.03％至0.04％。
15.权利要求12的组合物，其中所述甘油的浓度是4.5％至7％。
16.权利要求12的组合物，其中所述甘油的浓度是5％至7％。
17.权利要求12的组合物，其中所述甘油的浓度是5.5％至6.5％。
18.权利要求12的组合物，其中所述甘油的浓度是5.75％至6.25％。
19.权利要求12的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐的浓度为使得所述组合物中酮替芬碱的浓度是0.02％至0.03％。
20.权利要求12的组合物，其中所述组合物基本上由浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油和水组成。
21.权利要求20的组合物，其中所述组合物包含抗充血剂。
22.一种眼用组合物，其基本上由以下组成(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水；其中所述组合物任选包含抗充血剂。
23.权利要求22的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐是富马酸酮替芬。
24.权利要求23的组合物，其中所述富马酸酮替芬的浓度是0.03％至0.04％。
25.权利要求22的组合物，其中所述组合物具有425至775渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
26.权利要求22的组合物，其中所述组合物具有550至750渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
27.权利要求22的组合物，其中所述组合物具有600至725渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
28.权利要求22的组合物，其中所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度。
29.权利要求22的组合物，其中所述甘油的浓度大于4.5％。
30.权利要求22的组合物，其中所述甘油的浓度大于5.5％。
31.权利要求22的组合物，其中所述甘油的浓度是5％至7％。
32.权利要求22的组合物，其中所述甘油的浓度是5.5％至6.5％。
33.权利要求22的组合物，其中所述酮替芬或酮替芬盐的浓度为使得所述组合物中酮替芬碱的浓度是0.02％至0.03％。
34.权利要求22的组合物，其中所述组合物基本上由浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、使得所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度的浓度为5.5％至6.5％的甘油和水组成。
35.权利要求22的组合物，其中所述富马酸酮替芬的浓度是0.0345％；所述甘油的浓度是5.75％至6.25％；所述组合物包含浓度为0.01％的苯扎氯铵；且所述组合物的pH是4.4至5.8。
36.权利要求35的组合物，其中所述组合物包含抗充血剂。
37.一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)非离子张力剂，其浓度为使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
38.权利要求37的组合物，其还包含抗充血剂。
39.一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度为3.5％至7％；和(c)水。
40.权利要求39的组合物，其还包含抗充血剂。
41.一种眼用组合物，其包含(a)酮替芬或酮替芬盐，其浓度为0.01％至0.05％；(b)甘油，其浓度大于3.5％，使得所述组合物具有400至875渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度；和(c)水。
42.权利要求41的组合物，其还包含抗充血剂。
43.权利要求42的组合物，其中富马酸酮替芬以0.0345％的浓度存在；所述甘油的浓度是5.75％至6.25％；所述组合物包含浓度为0.01％的苯扎氯铵；且所述组合物的pH是4.4至5.8。
44.一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的权利要求37的眼用组合物。
45.权利要求44的方法，其中所述组合物包含浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、浓度为使得所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度的甘油和水。
46.权利要求45的方法，其中所述组合物包含抗充血剂。
47.一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的权利要求39的眼用组合物。
48.权利要求47的方法，其中所述组合物包含浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油和水。
49.权利要求48的方法，其中所述组合物包含抗充血剂。
50.一种治疗变应性结膜炎的方法，其包括给予患有或易患变应性结膜炎的个体有效量的权利要求41的眼用组合物。
51.权利要求50的方法，其中所述组合物包含浓度为0.03％至0.04％的富马酸酮替芬、使得所述组合物具有650至700渗透压毫克分子/Kg的重量克分子渗透浓度的浓度为5.5％至6.5％的甘油和水。
52.权利要求51的方法，其中所述组合物包含抗充血剂。
53.权利要求50的方法，其中所述组合物包含浓度为0.0345％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油、浓度为0.01％的苯扎氯铵和水，并且其中所述组合物的pH是4.4至5.8。
54.权利要求53的组合物，其中所述组合物包含抗充血剂。
55.一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的权利要求37的眼用组合物。
56.一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的权利要求39的眼用组合物。
57.一种治疗干眼病的方法，其包括给予患有干眼病的人个体有效量的权利要求41的眼用组合物。
58.权利要求56的方法，其中所述组合物包含浓度为0.0345％的富马酸酮替芬、浓度为5.75％至6.25％的甘油、浓度为0.01％的苯扎氯铵和水。
全文摘要
本发明提供眼用组合物，其含有或基本上由(a)酮替芬或酮替芬盐，(b)非离子张力剂和(c)水组成。酮替芬或酮替芬盐的浓度优选是0.01％至0.05％。所述非离子张力剂优选是甘油并且甘油的浓度优选是4％至7％。所述组合物优选具有400至875渗透压毫克分子/kg的重量克分子渗透浓度。所述组合物还可以含有抗充血剂。本发明还提供使用所述眼用组合物治疗变应性结膜炎的方法以及使用所述眼用组合物治疗干眼病的方法。
文档编号A61K31/445GK101087607SQ200580041291
公开日2007年12月12日 申请日期2005年10月24日 优先权日2004年10月25日
发明者K·E·格林, G·E·明诺, S·卡巴拉 申请人:博士伦公司