子囊霉素晶形及其制备的制作方法

专利名称：：子囊霉素晶形及其制备的制作方法子嚢霉素晶形及其制备相关申请本申请要求2004年12月1日提交的美国临时专利申请No.60/632372、2004年12月6日提交的60/633926、2005年1月5日提交的60/641697、2005年1月5日提交的60/641868、2005年1月5日提交的60/641869、2005年3月16日提交的60/662440、2005年8月3日提交的60/705681和2005年8月17日提交的60/709160的权益，本文全文引入它们的内容作为参考。发明领域本发明涉及大环内酯子嚢霉素的新晶形和产生这些晶形的方法。发明背景大环内酯为具有一个或多个脱氧糖作为取代基的多元内酯环。红霉素、阿奇霉素和克拉霉素为具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯。子嚢霉素、他克莫司和吡美莫司也都是大环内酯。子嚢霉素(CAS号11011-38-4)为据报道能阻断T-细胞活化、抑制细胞因子释放和抑制肥大细胞活化的免疫调节巨内酰胺。"子嚢霉素的作用机理非常类似于环孢菌素和他克莫司的机理，但三种化合物具有不同的化学结构"。C.E.Griffiths,Ascomycin:AnAdvanceintheManagementofAtopicDermatitis;Br.J.Dermatol"144(4)，679-681(2001年4月)。美国专利3244592中公开了子嚢霉素，其中化合物被描述为抗真菌剂，它具有化学式子嚢霉素欧洲专利申请No.323865中描述了子嚢霉素作为免疫抑制剂的应用。固态化合物的晶形(或晶形的缺乏)影响对于药物配方重要的许多化合物性质。这种性质包括例如粉碎固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品过程中被处理的容易性。当粉状化合物的颗粒不能容易地彼此流过时，配方专家必须在开发片剂或胶嚢配方时考虑这个事实，这使得必需使用助流剂如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸钾。可能取决于结晶性的药物化合物的另一重要性质是它在水性流体中的溶解速度。活性成分在患者胃液中的溶解速度可具有治疗影响，因为它对口服给药的活性成分能够到达患者血流的速度强加了上限.化合物的固态形式还可影响它在压实时的行为和它的储存稳定性。这些实用的物理特性受晶胞中分子的构象和取向影响，晶胞限定了物质的具体晶形。这些构象和取向因素又导致特定的分子间相互作用，从而不同的晶形可引起能通过粉末X-射线衍射、固态"CNMR光谱测定和红外光谱一类的分析技术检测的不同光谱性质。特定的晶形还可导致不同于非晶态材料或其它晶形的热行为。在实验室中通过毛细管熔点、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)这类技术测量热行为，并可用于区分部分晶形和另外一些。药用化合物的新晶形的发现提供了改进药物制品性能特性的新机会。这扩大了配方科学家可用于设计例如具有目标释放曲线或其它所H:一o需特性的药品的药物剂型的材料清单。因此，本领域中存在对子嚢霉素晶形的需要。发明概述本发明提供称为晶形A的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约8.7、11.8和14.3±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3443、1639、1194和1092cm1处的FTIR光谱；和在约148-152TC和约158-162t;处显示出两处吸热的DSC热分析图。本发明提供称为晶形B的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约7.5、14.7和19.2±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3442、1639、1196和1093cm"处的FTIR光谱；和在约152-155TC处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。