专利名称：苯基－哌嗪甲酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的化合物 其中R1是基团 R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R4是氢、羟基、卤素、NO2、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、SO2R’或C(O)OR”；R5/R6/R7是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1/X1’是CH或N，条件是X1/X1’不同时是CH；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
本发明涉及通式I化合物、这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗神经和神经精神障碍中的用途。
已令人惊讶地发现，通式I化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
以下式IA、IB、IC和ID化合物为本发明所涵盖式IA化合物 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R4是氢、羟基、卤素、NO2、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、SO2R’或C(O)OR”；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
式IB化合物 其中
R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R5是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
式IC化合物 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R6是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1/X1’是CH或N，条件是X1/X1’不同时是CH；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
式ID化合物
其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R7是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
已令人惊讶地发现通式I的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，特征为短暂性正性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，和持续性负性症状如情感低沉、注意力损害和社交退缩，以及认知损害(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28325-33)。数十年来的研究集中于“多巴胺能高反应性”假设，其已导致涉及阻断多巴胺能系统的治疗干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)75-98)。这种药理学手段对于负性和认知症状的效果较差，而后者是功能性结果的最佳预示(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)44-51)。
在六十年代中期提出了精神分裂症的互补模型，该模型是基于非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关活性剂(氯胺酮)阻断谷氨酸系统所引起的拟精神病作用。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺入了正性和负性症状以及认知功能障碍，因此极其类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45668-679和其中的参考文献)。此外，表达减低水平NMDAR1亚单位的转基因小鼠显示出类似于药理学诱导的精神分裂症模型中所观察到的行为异常，支持了这样一种模型，其中减低的NMDA受体活性导致精神分裂症样行为(Mohn AR等人，1999，Cell，98427-236)。
谷氨酸神经传导、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中发挥关键作用，如NMDA受体似乎充当门控突触可塑性和记忆形成阈值的分级开关(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，36131-39)。超表达NMDANR2B亚单位的转基因小鼠显示增强的突触可塑性和突出的学习和记忆能力(Tang JP等人，1999，Nature401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺陷牵涉于精神分裂症的病理生理学，则增强谷氨酸传递、特别是经由NMDA受体活化预期可产生抗精神病和认知增强效果。
氨基酸甘氨酸已知在CNS中具有至少两种重要的功能。其作为抑制性氨基酸，结合于士的宁敏感性甘氨酸受体，并且其还影响兴奋活性，与谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的必要共同激动剂。尽管谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，甘氨酸显然以更为恒定的水平存在，并似乎调节/控制受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运蛋白通过从细胞外空间除去神经递质，可控制它们的细胞外寿命，从而调节突触传递的量级(Gainetdinov RR等人，2002，Trends inPharm.Sci.，23(8)367-373)。
甘氨酸转运蛋白构成部分钠和氯家族的神经递质转运蛋白，其通过再摄取甘氨酸至突触前神经末梢和周围细神经胶质过程而在终止突触后甘氨酸能作用和维持低细胞外甘氨酸浓度中发挥重要作用。
已经从哺乳动物脑部克隆了两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，其产生具有～50％氨基酸序列同源性的两种转运蛋白。GlyT-1由可变剪接和可变启动子使用而呈现四种同工型(1a、1b、1c和1d)。这些同工型中仅两种已在啮齿动物脑中发现(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也呈现某些程度的异质性。在啮齿动物脑中已经鉴定出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知位于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS是特异性的。GlyT-1在神经胶质中具有优势分布，并且不仅可见于对应于士的宁敏感性甘氨酸受体的区域，而且可见于这些区域以外的区域，其中已认定其涉及于NMDA受体功能的调节中(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，1813-20)。因此，一种增强NMDA受体活性的策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高甘氨酸在突触NMDA受体局部微环境中的浓度。(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl. Acad.Sci. USA，9515730-15734；Chen L等人，2003，J.Neurophysiol.，89(2)691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适合于治疗神经和神经精神障碍。所牵涉的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)、精神病心境障碍如严重的重度抑郁症、与精神病相关的心境障碍，如急性躁狂，或与双向精神障碍相关的抑郁，以及与精神分裂症相关的心境障碍(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol.，67173-202)、孤独症(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105525-535)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默病型老年痴呆、哺乳动物、包括人的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)563-572)。
因此，经由GlyT-1抑制而增加NMDA受体的活化可获得治疗精神病、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病的活性剂。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与经由Glyt-1抑制而活化NMDA受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于根据本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默病中的用途。
利用本发明化合物的优选适应症是精神分裂症、认知损害和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或光学异构体。
此处所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
此处所用的术语“低级烷氧基”表示通过氧原子连接的如上所定义的含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团。
