新的mch受体拮抗剂的制作方法

专利名称：新的mch受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明领域为医药领域，特别是用于治疗肥胖以及肥胖引起或加重的疾病。更具体地讲，本发明涉及用于预防和治疗肥胖及相关疾病的黑色素聚集激素拮抗剂。
背景技术：
九十年代的经济富裕、特别是西方和亚洲食物生产的急剧增加使得食物摄取的模式发生了导致肥胖的改变。肥胖定义为过度超重。超重通常的特征在于过度的身体脂肪，因为未消耗的能量以脂肪的形式储存在脂肪组织中。
肥胖导致经济和社会消费增加。肥胖人群在发达和发展中社会的人口比例不断增加，它们不能控制通常与较低的自尊有关的饮食习惯。而且，肥胖人群更可能存在与超重有关或由于超重而加重的医学问题。由超重而导致、加重或引发的医学病症的实例包括骨折、膝关节疼痛、关节炎、增加的高血压风险、动脉硬化症、中风、糖尿病等。
黑色素聚集激素(MCH)为具有19个氨基酸的神经肽，尽管MCH表达神经元遍布脑部为数众多的区域，但是却产生于下丘脑外侧和未定带区(zona incerta)。MCH由前激素原加工，该激素原也包括第二种肽NEI，可能也包括第三种肽NGE(Nahon，Crit Rev in Neurobiology，8221-262，1994)。MCH通过至少两种G蛋白偶合的受体MCHR1和MCHR2发挥作用(Saito等Nature 400265-269，1999；Hill等，J.Biol.Chem.27620125-20129，2001)。上述两种受体在脑部表达，与MCH神经投射一致，称为MCH生理功能(Hervieu等，Eur J Neuroscience 121194-1216，2000；Hill等，J Biol Chem 27620125-20129，2001；Sailer等，Proc Nat Acad Sci987564-7569，2001)。
大量的证据证明MCH具有诱导食欲的活性。在啮齿类动物肥胖模型和禁食状态中MCH mRNA有所增加(Qu等，Nature 380243-247，1996)。脑室内给予MCH增加了摄食并阻碍了α-促黑激素的减食欲作用(Ludwig等，Am J Physiol 274E627-E633，1998)。MCH敲除小鼠(MCH-/-小鼠)消瘦、食欲降低、代谢不足(Shimada等，Nature 396670-674，1998)，而MCH过度表达转基因小鼠肥胖并产生胰岛素抗性(Ludwig等，J Clin Invest 107379-386，2001)。据最近报道，MCHR1-/-小鼠消瘦并代谢亢进，表明R1同种型介导了MCH的至少某些代谢作用(Marsh等，Proc Nat Acad Sci 993240-3245，2002)。
除了对摄食的作用外，MCH还通过调节CRF和ACTH的释放参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(Bluet-Pajot等，J Neuroendocrinol 7297-303，1995)。MCH在生殖功能(Murray等，J Neuroendocrinol 12217-223，2000)和记忆(Monzon等，Peptides 201517-1519，1999)的调节中也起到了一定的作用。
目前优选的对肥胖以及II型非胰岛素依赖型糖尿病的治疗为饮食控制和锻炼，其目的是降低体重和改善糖尿病患者的胰岛素敏感性。然而，患者的顺应性通常较差，问题在于目前仅有两种药物被批准用于治疗肥胖(西布曲明，也称为MeridiaTM，以及奥利司他，也称为XenicalTM)。
于2001年5月15日提交的PCT申请WO 01/87834也公开了据称用作MCH受体拮抗剂的化合物，特别是WO 01/87834申请中公开了下式C化合物 其中
R代表氢、卤素或任选取代的环状基团；X代表键或在主链中具有1-10个原子的间隔基团；Y代表在主链中具有1-6个原子的间隔基团；环A代表可能具有其它取代基的苯环；环B代表可能具有其它取代基的5-9元含氮非芳族杂环；R1和R2为相同或不同的，均可以可以代表氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基团，或者R1和R2可以与相邻的氮原子一起共同形成任选取代的含氮杂环，R2可以与相邻的氮原子以及Y一起共同形成任选取代的含氮杂环。
PCT申请WO 01/82925A1涉及下式芳族化合物或其盐 其中Ar1为任选取代的环状基团，X为具有1-6个碳原子的主链的间隔基团，Y为键或具有1-6个碳原子的主链的间隔基团，Ar为与4-8元非芳族环稠合的并可能具有另外取代基的单环芳族环；R1和R2独立为氢或可能具有取代基的烃基；R1和R2可以与相邻的氮原子一起形成含氮环，该环可以具有取代基；R2可以与Ar一起形成螺环；或R2可以与相邻的氮原子一起形成含氮杂环，该环可以具有取代基，这些化合物为黑色素聚集激素的拮抗剂，建议用于预防或治疗肥胖。
PCT申请WO 01/21577A2(Takeda)涉及下式芳族化合物或其盐 它门可以用作预防或治疗肥胖的药物；其中变量如文中所定义。