本发明提供称为晶形C的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约6.6、15.5和19.7±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3459、1649、1196和1094cm"处的FTIR光谱；和在约156-1601C处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。在优选的实施方案中，本发明的子嚢霉素新晶形相对于子嚢霉素的其它晶形基本是纯的，即新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的其它子嚢霉素晶形。在一些实施方案中，新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的非晶态子囊霉素。本发明还提供了制备结晶子嚢霉素的新方法，包括a)混合子嚢霉素和第一极性有机溶剂得到溶液；b)混合溶液和第二极性有机溶剂和逆溶剂形成混合物；c)保持混合物直到子嚢霉素结晶；和d)回收结晶子嚢霉素。优选地，结晶子嚢霉素为晶形A或晶形C,本发明还提供制备结晶子嚢霉素的另一方法，包括在乙酸乙酯中溶解子嚢霉素；保持溶液在约-20TC至约IO"C的温度下；和回收结晶子嚢霉素。优选地，结晶子嚢霉素为晶形B。本发明还提供通过在约100TC-约1601C的温度下保持子嚢霉素晶形A至少约30分钟制备子嚢霉素晶形C的方法。本发明提供包括治疗有效量的子嚢霉素晶形A、B或C中的任何一种和药物可接受赋形剂的药物制剂。本发明还提供治疗患有细菌感染、特应性皮炎的患者或需要免疫抑制治疗的患者的方法，包括为患者给药药物制剂的步骤，其中药物制剂包括治疗有效量的子嚢霉素晶形A、B或C中的任何一种。附图简述图1:子嚢霉素晶形A的X-射线粉末衍射图。图2:子嚢霉素晶形B的X-射线粉末衍射图。图3:子嚢霉素晶形C的X-射线粉末衍射图。图4:子嚢霉素晶形A的DSC热分析图。图5:子嚢霉素晶形B的DSC热分析图。图6:子嚢霉素晶形C的DSC热分析图。图7:子嚢霉素晶形A的TGA热分析图。图8:子嚢霉素晶形B的TGA热分析图。图9:子嚢霉素晶形C的TGA热分析图。图10:子囊霉素晶形A的FT-IR光谱。图11:子嚢霉素晶形B的FT-IR光谱。图12:子嚢霉素晶形C的FT-IR光谱。图13:实施例5的子嚢霉素样品的X-射线粉末衍射图。发明详述本文使用的术语"室温"指约15TC-约301C的温度，优选约18TC-约25TC。术语"少量"极性溶剂指溶剂混合物对极性溶剂(或两种或多种极性溶剂的混合物)的比例为约140/1-约636/1，优选约200/1-约500/1，甚至更优选约300/1-约350/1，以体积/体积基计。发现溶剂混合物/极性溶剂(或极性溶剂混合物)的合适比例包括141/1，212/1，300/1，318/1，325/1，350/1和636/1。或者，"少量"可被认为与极性溶剂(或极性溶剂混合物)对大环内酯的摩尔当量比有关。发现相对于大环内酯，小至0.5摩尔当量的极性溶剂导致大环内酯的结晶。因此，在本发明的方法中加入约0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8(或有时甚至更高)摩尔当量的极性溶剂(相对于大环内酯)以实现大环内酯的结晶在本发明的范围内。本发明提供称为晶形A的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约8.7、11.8和14.3±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3443、1639、1194和1092cnT1处的FTIR光谱；和在约148-1521C和约158-162"C处显示出两处吸热的DSC热分析图。子嚢霉素晶形A进一步特征在于峰在约8.7、10.4、11.4、11.8、12.7、13.9、14.3、17.1、17.4、19.2和20.0±0.2度20的粉末X-射线衍射图(基本如图l所示)。晶形A还可特征在于在约3665、1740、1723、1691、1640、1280、1194、1173、1038、997、926、858、785、771、722和686cm"处具有附加峰的FTIR光谱(基本如图IO中所示)。另外，子嚢霉素晶形A可特征在于基本如图4中所示的DSC热分析图。通过子嚢霉素晶形A的TGA测量的直到熔化时的重量损失为约1.6-1.8%,这对应于通过KarlFischer滴定测定的水含量(基本如图7所示)。本发明的子嚢霉素晶形A具有能形成团聚体的棒状颗粒。