此处所用的术语“环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环戊基或环己基。
此处所用的术语“非芳族杂环”表示含有一或两个选自O、N或S的杂原子的五或六元杂环。优选的环是1-吡咯烷、1-哌啶、1-哌嗪或1-吗啉。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
此处所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3等。
术语“可药用酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
最优选的式I化合物是式IA和IC的那些化合物。
优选的式IA化合物如下[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮，[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2基)-哌嗪1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪1-基]-甲酮，-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，或[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
优选的式IC化合物是(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮，或(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮。
优选的式IB化合物是(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
优选的式ID化合物是(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，或(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括a)在活化剂如TBTU存在下，使式II化合物
与式III化合物反应， 得到式I化合物， 其中取代基如上所定义，或b)在碱如碳酸钾存在下或添加催化剂如Cu(I)I，使式IV化合物 与式V化合物反应，R2HV得到式I化合物， 其中取代基R1、R2和R3如上所定义，且X是卤素，或c)使式I1化合物 与式VI化合物反应，
R’XVI得到式I2化合物，
其中取代基R1和R3如上所定义，且R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基，且X是卤素；或d)在Mitsunobu条件下使式I1化合物 与式VII化合物反应，R’OH VII得到式I2化合物， 其中取代基R1和R3如上所定义，且R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基，并且如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可按照方法变体a)、b)、c)或d)以及以下流程1、2、3和4制备。所有原料或商购可得、在文献中述及或可通过本领域熟知的方法制备。
使用以下缩写TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)流程1式II和I化会物的制备
其中R1、R2和R3如上所述，R12是氢或保护基，如叔丁氧羰基或苄氧羰基，且X是卤素、甲磺酰氧基(mesylate)或三氟甲磺酰氧基(triflate)。
当X是活化离去基团(例如在氮原子的邻位)时，通过在式IX化合物和碱如碳酸钾或碳酸钠存在下、在适合的溶剂如醇、酮或乙腈中加热式VIII化合物，获得式X化合物。
当X是未活化离去基团时，通过已知的式VIII和IX化合物之间的Pd-或Cu-催化的偶联反应，获得化合物X(参见例如S.L.Buchwald等人，Org.Lett.4，581(2002)或J.F.Hartwig等人.，JOC 67，6479(2002))。
当R12式保护基团时，通过本领域已知的方法脱保护，得到式II化合物。然后用式III化合物在TBTU和碱如N-乙基二异丙基胺存在下处理式II化合物，得到式I化合物。
流程2式III化合物的制备 其中R2和R3如上所述且hal是卤素。
式III化合物可以以常规方式制备。如果H-R2是非芳族杂环，例如吗啉，则反应在室温进行约2小时。
如果R2是OR’，其中R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基，则反应用相应的式V的醇、通过与式XI化合物和Cu(I)Br的混合物在三乙胺中反应而进行。
流程3式I化合物的制备 其中R1、R2和R3如上所述且X是卤素。
X可以被R2以常规方式、在碱如三乙胺存在下或添加催化剂如Cu(I)Br而替代。
流程4式I2化合物的制备 其中R’、R1和R3如上所述且X是卤素。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。
式I化合物及它们的药学可用加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言，已经发现，本发明的化合物是甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照以下给出的试验研究所述化合物。
溶液和材料DMEM完全培养基营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mMGibco life technologies)摄取缓冲液(UB)150mM NaCl、10mM Hepes-Tris，pH 7.4、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞用mGlyT1b cDNA稳定转染。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)第一天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000细胞/孔的密度接种于96-孔培养板中不含潮霉素的完全F-12培养基中。第2天，吸移培养基，将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在22℃与以下物质孵育20分钟(i)无潜在竞争剂，(ii)10mM非放射活性甘氨酸，(iii)一定浓度的潜在抑制剂。所使用的潜在抑制剂的浓度范围产生的数据可用于计算导致50％效果的抑制剂浓度(例如IC50，抑制甘氨酸摄取50％的竞争剂浓度)。然后迅速加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射活性甘氨酸的溶液。孵育平板的同时轻微振动，通过吸移混合物并用冰冷的UB洗涤(三次)使反应停止。用闪烁液溶解细胞，振动3小时并利用闪烁计数器计数细胞中的放射活性。
优选的化合物显示对GlyT-1的IC50(μM)＜0.5。
式I化合物和式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式。但是，施用也可以经直肠、例如以栓剂形式、经胃肠外、例如以注射溶液形式进行。
式I化合物可以用药学惰性的、无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适合用于软明胶胶囊的载体有例如植物油、腊、脂肪、半固体或液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，就软明胶胶囊而言通常不需要载体。适合用于制备溶液和糖浆剂的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体有例如天然或硬化油、腊、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可还含有其他治疗有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，还有其制备方法，包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐和需要时的一种或多种其他治疗活性物质以及一种或多种治疗惰性载体制成盖仑施用形式。
根据本发明最优选的适应症包括中枢神经系统障碍，例如用于治疗或预防精神分裂症、认知损害和阿尔茨海默病。
剂量可在宽范围内变化，当然必须在每种具体情况下根据个体需要调整。就口服施用而言，成人剂量可为每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以作为单剂量或以分剂量施用，此外，当发现适用时也可以超过上限。
制备工艺1.混合第1、2、3和4项并用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.使颗粒通过适合的研磨装置。
4.加入第5项并混合3分钟，在适合的压片剂上压制。
制备工艺1.在适合的混合器中混合第1、2和3项达30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充至适合的胶囊中。
以下实施例说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度给出。
所有原料商购可得、在文献中述及(给出CA-文摘号)或可通过本领域熟知的方法制备。
实施例1.1[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮的制备(a)6-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑
将10mmol 2，6-二氯苯并噻唑、12.3mmol哌嗪和20mmol碳酸钾在50ml乙腈中的混合物回流3小时。将反应混合物浓缩，用25ml水处理。用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)254.7(MH+)。