PCT申请WO 03/035624公开了式(I)化合物或其盐 其中A代表任选取代的环状基团；X代表键或具有C1-6主链的间隔基团，R1和R2为相同或不同的，均代表氢或任选取代的烃基(不包括CO)；R3代表氢或任选取代的烃基；环A和环B都可以具有另外的取代基，当环B具有另外的取代基时，该取代基可以与R1结合形成环；或对黑色素聚集激素具有拮抗活性的这些化合物的任一前药，它们均可以用作肥胖预防/治疗等。
PCT申请WO95/32967公开了下式化合物或其盐 其中A为CONR，其中R为氢或C1-6烷基；Q为含有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子的任选取代的5-7元杂环；R4为氢、卤素等；R2和R3独立为氢、卤素等；R4和R5独立为氢或C1-6烷基；R6为卤素、羟基等；R7和R8独立为氢、C1-6烷基等；m为0-4；n为0、1或2；它们具有5HT1D拮抗活性，预期可以改善厌食症。
PCT申请03/015769A1涉及下式氨基烷基取代的芳族化合物 这些化合物用作降低食欲药物，其中上式中的变量如文中所述。
目前对肥胖的治疗存在副作用。此类治疗的实例包括有效的非处方食欲抑制剂。这些药物并非对所有的患者以及在持续的时间内都有效。同样，已经批准的治疗药物西布曲明(MeridiaTM)和奥利司他(XenicalTM)也具有副作用，顺应性也较差，对于某些患者群而言需要较长时间的服用才能产生体重减轻作用。
所以，人们仍然需要用作黑色素释放激素拮抗剂的新的和/或改善的有效治疗药物，从而更好地控制饮食习惯、降低肥胖趋势，达到治疗、预防和/或改善肥胖(包括例如糖尿病)的目的。

发明内容
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体或其非对映异构体的混合物 其中X为O或S；当R2不为氢时，q为0或1；Ar1为任选被1-4个选自下列的基团所取代的环状基团C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C8烷氧基、苯基、芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、杂芳基、环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基-O-芳基、C1-C4烷基-O-杂芳基、C1-C4烷基-O-杂环基、C1-C4烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6’、-(CH2)nC(O)NR6R6’、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中环烷基、苯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基均任选被1-3个独立选自下列的基团所取代羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、苯基、芳基、烷基杂环基、杂环基和氧代；L1为键或选自下列基团的二价连接基C1-C6烷基、C2-C6链烯基和-OC1-C6烷基；R1选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷基环烷基；R2独立选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R3选自下列基团氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、芳基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基环烷基、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中R3和L2可以与它们所连接的氮原子一起形成5-7元含氮非芳族杂环，任选含有1-3个独立选自下列基团的取代基氧代、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基环烷基、C1-C4烷基杂环基、卤素、C0-C4烷基NR6R6’、(CH2)nNSO2C1-C4烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C4烷基和-C(O)OC1-C4烷基；L2为选自下列基团的二价连接基C2-C4烷基、苯基、芳基、C2-C3烷基芳基、杂环基、杂芳基、C2-C3烷基杂芳基和C2-C3烷基杂环基；R4和R5均独立选自下列基团氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基环烷基、(CH2)nC(O)C1-C4烷基、CONR6R6’、SO2R6、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中所有所述的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