优选的最大颗粒尺寸为约60jim。本发明提供称为晶形B的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约7.5、14.7和19.2±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3442、1639、1196和1093cm"处的FTIR光谦；和在约152-155t:处显示出一个吸热峰的dsc热分析图。子嚢霉素晶形B进一步特征在于峰在约7.5、10.4、11.4、13.9、14.7、15.4、16.2、17.4、19.2、19.7、21.4和23.8±0.2度20的粉末X國射线衍射图(基本如图2所示)。晶形B还可特征在于在约3579、3442、1739、1721、16卯、1649、1639、1279、1197、1093、1037、996、928、857和722cm"处具有峰的FTIR光谱(基本如图11中所示)。另外，子嚢霉素晶形B可特征在于基本如图5中所示的DSC热分析图。通过子嚢霉素晶形B的TGA测量的直到熔化时的重量损失为约1.0-1.2%，这对应于通过KarlFischer滴定测定的水含量(基本如图8所示)。本发明的子嚢霉素晶形B具有能形成团聚体的棒状颗粒。优选的10最大颗粒尺寸为约100fim。本发明提供称为晶形C的结晶子嚢霉素晶形和其溶剂化物，特征在于数据选自峰在约6.6、15.5和19.7±0.2度29的粉末X-射线衍射图；峰在约3459、1649、1196和1094cm1处的FTIR光谱；和在约156-160"C处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。子嚢霉素晶形C进一步特征在于峰在约6.6、10.4、11.4、13.9、l5.4、17.4、19.3、19.7、23.9、25.1和25.6±0.2度29的粉末X画射线衍射图(基本如图3所示)。晶形C还可特征在于在约3579、3457、l"9、1720、1690、1649、1279、1196、1094、1036、995、955、928、855、789、774、721和682cnT1处具有峰的FTIR光镨(基本如图12中所示)。另外，子嚢霉素晶形C可特征在于基本如图6中所示的DSC热分析图。通过子嚢霉素晶形C的TGA测量的直到熔化时的重量损失为小于0.3%,这对应于通过KarlFischer滴定测定的水含量(基本如图9所示)。子囊霉素晶形C为无水的。本发明的子嚢霉素晶形C具有能形成团聚体的棒状颗粒和片。优选的最大颗粒尺寸为约40-约50jim。本发明的子嚢霉素新晶形相对于子嚢霉素的其它晶形基本是纯的，即新晶形包含少于约10%、优逸少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的其它子嚢霉素晶形。在一些实施方案中，新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的非晶态子嚢霉素。本发明还提供了制备结晶子嚢霉素的新方法，包括a)混合子嚢霉素和第一极性有机溶剂得到溶液；b)混合溶液和笫二极性有机溶剂和逆溶剂形成混合物；c)保持混合物直到子嚢霉素结晶；和d)回收结晶子嚢霉素。优选地，结晶子嚢霉素为晶形A或晶形C.优选地，步骤a)中的第一极性溶剂选自乙酸乙酯，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-丁醇，丙酮，乙腈，四氬呋喃，乙酸异丁酯，乙酸正丁酯，甲酸乙酯，乙酸正丙醋，乙酸异丙酯，甲基-乙基酮，和它们的混合物。最优选地，笫一极性有机溶剂为乙酸乙酯。为了得到透明溶液，升高步骤a)中的温度不超过约501C。或者，可通过稀释或滤出任何颗粒得到透明溶液。可通过纸、玻璃纤维或其它膜材料或澄清剂如C盐进行过滤。依据使用的设备以及溶液的浓度和温度，可能需要预热过滤装置以避免过早结晶。优选地，逆溶剂选自环己烷、己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷和甲基环己烷。较优选地，逆溶剂为环己烷。任选地，可在没有步骤b)的逆溶剂情况下进行该方法。优选地，笫二极性有机溶剂选自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二曱基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺和它们的混合物。