(b)[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮 向0.25mmol 2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例2.1)在0.7ml二甲基甲酰胺中的溶液接连加入0.26mmol TBTU、1.6mmol N-乙基二异丙基胺和0.25mmol 6-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑。然后将反应在室温搅拌2小时，在真空中浓缩并用5ml水处理。滤出固体，从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体。
MS(m/e)488.1(M+H+)。
实施例1.2[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和6-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑制备。将粗物质通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH＝95/5)纯化，得到标题化合物，为微黄色固体。
MS(m/e)552.3(M+CH3COOH+)。
实施例1.3(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备(a)4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 将52.5mmol 2-氯苯并唑、53.6mmol哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和63mmol碳酸钾在60ml乙腈中的混合物回流16小时。将反应混合物浓缩、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并浓缩，得到标题化合物，为浅橙色的固体。
MS(m/e)304.2(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐 将10.8mmol 4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用30ml气态盐酸饱和的二烷处理。将该不均匀混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发溶剂。生成标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)204.1(M+H+)。
(c)4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐制备。将粗物质用二乙醚研制，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)444.1(M+H+)。
实施例1.4(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.3)和2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐制备。将粗物质通过色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)470.1(M+H+)。
实施例1.5(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)和2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐制备。将粗物质通过色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为浅黄色的固体。
MS(m/e)458.1(M+H+)。
实施例1.6(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-乙磺酰基-苯并唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备(a)5-乙磺酰基-苯并唑-2-硫醇 将100mmol 1-氨基-5-乙基磺酰基-2-羟基苯溶于200ml乙醇和150ml二硫化碳。加入120mmol氢氧化钾，将混合物回流过夜。蒸发溶剂，残余物用1M盐酸处理、用乙酸乙酯萃取并干燥。蒸发，得到粗产物，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为微黄色固体。
MS(m/e)242.4(M-H)。
(b)2-氯-5-乙磺酰基-苯并唑 将8mmol 5-乙磺酰基-苯并唑-2-硫醇溶于10ml亚硫酰氯。加入1滴N，N-二甲基甲酰胺，将反应混合物在65℃保持45分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物，为微褐色固体。
MS(m/e)262.9(M+NH4+)。
(c)4-(5-乙磺酰基-苯并唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 将8.1 mmol 2-氯-5-乙磺酰基-苯并唑、8.3mmol哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和9.8mmol碳酸钾在20ml乙腈中的混合物回流16小时。将反应混合物冷却、在真空中浓缩并用50ml水处理。用乙酸乙酯萃取并从浓乙酸乙酯溶液中重结晶，得到标题化合物，为微褐色固体。
MS(m/e)454.4(M+CH3COO)。
(d)5-乙磺酰基-2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐 将10.8mmol 4-(5-乙磺酰基-苯并唑-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用256ml气态盐酸饱和的二烷处理。将该不均匀混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)296.4(M+H+)。
(e)(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-乙磺酰基-苯并唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.3)和5-乙磺酰基-2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐制备。将粗物质通过色谱(SiO2，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)562.3(M+H+)。
实施例1.7[4-(5-乙磺酰基-苯并唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)和5-乙磺酰基-2-哌嗪-1-基-苯并唑盐酸盐制备。将粗物质通过色谱(SiO2，乙酸乙酯)处理，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)550.2(M+H+)。
实施例1.8(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备(a)6-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑 将密闭试管中1.50mmol 2-氯-6-甲氧基苯并噻唑(CA＝[2605-14-3])、4.51mmol哌嗪和4.51mmol三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物在160℃、微波照射下加热5分钟。将反应混合物浓缩，残余物经色谱(SiO2，甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)250.3(M+H+)。
(b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和6-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(m/e)490.3(M+H+)。
实施例1.9(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备(a)6-硝基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑 将密封试管中1.40mmol 2-氯-6-硝基苯并噻唑(CA＝[2407-11-6])、4.19mmol哌嗪和4.19mmol三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物在160℃、微波照射加热10分钟。将反应混合物浓缩，残余物经色谱(SiO2，甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
MS(m/e)264.9(M+H+)。
(b)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和6-硝基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为黄色固体。
MS(m/e)505.3(M+H+)。
实施例1.10(2-[4-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯并噻唑-4-甲酸甲酯的制备
类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和2-哌嗪-1-基-苯并噻唑-4-甲酸甲酯盐酸盐在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)518.5(M+H+)。
