专利名称：含有分子内具有氟原子的前列腺素的制品的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含前列腺素制品及该制品的制备方法，所述制品将含有分子内具有氟原子的前列腺素衍生物或其盐的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中，其特征在于，通过用环氧乙烷气体进行灭菌处理，抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物的含有率降低。
背景技术：
一般情况下，作为保存水性液体制剂的容器可以使用将聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯等合成树脂成形得到的树脂制容器。此处，由于滴眼液之类水性液体制剂直接对与人体特别敏感的器官眼睛给药，所以严格地要求在滴眼前保持无菌状态。因此，要求保存滴眼液的容器为无菌状态，必须进行灭菌处理。作为该容器的灭菌方法，已知有γ射线灭菌、电子射线灭菌、环氧乙烷气体灭菌、过氧化氢水灭菌、高压蒸汽灭菌等。
另一方面，前列腺素是具有生理活性的物质，正在研究开发多种前列腺素衍生物。作为对眼科应用有用的前列腺素，专利文献1中公开了13，14-二氢-15-酮-前列腺素衍生物，专利文献2中公开了13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α衍生物，专利文献3中公开了15-脱氧-15-单氟前列腺素F2α衍生物，另外，专利文献4中公开了15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。关于前列腺素衍生物的结构，专利文献1及专利文献2以分子内不含氟原子的前列腺素衍生物为对象，而专利文献3及4以分子内有氟原子的前列腺素衍生物为对象。
专利文献1特开平2-108号公报专利文献2特表平3-501025号公报专利文献3特开平10-251225号公报专利文献4特开平11-71344号公报发明内容此处，关于前列腺素衍生物的保存稳定性，分子内不含氟原子的前列腺素衍生物13，14-二氢-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α异丙基酯(拉坦前列素，latanoprost)即使保存在例如通过γ射线或电子射线进行了灭菌处理的树脂制容器中，拉坦前列素的含有率也不发生经时减低，而分子内有氟原子的前列腺素衍生物保存在通过γ射线或电子射线进行了灭菌处理的树脂制容器中时，有其含有率易降低的特异性。
所以，发现一种在将含有分子内有氟原子的前列腺素衍生物的水性液体制剂保存在树脂制容器中时能够抑制水性液体制剂中的该前列腺素衍生物的含有率降低的灭菌方法已成为重要的课题。
因此，本发明人等为解决上述课题进行了潜心研究，结果发现如果将含有分子内有氟原子的前列腺素衍生物的水性液体制剂保存在进行了环氧乙烷灭菌处理的树脂制容器中，则能够显著地抑制水性液体制剂中该分子内有氟原子的前列腺素衍生物的含有率降低，从而完成本发明。
即，本发明为(1)一种含前列腺素制品，所述制品将含有分子内具有氟原子的前列腺素衍生物或其盐的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中，其特征在于，通过用环氧乙烷气体对该容器进行灭菌处理，能够抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物或其盐的含有率降低。
(2)如上述(1)所述的含前列腺素制品，其中，水性液体制剂为滴眼液。
(3)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物或其盐。
(4)如上述(3)所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物为在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
(5)如上述(4)所述的含前列腺素制品，其中，在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物为15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。
(6)如上述(5)所述的含前列腺素制品，其中，15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯。
(7)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，树脂制容器的材质为聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
(8)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯，树脂制容器的材质为聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
(9)一种含前列腺素制品的制备方法，其特征在于，当制备将含有分子内具有氟原子的前列腺素衍生物或其盐的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中的制品时，通过用环氧乙烷气体对容器进行灭菌处理，抑制水性液体制剂冲该前列腺素衍生物或其盐的含有率降低。
(10)如上述(9)所述的方法，其中，水性液体制剂为滴眼液。