较优选地，极性溶剂选自水，N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。最优选地，极性溶剂为水或N，N-二曱基曱醜胺。任选地，加入少量极性溶剂。优选地，同时向子嚢霉素在溶剂中的溶液中或多或少加入逆溶剂和极性溶剂。优选地，在低温下保持步骤c)中的反应混合物以诱导结晶。优选保持反应混合物在约-15TC至约301C的温度下。优选地，保持反应混合物在约O"C至约8TC的温度下。通过开始使用子嚢霉素的浓溶液来促进结晶。优选地，溶液浓度为约0.06g/mL至约0.8g/mL。高浓度还会导致高产率。本发明还提供制备结晶子嚢霉素的另一方法，包括在乙酸乙酯中溶解子嚢霉素；保持溶液在约-20TC至约IO匸的温度下；和回收结晶子嚢霉素。优选地，通过这种方法得到的结晶子嚢霉素为晶形B。优选地，保持溶液在约OTC至约8TC的温度下。本发明还提供通过在约lOOTC-约160TC的温度下保持子嚢霉素晶形A至少约30分钟制备子嚢霉素晶形C的方法。优选地，保持晶形A在约1501C的温度下。优选地，保持晶形A约1小时。本发明提供包括治疗有效量的子嚢霉素晶形A、B或C中的任何一种和一定数量的至少一种药物可接受赋形剂的药物制剂。"治疗有效量"是指当给药到患者用于治疗疾病或其它不受欢迎医学症状时，晶形的数量足以对该疾病或症状具有有益效果。"治疗有效量"将随晶形、疾病或症状及其严重程度、和要被治疗的患者的年龄、体重等变化。确定给定晶形的治疗有效量在本领域普通技术人员的能力范围内，只需要常规试验。本发明还提供治疗患有细菌感染的患者的方法，包括为患者给药药物制剂的步骤，其中药物制剂包括治疗有效量的选自上述子嚢霉素晶形中任何一种的子嚢霉素。本发明的另一实施方案为治疗患有特应性皮炎的患者的方法，包括为患者给药药物制剂的步骤，其中药物制剂包括治疗有效量的选自上述子嚢霉素晶形中任何一种的子嚢霉素。本发明的还一实施方案为治疗需要免疫抑制治疗的患者的方法，包括为患者给药药物制剂的步骤，其中药物制剂包括治疗有效量的选自上述子嚢霉素晶形中任何一种的子嚢霉素。用于制备药物制剂的本发明晶形相对于其它晶形基本是纯的，即新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的其它子嚢霉素晶形。在一些实施方案中，新晶形包含少于约10%、优选少于约5%、和甚至更优选小于约1%(以重量计)的非晶态子嚢霉素。本发明的药物制剂包含结晶子嚢霉素，如上述晶形中的一种，任选地为与其它子嚢霉素晶形的混合物。除了活性成分外，本发明的药物制剂可包含一种或多种赋形剂。出于各种目的向制剂中加入赋形剂。稀释剂可被加入到本发明的制剂中。稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并使包含组合物的药物剂型对于患者和护理者来说更容易处理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、dextrate、糊精、右旋糖、二水磷酸氢钙、三代磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如EUDRAGIT⑧)、氯化钾、纤维素粉、氯化钠、山梨糖醇和滑石。能被压缩成剂型如片剂的固体药物组合物可包括其功能包括在压缩后帮助粘合活性成分和其它赋形剂到一起的赋形剂。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KLUCEL⑧)、鞋丙基甲基纤维素(例如METHOCEL⑧)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如KOLLIDON,PLASDONE)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。通过加入崩解剂到组合物中可提高压缩的固体药物组合物在患者胃中的溶解速度。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧曱基纤维素钠(例如AC-DI-SOL,PRIMELLOSE)、胶体二氧化硅、交联羧曱基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮(例如KOLLIDON，POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸铝镁、曱基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、纤维素粉、预胶凝淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如EXPLOTAB)和淀粉。