基团均任选被1-3个独立选自下列的基团所取代C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8卤代烷基、卤素、羟基、-OC1-C8卤代烷基和烷基芳基；其中R4和R5任选与它们所连接的氮原子一起形成5-7元任选取代的含氮杂环；或者R4和R5两者之一或两者一起任选与NR4R5的氮原子的α、β、γ或δ位上的L2结合形成5-7元含氮杂环，每一个含氮杂环任选被1-3个独立选自下列基团的取代基所取代氧代、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基环烷基、卤素、(CH2)nNSO2C1-C4烷基、(CH2)nNSO2苯基、-C(O)C1-C4烷基或-C(O)OC1-C4烷基和C0-C4烷基NR6R6’；R6和R6’独立选自氢、C1-C4烷基、苯基、芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基环烷基；或R6和R6’结合形成任选取代的含氮5-7元杂环；m为1-4的整数；n为0-4的整数。
本发明也涉及含有式I化合物的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明药用组合物适用于治疗肥胖及相关疾病。
本发明也涉及在需要的患者中治疗、预防或改善肥胖的方法，其中治疗、预防或改善包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物。
本发明也涉及在需要的患者中治疗、预防或改善肥胖的方法，其中治疗、预防或改善包括给予所述患者与载体、稀释剂和/或其它药学上可接受的赋形剂结合的治疗有效量的式I化合物。
本发明也涉及使MCH与MCH受体结合受到拮抗的方法，用于治疗黑色素聚集激素引起或加重的疾病。
本发明提供了用于治疗、预防或改善因体重增加而导致的肥胖的式I化合物的用途。
本发明提供了作为食欲抑制剂和/或减重药物的式I化合物。
本发明涉及式I化合物在生产用于治疗肥胖及相关疾病中的用途。
在本发明中，如本文和/或权利要求中所述，下列术语具有如下定义。
通常，本领域技术人员应该理解，对于所有的稳定分子，化合价必须守恒(全部)。所以，除非另外说明，在所有的结构中(包括式I)，为满足化合价守恒原则，氢原子是必须的也是可利用的，其含义属于本领域技术人员的一般知识范围。
在本文所述化合物的描述中所使用的常规化学术语具有其常规意义。例如，术语“C1-8烷基”或“(C1-C8)烷基”或“C1-C8烷基”是指1-8个碳原子的直链或支链脂肪族链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、戊基等。除非另有说明，术语“烷基”是指C1-C8烷基。同样，术语“C0-C8烷基”是指如指定的烷基，其中，C0的情况也适用，即烷基不存在，其余基团直接与其他部分相连。例如，当适用C0时，基团-C0-C8烷基CONR10R11是指基团-C0-C8烷基CONR10R11变为-CONR10R11。
本发明也包含术语C1-C6烷基或C2-C6链烯基或相似的术语，包含特定的烷基或链烯基或相似的基团，它们可以是手性、区域或立体异构体。此类手性或区域或立体异构体基团也是本发明的目标。
本文所用术语“环烷基”或“C3-C8环烷基”是指具有3-8个碳原子并没有双键的环烃基团。C3-C8环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
本文所用术语“C3-C8环烯基”是指具有3-8个碳原子并具有1-3个双键的环烃基团。C3-8环烯基的特定实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“卤素”是指包括碘、氯、溴和氟的卤素。
术语“C1-C4卤代烷基”等是指可能和适当的被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基。C1-C4卤代烷基实例包括但不限于三氟甲基、氯代乙基和2-氯代丙基。同样，“C1-C8卤代烷基”基团为被至多6个卤素原子(更优选1-3个卤素原子)取代的C1-C8烷基。
“C1-C8烷氧基”基团为通过氧键合连接的C1-C8烷基。烷氧基的具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“C1-C8卤代烷氧基”、“C1-C8卤代烷氧基”、“卤代C1-C8烷氧基”等是指在基团的一或多个碳原子上具有卤素取代基的烷氧基。该术语包括下列基团例如，二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-卤代乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、4，4，4-三氟丁氧基，包括至多并包括指定碳原子的基团。