作为本发明的含有前列腺素制品的有效成分的分子内具有氟原子的前列腺素衍生物(以下，称为该前列腺素衍生物)只要是分子内含有氟原子的前列腺素衍生物即可，没有特殊的限制，优选分子内含有氟原子的前列腺素F2α衍生物，较优选在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物，更优选15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。作为特别优选的例子，可以举出16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述衍生物的烷基酯，或上述衍生物的盐。作为烷基酯的具体例，可以举出甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、叔丁酯、戊酯、己酯等低级烷基酯。
实施了环氧乙烷气体灭菌处理的树脂制容器只要是用环氧乙烷气体进行了灭菌处理的树脂制容器即可，没有特殊的限制。
环氧乙烷气体灭菌只要是使用环氧乙烷气体进行灭菌处理的方法即可，没有特殊的限制，例如可按以下顺序进行。在规定的温度、规定的湿度下，在足以灭菌的时间内，将树脂制容器暴露在环氧乙烷气体中进行灭菌，之后，进行通风除去环氧乙烷气体即可。灭菌温度可以根据树脂容器的特性适当地选择，优选30～60℃。另外，相对湿度为20～90％，优选为30～80％。
作为树脂制容器的材质，例如可以举出聚丙烯、聚丙烯-聚乙烯共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯等，可优选举出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等，特别优选举出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物等。此处，丙烯-乙烯共聚物只要是含有乙烯成分的丙烯聚合物即可，没有特殊的限制，优选含有10摩尔％以下乙烯成分的丙烯聚合物。
本发明的含前列腺素制品优选该前列腺素衍生物在容器中以溶解于水的状态存在。该前列腺素衍生物的浓度可以考虑水性液体制剂的用途等适当地选择。例如为滴眼液时，滴眼液中该前列腺素衍生物的浓度可以根据对象疾病或症状等适当地选择，优选0.00005～0.05％(W/V)。
在权利要求书及说明书中，该该前列腺素衍生物的含有率是指规定期间后水性液体制剂中存在的该前列腺素衍生物的浓度相对于在含前列腺素制品的制备初期水性液体制剂中存在的该前列腺素衍生物的浓度的比例(％)，例如将该前列腺素衍生物溶解于水中时，是指规定时间后水溶液中存在的该前列腺素衍生物的浓度相对于溶解的该前列腺素衍生物的浓度的比例(％)。
本发明的含前列腺素制品为滴眼液时，可以根据需要加入表面活性剂、抗氧化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂等。作为表面活性剂，例如可以举出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、硬脂酸聚烃氧酯40等。作为抗氧化剂，可以举出乙二胺四乙酸或其盐、二丁基羟基甲苯等。作为等渗剂，可以举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、甘油、丙二醇等。作为缓冲剂，可以举出硼酸、硼砂、柠檬酸、磷酸氢二钠、ε-氨基己酸等。作为防腐剂。可以举出苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、苯索氯铵、山梨酸、山梨酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等。含有该前列腺素衍生物的滴眼液的配制方法无需特殊的方法或操作，可以根据广泛使用的方法，配制滴眼液。滴眼液的pH为3～8，特别优选为4～7。
在下述的保存稳定性试验项目中进行详细地说明，如果将本发明的水性液体制剂在进行了环氧乙烷灭菌处理的树脂制容器中保存该前列腺素衍生物，则与保存在采用γ射线灭菌及电子射线灭菌中的任一种方法处理的树脂制容器中相比，能够显著抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物的含有率降低。
具体实施例方式
以下，实施保存稳定性试验，详细地说明本发明，其只用于更好地理解本发明，并不能限定本发明的范围。
1、滴眼液的配制
1-1滴眼液1的配制方法作为该前列腺素衍生物的代表例，使用0.0005％(W/V)的16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α异丙酯(以下称为本化合物)。使用0.05％(W/V)聚山梨酸酯80作为非离子性表面活性剂，将本化合物溶解于精制水中，配合乙二胺四乙酸(适量)、浓甘油(适量)及苯扎氯铵(适量)等常用于滴眼液中的添加剂等，得到渗透压约为1、pH约为6的滴眼液1。
1-2滴眼液2的配制方法使用分子内不含氟原子的前列腺素衍生物拉坦前列素代替本化合物，通过与1)滴眼液1的配制方法相同的操作，得到滴眼液2。
2、树脂制容器的制备采用注射吹塑成形加工丙烯-乙烯无规共聚物(含有3％乙烯成分)，得到5m1滴眼树脂制容器。
3、试验方法实施例1对“2、树脂制容器的制备”中得到的树脂制容器进行环氧乙烷气体灭菌处理(环氧乙烷浓度20％(V/V)、温度40℃、相对湿度50％、灭菌3小时)后，在该容器中加入“1、滴眼液的配制”中得到的滴眼液1。将该装入滴眼液的容器在温度40℃、相对湿度75％下保存，在保存开始前及保存30天后，用高效液相色谱法测定容器内的本化合物的浓度，以保存开始时的浓度作为基准(100％)计算本化合物的含有率。其结果如表1所示。需要说明的是，表1中的值为3例的平均值。
比较例1除将环氧乙烷气体灭菌处理改为γ射线灭菌处理(32kGy)之外，采用与实施例1相同的操作计算本化合物的含有率。