可加入助流剂以提高未压缩固体组合物的流动性和提高剂量给药的精确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅，三硅酸镁、纤维素粉、淀粉、滑石和三代磷酸钙。当通过压缩粉状组合物制备剂型如片剂时，使组合物经受来自冲头和冲模(punchanddye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘着到冲头和冲模表面上的趋势，这会使产品具有凹痕和其它表面不规整。可加入润滑剂到组合物中以减少粘着和使产品从冲模上容易脱模。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氲化荒麻油、氬化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。芳香剂和增味剂使剂型对患者来说更可口。本发明的组合物可包括的用于药物制品的常用芳香剂和增味剂包括麦芽醇、香兰素、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。还可使用任何药物可接受的着色剂对固体和液体组合物着色以改善它们的外观和/或有利于患者识别产品和单位剂量水平。本发明不打算包括子嚢霉素的真溶液，因为新晶形的晶体结构和区分本发明的子嚢霉素新晶形的性质丢失。因此，包括本文公开的子嚢霉素新晶形的本发明的药物组合物将主要为固体药物组合物。但是，使用新晶形制备这种溶液(例如，以便在液体药物制剂中输送子嚢霉素)在本发明的考虑内。在使用本发明的晶形制备的液体药物组合物中，将子嚢霉素和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药物组合物可包含乳化剂以在整个组合物中均匀地分散活性成分或在液体载体中不溶的其它赋形剂。可用在本发明的液体组合物中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇和十六醇。液体药物组合物还可包含粘度改善剂来改进产品的口感和/或涂覆胃肠道的内层。这种试剂包括阿拉伯胶、藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钓或钠、十六醇十八醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸异丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、黄蓍胶淀粉和黄原胶。可加入甜味剂如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴特糖精、果糖、甘露糖醇和转化糖来改善口味。可加入摄食安全水平的防腐剂和螯合剂如醇、苯曱酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯曱酸和乙二胺四乙酸来提高储存稳定性。液体组合物还可包含緩冲剂如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。配方科学家可根据经验和考虑本领域中的标准过程和参考工作来容易地确定赋形剂和用量的选择。本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒剂、团聚体和压缩组合物。剂型包括适用于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼给药的剂型。尽管在任意给定情况下最合适的给药将取决于正被治疗的病症的性质和严重程度，但本发明的最优选途径是口服。剂型可方便地以单位剂型形式存在，并通过药物领域中任何熟知的方法来制备。剂型包括固体剂型例如片剂、粉剂、胶嚢、栓剂、香粉、锭剂和糖锭，以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。本发明的口服剂型优选为口服胶嚢的形式，具有约10mg-约160mg的剂量，更优选约20mg-约80mg，最优选20、40、60和80mg的胶嚢。日剂量可包括l、2或多个胶嚢/天。