本文所用术语“环基”是指取代的或未取代的芳族和非芳族碳环或杂环基环结构。除非另外说明，环状基团也可以是单环或双环。芳族基团包括例如苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘基、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、1，2，4，-噻二唑、1，3，4-噻二唑、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢唑、四氢异唑、哌啶、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢嘧啶、四氢哒嗪和六亚甲基亚胺。本文所用环状基团内的双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并咪唑、苯并唑、苯并异唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘基、异喹啉、喹啉和吲哚基，它们每一个可以任选被取代。环状基团上任选的取代基包括1-3个独立选自下列的基团羟基、C1-C8烷氧基烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、硝基、氰基、氨基、单或二烷基胺、甲酰氨基、苯基、芳基、烷基杂环基、杂环基和氧代。
术语“非芳族杂环”是本领域技术人员所熟知的，和/或可以通过参考书或有机化学和合成的参考文献来确定。标准参考书的实例在本文中公开。
本文所用术语“烷基环烷基”是指其上有环烷基取代的烷基。烷基环烷基的实例为甲基环丙基、甲基环己基、甲基环庚基、乙基环丙基等。烷基环烷基可任选被1-5个独立选自下列的基团所取代C1-C8烷基、苯基、芳基，卤素、氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、卤代烷基、羧基烷基、甲酰胺、烷氧基和全氟烷氧基。
除非特别说明，本文所用术语“任选取代的”是指在目标基团、亚基团或取代基上的1-5个(优选1-2个)被独立选自下列的基团任选取代卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、苯基、苄基、芳基、-O芳基、三唑基、四唑基、4，5-二氢噻唑基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、卤素、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6’、-(CH2)nC(O)NR6R6’、杂环基和C1-C8烷基杂环基。
术语“杂环”或“杂环基”代表稳定的饱和的、部分不饱和的、全部不饱和的或芳族4、5、6或7元(或指定数目的)环，所述环具有1-3个独立选自硫、氧和氮的杂原子。该杂环可以在任何提供稳定结构的位置上连接。代表性的杂环包括1，3-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑、4，5-二氢唑、呋喃、咪唑、咪唑烷、异噻唑、异唑、吗啉、二唑、唑、唑烷二酮、唑烷酮、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩和三唑。
除非另外说明，本发明杂环基团可以进一步任选被1-3个(优选1-2个)独立选自下列的基团所取代卤素、羟基、氧代、氰基、硝基、苯基、苄基、三唑基、四唑基、4，5-二氢噻唑基、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、COR7、CONR7R7、CO2R7、NR7R7、NR7COR7、NR7SO2R8、OCOR8、OCO2R7、OCONR7R7、SR7、SOR8、SO2R7和SO2(NR7R7)，其中R7在任何情况下独立为H、C1-C6烷基、苯基或苄基，R8在任何情况下独立为C1-C6烷基、苯基或苄基。
本文所用术语“氧代”指与碳原子连接的氧，它作为环或链的一部分形成羰基。
本文所用术语“烷基杂环基”是指被杂环基取代的烷基。烷基杂环基实例包括但不限于2-甲基咪唑啉、N-甲基吗啉基、N-甲基吡咯基和2-甲基吲哚基。
术语“含氮杂环基”是指具有至少一个氮的杂环基环，包括除氮原子外任选还具有一或多个氧和硫原子的杂环基团。
术语“碱性基团”是指能够接受质子的有机基团。术语“碱性基团”也是指含有一或多个碱基的有机基团。代表性的碱性基团为脒基、胍基、氨基、哌啶基、吡啶基等，不包括酰胺。
术语“适当的溶剂”是指对即将进行反应为惰性的溶剂或溶剂混合物，它们能够充分溶解反应物，从而为有效进行期望的反应提供介质。
本文所用术语“患者”包括人和非人动物，例如宠物(狗和猫等)和家养动物。家养动物用于提供食物。反刍动物例如母牛、公牛、小母牛、阉牛、绵羊、水牛、北美野牛、山羊和羚羊是家养动物的实例。家养动物的其它实例包括猪和鸟类(家禽)例如鸡、鸭、火鸡和鹅。其它家养动物的实例包括水产养殖的鱼、贝类和甲壳类。也包括用于食物的外来动物，例如鳄鱼、水牛和平胸类鸟(例如，鸸鹋、美洲鸵或鸵鸟)。优选治疗的患者为人。
本文所用术语“治疗“包括其通常采用的意义，例如，预防、阻止、抑制、缓解、改善、减慢、停止或逆转病理状态或其后遗症的进程或严重程度。