比较例2除将环氧乙烷气体灭菌处理改为电子射线灭菌处理(23kGy)之外，采用与实施例1相同的操作计算本化合物的含有率。
比较例3
除使用未灭菌处理的容器作为容器之外，采用与实施例1相同的操作计算本化合物的含有率。
比较例4除将滴眼液1改为滴眼液2之外，采用与实施例1相同的操作计算拉坦前列素的含有率。
比较例5除将滴眼液1改为滴眼液2，并且将环氧乙烷气体灭菌处理改为γ射线灭菌处理(32kGy)之外，采用与实施例1相同的操作计算拉坦前列素的含有率。
比较例6除将滴眼液1改为滴眼液2，并且将环氧乙烷气体灭菌处理改为电子射线灭菌处理(23kGy)之外，采用与实施例1相同的操作计算拉坦前列素的含有率。
比较例7除将滴眼液1改为滴眼液2，并且使用未灭菌处理的容器作为容器之外，采用与实施例1相同的操作计算拉坦前列素的含有率。
4、试验结果及讨论从表1可知，在进行了环氧乙烷气体灭菌处理的丙烯-乙烯无规共聚物制容器中保存含有本化合物的滴眼液时，与保存在进行了γ射线灭菌处理、电子射线灭菌处理的容器中时相比，经过一段时间后滴眼液中本化合物的含有率较高。另外，根据实施例1及比较例3可知，在进行了环氧乙烷气体灭菌处理的容器中保存含有本化合物的滴眼液时，与未进行灭菌处理时相比，经过一段时间后滴眼液中本化合物的含有率相同。由此可确认，在进行了环氧乙烷气体灭菌处理的树脂容器中保存本化合物时，能够抑制水性液体制剂中本化合物的含有率降低。
进而，根据比较例4～7可知，即使在用γ射线、电子射线或环氧乙烷气体进行了灭菌处理的容器中保存含有分子内不含氟原子的前列腺素衍生物拉坦前列素的滴眼液，滴眼液中的拉坦前列素的含有率也均未降低，另外，与保存在未进行灭菌处理的容器中时相比，滴眼液中拉坦前列素的含有率相同。由此可确认，含有拉坦前列素之类分子内不含氟原子的前列腺素衍生物的水性液体制剂保存在经任意灭菌处理的容器中均稳定。
权利要求
1.一种含前列腺素制品，是将含有分子内具有氟原子的前列腺素衍生物或其盐的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中形成的制品，其特征在于，通过用环氧乙烷气体对所述容器进行灭菌处理，抑制水性液体制剂中所述前列腺素衍生物或其盐的含有率降低。
2.如权利要求1所述的含前列腺素制品，其中，水性液体制剂为滴眼液。
3.如权利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
4.如权利要求3所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素F2α衍生物为在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物。
5.如权利要求4所述的含前列腺素制品，其中，在15位具有氟原子的前列腺素F2α衍生物为15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物。
6.如权利要求5所述的含前列腺素制品，其中，15-脱氧-15，15-二氟前列腺素F2α衍生物为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述这些物质的烷基酯。
7.如权利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，树脂制容器的材质为聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
8.如权利要求1或2所述的含前列腺素制品，其中，分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-(3-氯苯氧基)-15-脱氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α、16-苯氧基-15-脱氧-15，15-二氟-13，14-二氢-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2α，或上述这些物质的烷基酯，树脂制容器的材质为聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯。
9.一种含前列腺素制品的制备方法，其特征在于，在制备将含有分子内具有氟原子的前列腺素衍生物或其盐的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中的制品时，通过用环氧乙烷气体对容器进行灭菌处理，抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物或其盐的含有率降低。
10.如权利要求9所述的方法，其中，水性液体制剂为滴眼液。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种含前列腺素制品，该含前列腺素制品在将以分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为有效成分的水性液体制剂保存于经灭菌处理的树脂制容器中时，能够抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物的含有率降低。在实施了环氧乙烷气体灭菌处理的树脂制容器中，保存以分子内具有氟原子的前列腺素衍生物为有效成分的水性液体制剂。由此，能够抑制水性液体制剂中该前列腺素衍生物的含有率降低。
文档编号A61K9/08GK101072568SQ200580042148
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者门武博, 冈本智之, 浅田博之, 木村章男 申请人:参天制药株式会社