本发明的剂型可为在硬壳或软壳内包含组合物优选本发明的粉状或颗粒状固体组合物的胶嚢。壳可由明胶制成，并任选地包含增塑剂如甘油和山梨糖醇，以及遮光剂或着色剂。可通过湿造粒法制备用于制片或胶嚢填充的组合物。在湿造粒法中，混合部分或全部活性成分和粉末形式的赋形剂，然后在一般为水的液体存在时进一步混合，这使粉末结块成颗粒。筛分和/或研磨颗粒，干燥，然后筛分和/或研磨至所需的粒度。颗粒然后可被制片，或在制片前加入其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。通常通过干混制备制片组合物。例如，可将活性物质和赋形剂的混合组合物压缩成小块或片，然后粉碎成压实的颗粒。压实的颗粒随后可被压缩成片剂。作为干法造粒的替代方法，可使用直接压缩技术将混合的组合物直接压缩成压实的剂型。直接压缩产生更均匀的片剂，没有颗粒。尤其适合于直接压缩制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、二水磷酸氢钙和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩制片中的正确使用对于本领域中在直接压缩制片配方要求中具有经验和技巧的那些技术人员来说是已知的。本发明的胶囊填充物可包括结合制片描述的任何上述混合物和颗粒，但是，它们不经过最后的制片步骤。活性成分和赋形剂可按照本领域中已知的方法配制成组合物和剂型。本发明的制剂没有必要只包含一种子嚢霉素晶形。本发明的晶形可作为单一组分或与其它子嚢霉素晶形或非晶态子嚢霉素的混合物用在药物制剂或组合物中。但是，优选本发明的药物制剂或组合物包含25-100wt%、尤其是50-100wt。/)的至少一种新晶形，基于制剂或组合物中子嚢霉素的总数量。优选地，这种子嚢霉素新晶形的数量为75-100wt%，尤其是90-100wt%。非常优选的是95-100wt。/。的数量。已参考特定的优选实施方案描述了本发明，考虑说明书，其它实施方案对于本领域技术人员来说将是明显的。通过详细描述组合物制备以及本发明使用方法的以下实施例进一步详细说明本发明。显然，对于本领域技术人员来说，只要不脱离本发明的范围，就可在材料和方法方面做出多种改变。实施例仪器可通过粉末X-射线衍射(PXRD)分析通过本发明的方法产生的子嚢霉素晶形，在x-射线粉末衍射仪，arl，e-e测角仪，Cu-管，具有Peltier冷却的固态检测器上进行X-射线粉末衍射。样品夹为圆形标准铝样品夹，具有近似零背景。扫描参数范围2-40度20，连续扫描，速度；3度/min。还可通过热分析来分析子嚢霉素晶形，这可通过数字扫描量热法(DSC)和通过热重分析(TGA)来进行。可在DSC822eMettlerToledo仪器(AdvancedInstruments,SanJuan，PuertoRico)上得到DSC热分析图。样品重量3-5mg;加热速率10TC/min;坩埚中孔数目3。可使用标准Allumina盘在MettlerTGA/SDTA851仪器(AdvancedInstruments,SanJuan，PuertoRico)上得到TGA热分析图。样品重量7画15mg;加热速率10"C/min。可通过以下的方法测量粒度筛，沉降，电阻感应(颗粒计数仪)，显微镜，小角激光光散射(LALLS)。实施例1-制备子嚢霉素晶形A的方法将结晶子嚢霉素晶形A(lS0.1g)溶解在乙酸乙酯(1000ml)中并蒸发至干。重复该过程两次。将蒸发的油状物质溶解在乙酸乙酯(300ml)中。向溶液中加入环己烷(1800ml)。在3小时内加入少量水(3.3ml)。在室温下搅拌混合物1小时。过滤这样形成的结晶产物，并用环己烷(300ml)洗涤，在70TC下和真空中干燥1.5小时。得到子嚢霉素晶形A(133.6g)。实施例2-制备子嚢霉素晶形B的方法将子嚢霉素粗产物(6g)溶解在乙酸乙酯(48ml)中，并蒸发至减少体积(9ml)。在室温下搅拌混合物1小时，然后在0-8"C下培育24小时。过滤这样形成的结晶产物，并用环己烷(18ml)洗涤，在70TC下和真空中干燥1.5小时。得到子嚢霉素晶形B(3.51g)。实施例3-制备子嚢霉素晶形C的方法将子嚢霉素粗产物(6g)溶解在乙酸乙酯(60ml)中，并蒸发至干。重复该过程两次，将蒸发的油状物质溶解在乙酸乙酯(6ml)中。向溶液中加入环己烷(36ml)和二曱基甲酰胺(0.12ml)，并在室温下搅拌1.5小时。过滤这样形成的结晶产物，并用环己烷(18ml)洗涤，在70TC下和真空中干燥1小时。