实施例1.11(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和4-甲氧基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑盐酸盐在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)490.5(M+H+)。
实施例1.12(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和4-硝基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑盐酸盐在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)505.3(M+H+)。
实施例1.13[4-(4-羟基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和2-哌嗪-1-基-苯并噻唑-4-醇盐酸盐在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)476.0(M+H+)。
实施例1.14[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备(a)5-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑 将密封试管中0.49mmol 2，5-二氯苯并噻唑(CA＝[2941-48-2])、1.47mmol哌嗪和1.47mmol三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物在160℃、微波照射下加热5分钟。将反应混合物浓缩，残余物通过色谱(SiO2，甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)254.1({35Cl}M+H+)，256.2({37Cl}M+H+)。
(b)[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和5-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS MS(m/e)494.3({35Cl}M+H+)，496.2({37Cl}M+H+)。
实施例1.15[4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备(a)6-乙氧基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑 将密封试管中1.36mmol 2-氯-6-乙氧基-苯并噻唑(CA＝[79071-17-3])、3.00mmol哌嗪和3.00mmol三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物在160℃、微波照射下加热5分钟。将反应混合物浓缩，残余物通过色谱(SiO2，甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
MS(m/e)264.3(M+H+)。
(b)[4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和6-乙氧基-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑在四氢呋喃中制备。将粗物质通过色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)纯化，然后在醚中研制残余物，得到标题化合物，为白色固体。
MS MS(m/e)504.1(M+H+)。
实施例1.16(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备(a)4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向1.3mmol 5-溴-2-甲基苯并噻唑、1.4mmol哌嗪-1-甲酸、2.0mmol氢氧化钾、0.01mmol二(三叔丁基膦)钯和0.01mmol十六烷基三甲基溴化铵在1ml甲苯中的混合物加入1滴水。将反应混合物在90℃、氩下加热过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取，得到微褐色油，其通过色谱纯化(SiO2；环己烷/乙酸乙酯7∶3)，得到标题化合物，为微黄色固体。
MS(m/e)334.4(M+H+)。
(b)2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯并噻唑盐酸盐 类似于实施例1.6(d)由4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和气态盐酸饱和的二烷制备。
MS(m/e)234.1(M+H+)。
(c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮 类似于实施例1.1(b)由2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯并噻唑盐酸盐和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)在乙腈中制备。
在二乙醚中研制，得到标题化合物，为微黄色固体。
MS(m/e)474.1(M+H+)。
实施例1.17(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备
类似于实施例1.1(b)由2-甲基-5-哌嗪-1-基-苯并噻唑盐酸盐和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微褐色固体。
MS(m/e)488.4(M+H+)。
实施例1.18(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备(a) 4-喹啉-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 将6.1mmol 2-氯喹啉、6.7mmol哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和12.2mmol碳酸钾在15ml乙腈中的混合物回流过夜。将反应混合物浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取化合物。经色谱处理(SiO2；环己烷/乙酸乙酯9/1)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)314.3(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐 类似于实施例1.6(d)由4-喹啉-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和气态盐酸饱和的二烷制备。
MS(m/e)214.4(M+H+)。
(c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮 类似于实施例1.1(b)由2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)在乙腈中制备。
在二乙醚中研制，得到标题化合物，为微黄色泡沫。
MS(m/e)454.4(M+H+)。
实施例1.19(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微黄色固体。
MS(m/e)468.4(M+H+)。
实施例1.20[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备(a)4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 类似于实施例1.18(a)由2，6-二氯喹啉和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制备。从甲醇结晶，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)348.5(M+H+)。
(b)6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐 类似于实施例1.6(d)由4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和气态盐酸饱和的二烷制备。
MS(m/e)248.1(M+H+)。
(c)[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 类似于实施例1.1(b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微黄色泡沫。
MS(m/e)488.1(M+H+)。
实施例1.21[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)503.1(M+H+)。
实施例1.22[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.3)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)515.1(M+H+)。
实施例1.23(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备(a)4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 将9.1mmol 2-氯喹喔啉、10.0mmol哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、22.8mmol碳酸钾和2.1mmol碘化钾在20ml甲苯中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却，倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相干燥，蒸发，使标题化合物从甲醇中重结晶，为微黄色固体。