本文所用的各种“预防”的表述方式可以互换使用，是指减少式I化合物的接受者产生或发展本文所述的任何病理状态或其后遗症的可能性。
本文所用术语“有效量”是指足以治疗或预防本文所述疾病或其有害作用的式I化合物的量，或足以拮抗MCHR1受体的式I化合物的量，从而达到本发明的目的。
本文所用形容词术语“药学上可接受的”是指对接受的患者基本无害的。
在药物制剂中采用的术语“制剂”包括含有活性成分(式I化合物)和惰性成分(载体)的产品，以及由任何两种或多种成分组合、络合或聚集，或由一或多种成分解离，或由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接构成的任何产品。因此，本发明的药物制剂包括任何组合物，可以通过将本发明化合物与药用载体混合或者将式I化合物和药学上可接受的MCHR1共同拮抗剂混合制成，用于治疗和/或预防其中MCH受体的拮抗是有益的肥胖及相关疾病。
本文所用术语“与肥胖相关的疾病”或“相关疾病”是指肥胖病症所导致、加重、诱导或并发的此类症状、疾病或病症。此类疾病、病症和/或症状包括但不限于饮食异常(神经性贪食症、神经性厌食症等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性/生殖性疾病、抑郁症、焦虑症及其它应激相关障碍(例如创伤后应激障碍)、药物滥用(如酒精滥用)和非药理学成瘾(如，赌博、性、上网等)。肥胖相关疾病也包括癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心衰、睡眠障碍、动脉硬化症、类风湿性关节炎、中风、高脂血症、高甘油三酯症、高血糖症和高脂蛋白血症(hyperlipoproteinenamia)。
术语“单位剂型”是指物理学独立单位，适合作为单位剂量用于人类患者和非人类动物(如上所述)，每一个单位含有预定量的活性物质以及适当的药用载体，经计算该量可以产生需要的治疗效果。
某些本发明化合物含有酸性基团(例如，羧基)。所以，某些式I化合物可以药用碱加成盐的形式存在。此类盐包括那些衍生自无机碱的盐，所述碱例如铵以及碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，还包括衍生自碱性有机胺的盐，所述胺例如脂肪族和芳族胺、脂肪族二胺、羟基烷胺等。
某些本发明化合物含有碱性基团(例如，氨基)。所以，某些式I化合物也可以以药用酸加成盐的形式存在。
药学上可接受的盐以及制备它们的常规方法是本领域技术人员所熟知的，参见，例如P.Stahl等，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selections and Use(VCHA/Wiley-VCH，200)；S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts”Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1章，1977年1月。
某些本发明化合物是特别有意义的并优选的。下面列出了几组优选的化合物。可以理解的是，列出的每一组可以与其它组组合构成另外优选的化合物组。
优选的Ar1基团优选的Ar1基团选自苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、萘基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基，它们均可以任选被下列基团取代C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、烷氧基烷基、氰基、卤素、苯基、芳基、杂芳基、杂环基、甲酰胺和C1-C6羧基烷基。更优选的Ar1基团包括任选取代的苯基、萘基、噻吩基、吡嗪基、吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。特别优选的Ar1基团为被1-3个独立选自苯基、芳基、杂芳基和杂环基的取代基取代的苯基、噻吩基或吡嗪基。
优选的L1基团优选的L1为键或选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-OC1-C4烷基的二价连接基团。特别优选的L1为键或-OC1-C2烷基。
优选的L2基团优选的L2基团选自下列基团-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、任选取代的芳基或杂环基，包括异唑基、唑基、苯基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基和哌啶基。最优选的L2基团选自-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
优选的R1R1优选独立选自氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基环烷基。最优选R1为氢。