得到子嚢霉素晶形C(2.76g)。实施例4-制备子嚢霉素晶形C的方法将结晶子嚢霉素晶形A(6g)溶解在乙酸乙酯(60ml)中，并蒸发至干。重复该过程两次。将蒸发的油状物质溶解在乙酸乙酯(6ml)中。向溶液中加入环己烷(66ml)和二甲基亚砜(0.24ml)，并在室温下搅拌1.5小时。过滤这样形成的结晶产物，并用环己烷(18ml)洗涤，在70TC和减压下干燥1小时。得到子嚢霉素晶形C(4.81g)。实施例5-制备子嚢霉素的方法将结晶子嚢霉素晶形A(6g)溶解在乙酸乙酯(60ml)中，并蒸发至干。重复该过程两次。将蒸发的油状物质溶解在乙酸乙酯(6ml)中。向溶液中加入环己烷(36ml)以及二甲基曱酰胺(0.06ml)和水(0.06ml)的混合物。在室温下搅拌混合物1.5小时。过滤这样形成的结晶产物，并用环己烷U8ml)洗涤，在70TC和减压下干燥1小时。得到子嚢霉素晶形A(5.46g)。实施例6-在150TC制备子嚢霉素晶形C的方法由具有表l中列出的性质的晶形A开始，在150匸下培育1小时，产生子嚢霉素晶形C。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>权利要求1.子囊霉素晶形A，特征在于数据选自峰在约8.7、11.8和14.3±0.2度2θ的粉末X-射线衍射图；峰在约3443、1639、1194和1092cm-1处的FTIR光谱；和在约148-152℃和约158-162℃处显示出两处吸热的DSC热分析图。2.权利要求1的子嚢霉素晶形A，特征在于峰在约8.7、11.8和14.3±0.2度29的粉末X-射线衍射图。3.权利要求2的子嚢霉素晶形A，进一步特征在于峰在约10.4、11.4、12.7、13.9、17.1、17.4、19.2和20.0±0.2度29的粉末X-射线衍射图。4.权利要求3的子嚢霉素晶形A，特征在于图1中所示的粉末X-射线衍射图。5.权利要求1的子嚢霉素晶形A，特征在于峰在约3443、1639、1194和1092cm1处的FTIR光谱。6.权利要求5的子嚢霉素晶形A，进一步特征在于在约3665、1740、1723、1691、1640、1280、1194、1173、1038、997、926、858、785、771、722和686cm"处具有峰的FTIR光谱。7.权利要求6的子嚢霉素晶形A，特征在于图IO中所示的FTIR光谱。8.权利要求1的子嚢霉素晶形A，特征在于在约148-152TC和约158-162TC处显示出两处吸热的DSC热分析图。9.权利要求8的子嚢霉素晶形A，特征在于图4中所示的DSC热分析图。10.子嚢霉素晶形B，特征在于数据选自峰在约7.5、14.7和19.2±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3442、1639、1196和1093cnT1处的FTIR光谱；和在约152-155"C处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。11.权利要求10的子嚢霉素晶形B，特征在于峰在约7.5、14.7和19.2±0.2度29的粉末X-射线衍射图。12.权利要求11的子嚢霉素晶形B，进一步特征在于峰在约10.4、11.4、13.9、15.4、16.2、17.4、19.7、21.4和23.8±0.2度20的粉末X-射线衍射图。13.权利要求12的子嚢霉素晶形B，特征在于图2中所示的粉末X-射线衍射图。14.权利要求10的子嚢霉素晶形B，特征在于峰在约3442、1639、1196和1093cm1处的FTIR光谱。15.权利要求14的子嚢霉素晶形B，进一步特征在于在约3579、1739、1721、1690、1649、1279、1197、1173、1093、1037、996、928、857和722cnT1处具有峰的FTIR光谱。16.权利要求15的子嚢霉素晶形B，特征在于图11中所示的FTIR光镨。17.权利要求10的子嚢霉素晶形B，特征在于在约152-1551C处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。18.权利要求17的子嚢霉素晶形B，特征在于图5中所示的DSC热分析图。19.子嚢審素晶形C，特征在于数据选自峰在约6.6、15.5和19.7±0.2度20的粉末X-射线衍射图；峰在约3459、1649、1196和1094cm1处的FTIR光谱；和在约156-160TC处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。