MS(m/e)315.0(M+H+)。
(b)2-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐 类似于实施例1.6(d)由4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和气态盐酸饱和的二烷制备。
MS(m/e)215.4(M+H+)。
(c)2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮 类似于实施例1.1(b)由2-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微黄色泡沫。
MS(m/e)527.3(M+CH3COO)。
实施例1.24(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由2-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微黄色泡沫。
MS(m/e)455.5(M+H+)。
实施例1.25(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由2-哌嗪-1-基-喹喔啉盐酸盐和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.3)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为微黄色泡沫。
MS(m/e)481.5(M+H+)。
实施例1.26(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备(a)4-喹啉-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯 类似于实施例1.16(a)由3-溴喹啉和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯制备。经色谱处理(SiO2；环己烷/乙酸乙酯1/1)，继之以从二乙醚/环己烷中结晶，得到标题产物，为无色固体。
MS(m/e)314.2(M+H+)。
(b)3-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐 类似于实施例1.6(d)由4-喹啉-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和气态盐酸饱和的二烷制备。为黄色固体。
MS(m/e)214.4(M+H+)。
(c)(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮
类似于实施例1.1(b)由3-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色泡沫。
MS(m/e)454.5(M+H+)。
实施例1.27(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由3-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.4)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)468.3(M+H+)。
实施例1.28(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1(b)由3-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐和2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.3)在乙腈中制备。
经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)480.3(M+H+)。
实施例1.29(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
类似于实施例1.1 b)由2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.2)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(CA＝87691-88-1)在二甲基甲酰胺中制备。将粗物质通过HPLC纯化(Zorbax XDB，反相，水/乙腈)，得到标题化合物，为白色泡沫。
MS(m/e)460.3(M+H+)。
实施例1.30(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮 类似于实施例1.1 b)由2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.5)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(CA＝87691-88-1)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)473.4(M+H+；100％)。
实施例1.31(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例2.1)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(CA＝87691-88-1)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)454.2(M+H+；100％)。
实施例1.32(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.6)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(CA＝87691-88-1)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)472.1(M+H+；100％)。
实施例1.33(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.7)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(CA＝87691-88-1)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，的奥标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)514.1(M+H+；37％)。
实施例1.34[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基)-(2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(实施例1.20b)和2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.5)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)501.4(M+H+；100％)。
实施例1.35[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(实施例1.20b)和2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸(实施例2.1)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)482.2(M+H+；100％)。
实施例1.36[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(实施例1.20b)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.7)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)542.3(M+H+；100％)。
实施例1.37[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由6-氯-2-哌嗪-1-基-喹啉盐酸盐(实施例1.20b)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.6)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)500.3(M+H+；100％)。
实施例1.38[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由5-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑(实施例1.14a)和2-二乙基氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.5)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)507.5(M+H+；100％)。
实施例1.39[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备 类似于实施例1.1 b)由5-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑(实施例1.14a)和2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例2.6)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)506.3(M+H+；100％)。