优选的R2R2优选独立选自氢、卤素、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基环烷基。最优选R2均独立为氢、C1-C3烷基或C1-C4烷氧基。也最优选q为0或1。
优选的R3基团
R3优选选自氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8烷基环烷基、苯基、苄基、杂环基和C1-C4烷基杂环基。最优选R3选自氢、C1-C6烷基和C1-C3烷基环烷基。
也优选彼此结合的R3和L2基团与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含氮非芳族杂环，该杂环选自2-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、哌嗪基、哌啶基和嘧啶基。最优选的化合物是其中R3和L2结合形成任选取代的吡咯烷基的化合物。
优选的R4和R5基团优选R4和R5独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)nNR6SO2R6’、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR6R6’和(CH2)nC(O)OR6；其中烷基、链烯基、苯基和芳基任选被1-3个独立选自下列基团的取代基所取代氧代、硝基、氰基、C1-C8烷基、芳基、卤素、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、(CH2)nC(O)R6、(CH2)nCONR6R6’和(CH2)nC(O)OR6；其中n为0或1。
也优选R4和R5取代基独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、乙酰基和异喹啉基。
也优选其中R4和R5两者之一或两者一起通过氮原子的α、β、γ或δ位与L结合形成5-7元含氮杂环基团的化合物。
优选的R6和R6’基团优选R6或R6’独立选自氢、C1-C8烷基、苯基、芳基、烷基芳基和C3-C8环烷基。
也优选下列式I化合物其中Ar1为苯基、吡嗪基、吡啶基或噻吩基；L1为键或CH＝CH；R1和R2均氢；R3为氢或甲基；L2为键、乙基、丙基；或者L2与R3结合形成任选取代的5-7元非芳族杂环；或与R4或R5之一或两者一起形成任选取代的5-7元杂环，或R4和R5独立选自甲基、乙基、异丙基、乙酰基，或R4和R5结合形成任选取代的含氮杂环，该杂环选自异喹啉基、喹啉基、吡咯烷基、吗啉基、吡嗪基、哌嗪基和哌啶基。
最优选的本发明化合物选自下列化合物
4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′，3′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，6-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺，4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺，2 ′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，4-丁基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，
4-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-6-(4-氟-苯基)-烟酰胺，6-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′4′-二甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-异丁氧基-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(4-甲基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-苯基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-丁基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，
2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，3-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-丙烯酰胺，2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，5-(2，4-二氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺， 联噻吩基-5-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，和5′-氯-[2，2′]联噻吩基-5-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体及非对映异构体的混合物。