20.权利要求19的子嚢霉素晶形C，特征在于峰在约6.6、15.5和19.7±0.2度2e的粉末X-射线衍射图。21.权利要求20的子嚢霉素晶形C，进一步特征在于峰在约10.4、11.4、13.9、15.5、17.4、19.3、23.9、25.1和25.6±0.2度26的粉末X-射线衍射图。22.权利要求21的子嚢霉素晶形C，特征在于图3中所示的粉末X-射线衍射图。23.权利要求19的子嚢霉素晶形C，特征在于峰在约3459、1649、1196和1094cm1处的FTIR光谱。24.权利要求23的子嚢霉素晶形C，进一步特征在于在约3579、3457、1739、1720、16卯、1279、1036、995、955、928、855、789、774、721和682cnT1处具有峰的FTIR光镨。25.权利要求24的子嚢霉素晶形C，特征在于图12中所示的FTIR光谘。26.权利要求19的子囊霉素晶形C，特征在于在约156-160iC处显示出一个吸热峰的DSC热分析图。27.权利要求26的子嚢霉素晶形C，特征在于图6中所示的DSC热分析图。28.制备结晶子嚢霉素的方法，包括a)混合子嚢霉素和第一极性有机溶剂得到溶液；b)混合溶液和第二极性有机溶剂和逆溶剂形成混合物；c)保持混合物直到子嚢霉素结晶；和d)回收结晶子嚢霉素。29.权利要求28的方法，其中结晶子嚢霉素为晶形A或晶形C。30.权利要求28的方法，其中步骤a)中的第一极性溶剂选自乙酸乙酯、曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、甲酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、甲基-乙基酮和它们的混合物。31.权利要求30的方法，其中第一极性有机溶剂为乙酸乙酯。32.权利要求28的方法，其中升高步骤a)中的温度至不超过约50TC。33.权利要求28的方法，其中步骤a)中的任何颗粒都被过滤或稀释。34.权利要求28的方法，其中步骤a)中的溶液具有约0.068/1111^约0.8g/mL的浓度。35.权利要求28的方法，其中步骤b)中的逆溶剂选自环己烷、己烷、庚烷、正辛烷、异辛烷和甲基环己烷。36.权利要求35的方法，其中步骤b)中的逆溶剂为环己烷。37.权利要求28的方法，其中步骤b)中的笫二极性有机溶剂选自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酖胺、N，N-二乙基甲酰胺和它们的混合物。38.权利要求37的方法，其中步骤b)中的笫二极性有机溶剂为水或N，N-二甲基曱酰胺。39.权利要求28的方法，其中同时向子嚢霉素在溶剂中的溶液中或多或少加入逆溶剂和第二极性有机溶剂。40.权利要求28的方法，其中保持步骤c)中的反应混合物在约-1510至约30"的温度下。41.权利要求40的方法，其中保持步骤c)中的反应混合物在约01C至约8TC的温度下。42.制备结晶子嚢霉素的方法，包括在乙酸乙酯中溶解子嚢霉素；保持溶液在约-20iC至约IOTC的温度下；和回收结晶子嚢霉素。43.权利要求42的方法，其中结晶子嚢審素为晶形B。44.权利要求42的方法，其中保持溶液在约OTC至约8TC的温度下。45.制备权利要求19的子嚢霉素晶形C的方法，包括在约IOOTC-约160TC的温度下保持子嚢霉素晶形A至少约30分钟。46.权利要求45的方法，其中保持晶形A在约150TC的温度下。47.权利要求45的方法，其中保持晶形A约1小时。48.—种药物制剂，包括治疗有效量的权利要求1的子嚢霉素晶形A、权利要求10的子嚢霉素晶形B或权利要求19的子嚢霉素晶形C。49.一种治疗患有细菌感染的患者的方法，包括为患者给药权利要求48的药物制剂的步骤。50.—种治疗患有特应性皮炎的患者的方法，包括为患者给药权利要求48的药物制剂的步骤。51.—种治疗需要免疫抑制治疗的患者的方法，包括为患者给药权利要求48的药物制剂的步骤。全文摘要本发明提供子囊霉素新晶形及其制备方法和包括这类子囊霉素晶形的药物组合物。文档编号A61P31/04GK101233141SQ200580041360公开日2008年7月30日申请日期2005年12月1日优先权日2004年12月1日发明者A·科瓦奇尼-梅蔡,E·梅萨罗斯索斯,J·阿伦希姆,V·克里申请人:特瓦药厂私人有限公司