实施例1.40[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮的制备
类似于实施例1.1 b)由5-氯-2-哌嗪-1-基-苯并噻唑(实施例1.14a)和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例2.7)在乙腈中制备。经色谱处理(SiO2；乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。
MS(m/e)548.2(M+H+；100％)。
实施例2.12-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸的制备 向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g，26.2mmol)在二烷(50ml)中的溶液加入吗啉(11.5ml)。将混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶于水，用HCl 2N酸化混合物。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(6.2g，93％)，为黄色固体。MS(m/e)251.2(M-H，100％)。
实施例2.22-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸 向0℃含99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸的400ml甲醇加入296mmoloxone，将混合物在室温搅拌3.5小时。滤出沉淀，在减压下浓缩滤液。将残余物用400ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用300ml 1N HCl和300ml饱和NaCl水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物。
(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸 将2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml NEt3和25ml异丙醇中的混合物在密封试管中加热至120℃达16小时。在真空下除去挥发物，将残余物置于70ml 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机级分，蒸发，得到的残余物经反相制备型HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。蒸发产物级分，得到标题化合物。
MS(m/e)257.0(MH-，100％)。
实施例2.32-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备 类似于实施例2.2(b)由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和环戊醇制备。
MS(m/e)282.9(MH-，100％)。
实施例2.42-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备 类似于实施例2.2(b)由2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和异丁醇制备。
MS(m/e)271.1(MH-，100％)。
权利要求
1.通式I的化合物 其中R1是基团 或 或 或 R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R4是氢、羟基、卤素、NO2、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、SO2R’或C(O)OR”；R5/R6/R7是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1/X1’是CH或N，条件是X1/X1’不同时是CH；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
2.根据权利要求1的R1是A的式IA化合物， 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R4是氢、羟基、卤素、NO2、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、SO2R’或C(O)OR”；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
3.根据权利要求1的R1是B的式IB化合物， 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R5是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
4.根据权利要求1的R1是C的式IC化合物， 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R6是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1/X1’是CH或N，条件是X1/X1’不同时是CH；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
5.根据权利要求1的R1是D的式ID化合物， 其中R2是非芳族杂环，或是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R3是NO2、CN或SO2R’；R7是氢、卤素、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；X1是CH或N；X2是O、S、NH或N(低级烷基)；n是0、1或2；及药学活性酸加成盐。
6.根据权利要求2的式IA化合物，所述化合物是[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-甲酮，[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-硝基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，[4-(4-羟基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(5-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，或[4-(6-氯-苯并噻唑-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
7.根据权利要求3的式IB化合物，所述化合物是(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
8.根据权利要求4的式IC化合物，所述化合物是(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，[4-(6-氯-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹喔啉-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮，(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮，或(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基)-甲酮。
9.根据权利要求5的式ID化合物，所述化合物是(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，或(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
10.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括a)在活化剂存在下，使式II化合物 与式III化合物反应， 得到式I化合物， 其中取代基如权利要求1所定义，或b)在碱存在下或添加催化剂，使式IV化合物 与式V化合物反应，R2HV得到式I化合物， 其中取代基R1、R2和R3如权利要求1所定义，且X是卤素，或c)使式I1化合物 与式VI化合物反应，R’X VI得到式I2化合物， 其中取代基R1、R’和R3如权利要求1所定义，且X是卤素；或d)在Mitsunobu条件下使式I1化合物 与式VII化合物反应，R’OHVII得到式I2化合物， 其中取代基R1、R’和R3如上所定义，并且如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
11.根据权利要求1至10任一项的化合物，其通过权利要求10所述方法或通过等同方法制备。
12.含有一种或多种权利要求1至10任一项所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。
13.根据权利要求12的药物，用于治疗阿尔茨海默病。
14.权利要求1至10任一项的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
15.以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其药学活性酸加成盐，其中R
文档编号A61K31/47GK101072762SQ200580042162
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月1日 优先权日2004年12月9日
发明者S·乔里顿, R·纳尔基齐昂, R·D·诺可罗司, E·皮纳德 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司