本发明化合物的制备抗肥胖的式(I，X＝S)苯并噻唑可以通过有机合成领域技术人员所熟知的方法自本领域技术人员所熟知的原料化合物制备。下面的说明对意欲制备本发明化合物的本领域技术人员是帮助的。优选的方法包括但不限于下面所述的那些方法。
流程1阐明了本发明所采用的制备式(I，X＝S)的取代的苯并噻唑的通用方法。
流程1
通过众所周知的Sandmeyer反应，得自商业的2-氨基-6-硝基苯并噻唑(V)易于转化为2-氯-或2-溴-6-硝基苯并噻唑(VI)。可以采用亚硝酸叔丁基酯的乙腈溶液完成重氮化反应，随后用氯化铜(II)或溴化铜(II)处理。该反应可以在室温至乙腈的沸点之间进行。优选将反应混合物加热至约65℃并根据需要加热1-16小时以保证反应完成。该反应及其衍化对本领域技术人员是熟知的，另外的参考和指导可以参考“March’s Advanced OrganicChemistry”，Wiley-Interscience出版，2001，第935页。
采用得自商业的或易于制备的式H-N(R3)-L2-N(R4)(R5)的胺处理2-卤代-6-硝基苯并噻唑(VI)得到取代的苯并噻唑(VII)。最佳条件包括在惰性溶剂(例如四氢呋喃)中于室温至溶剂的沸点之间进行反应。更优选在室温下进行取代反应，反应时间根据需要在1-16小时之间，从而保证反应完成。
通过将相应的硝基化合物(VII)还原以完成制备6-氨基苯并噻唑(VIII)。许多方法对本领域技术人员都是熟知的，或者读者可以参考R.C.Larock的“Comprehensive Organic Transformations”，VCH出版，1989，第411页。优选还原反应通过采用钯(Pd，5％在炭上)催化剂在乙醇中进行氢化反应(H2)，反应在大气压下或根据需要增加压力下进行以保证反应完成。在有些情况下，优选加入K2CO3并在四氢呋喃和水中进行反应，温度至多为40℃。
在氮-酰化条件下，使胺(VIII)与式Ar1-L1-C(＝O)-X2的适当取代的酰胺形成试剂反应形成式I(X＝S)的目标抗肥胖剂。酰胺形成试剂的X2含有-OH(羧酸)或卤化物(酰卤)(优选酰氯)或适当的基团以提供混合酸酐。制备仲酰胺的伯胺的氮-酰化反应是年代久远的已知反应之一，氮酰化条件是本领域技术人员所熟知的，可以在下列文献中看到R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版，1989，第972、979和981页。
通过被保护的胺(IX)的过渡也可以进行目标化合物(I，X＝S)的另一种制备方法。优选N-保护基团为-丁氧基羰基(BOC)或苄基氧基羰基(CBZ)。更优选保护基团为叔-丁氧基羰基。本领域技术人员可以理解引入叔-丁氧基羰基或苄基氧基羰基保护基团的优选的方法，也可以另外参考T.W.Green和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，Wiley-Interscience出版，1991。
如上所述进行酰胺形成得到(X)的化合物。通过本领域技术人员已知的方法除去胺保护基团，将被保护的中间体(X)进行氮-脱保护得到相应的胺。除去胺保护基团的适当的方法取决于保护基团的性质。了解特定保护基团性质的本领域技术人员知道除去保护基团应采用的优选的试剂。例如，通过将被保护的胺(X)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)混合液中，可以优选除去保护基团BOC。反应完成后，减压除去溶剂得到相应的胺(为相应的盐，即三氟乙酸盐)，优选无需纯化使用。然而，如果需要，所述胺也可以通过本领域技术人员熟知的方法进一步纯化，例如重结晶方法。另外，例如通过采用温和的碱性条件处理盐制备游离碱即胺可能获得非盐形式。其它的BOC去保护条件和其它保护基团的去保护条件可以参见T.W.Green和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Chemistry”，Wiley-Interscience出版，1991，第309页。Sandmeyer反应(见上述)提供了2-氯代苯并噻唑(XI)，胺取代反应(见上述)提供了需要的目标物(I，X＝S)。
流程2和流程3证明了该化学反应的灵活性。
流程2 参照上述，采用得自商业的或易于制备的式H-N(R3)-L2-N(R4)(R5)的胺，例如N，N，N’-三甲基乙二胺(Aldrich Chemical Co.)或(3R)-(+)3-(二甲基氨基)吡咯烷(TCI America Inc.)，处理2-氯-6-硝基苯并噻唑(VI，Y＝Cl)分别得到取代的苯并噻唑(XII)和(XIII)。根据本发明的众所周知的条件，采用得自商业的式Ar1-L1-C(＝O)-X2的酰胺形成试剂(其中X2＝OH)例如反式-4-(三氟甲基)肉桂酸(Aldrich Chemical Co.)或4-(4-氟苯基)苯甲酸(ArrayBiopharma Inc.，)，分别酰化还原的胺(XIV)和(XV)得到目标苯并噻唑，例如所示的目标化合物包括化合物(XVI)。
流程3
本发明的苯并唑化合物(I，X＝O)可以根据下面流程4的方法进行制备，或者采用流程4的变通方法或有机合成领域中技术人员熟知的其它方法进行制备。
流程4 流程4提供了用于制备式(I，X＝O)的取代的苯并唑的通用方法。通过R.Lok等(Journal of Organic Chemistry，1996，61(10)，3289-3297)建立的方法，将得自商业的2-氨基-4-硝基苯酚环化为硫酮(XVII)。通过采用可接受的碱(优选为氢化钠)处理硫酮(XVII)并用甲基碘淬灭，形成硫甲醚，完成2-位的活化成为适当的离去基团。
随后采用得自商业的式H-N(R2)-L2-N(R3)(R4)的胺处理得到取代的苯并唑(XIX)。最佳的反应条件包括使反应在惰性溶剂(例如甲苯)中进行，反应温度范围在室温至溶剂的沸点之间。更优选取代反应在约70℃进行约10-20小时直到反应完成。
通过还原相应的硝基化合物，制备形成5-氨基苯并唑(XX)。许多方法对本领域技术人员都是熟知的，或者读者可以参考R.C.Larock的“Comprehensive Organic Transformations”，VCH出版，1989，第411页。优选还原反应采用钯(Pd，5％在炭上)催化剂在乙醇中进行氢化反应(H2)，反应在大气压下或根据需要增加压力下进行以保证反应完成。或者，在环己烯存在下，在回流的乙醇中采用Pd(OH)2进行还原反应，该方法或其变通方法易于被本领域技术人员所理解和/或实施。
在氮-酰化条件下，使胺(XX)与式Ar1-L1-C(＝O)-X2的适当取代的酰胺形成试剂反应产生式(I，X＝O)的目标抗肥胖剂。酰胺形成试剂的X2含有-OH(羧酸)或卤化物(酰卤)(优选酰氯)或适当的基团以提供混合酸酐。制备仲酰胺的伯胺的氮-酰化反应是年代久远的已知反应之一，氮酰化条件是本领域技术人员所熟知的，可以在下列文献中看到R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版，1989，第972、979和981页。例如，本领域普通技术可知，采用酰胺偶合试剂如O-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，可以自伯胺和羧酸形成酰胺。或者，使胺(XX)与式Ar1-L1-C(＝O)-X2的酯反应，其中X2包括-OMe或-OEt。采用Al(Me)3(约3当量)在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中可以完成酯的酰化反应。
流程5进一步证明了该化学反应的灵活性。
流程5 参照上述，采用得自商业的式H-N(R3)-L2-N(R4)(R5)的胺，例如(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(TCI America)，处理5-硝基-2-硫代甲基苯并唑，得到取代的苯并噻唑(XIX)。根据本发明充分理解的条件，随后采用得自商业的式Ar1-L1-C(＝O)-X2的酰胺形成试剂(其中X2＝OH)，例如反式4-三氟甲基肉桂酸(Aldrich Chemical)或4-(4-氟苯基)苯甲酸(ArrayBiopharma)，将还原的胺(XX)酰化，得到目标苯并噻唑，例如上述目标化合物。
流程6说明了反应流程中最后一步引入取代基R5的可能性。可以采用得自商业的式H-N(R3)-L2-N(R4)(PG)胺处理化合物XI(流程1)，其中R5为保护基团，得到取代的苯并噻唑(XXI)。去保护得到(XXII)，将其乙酰化得到目标化合物(XXIII)。流程6中最佳反应条件如流程1-5说明中所述。
流程6 功能证明为了证明本发明化合物具有与MCHR1结合并抑制其功能的性能，建立结合和功能分析实验。在这些分析实验中所有的配体、放射性配体、溶剂和试剂都是易于得自商业的，或者是本领域技术人员易于制备的。
通过标准聚合酶链反应(PCR)方法，采用下列引物正义5’-GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3’；反义5’-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3’，自成人脑cDNA文库(EdgeBiosystems，Cat.38356)克隆人类MCHR1的全长cDNA。PCR反应在终体积为50μl的溶液中进行，所述溶液含有5μl 10倍的PCR缓冲液的储备液、1μl的10mM dNTP混合液(200μM终浓度)、2μl的50mM Mg(SO4)(2mM终浓度)、0.5μl的20μM各个引物溶液(0.2μM终浓度)、5μl的含有0.5ng DNA的模板cDNA、0.5μl的铂Taq高保真性DNA聚合酶(GibcoLife Technologies)和36μl的H2O。在Perkin Elmer 9600温度循环器上进行PCR扩增。于94℃变性90秒后，进行扩增反应94℃25秒、55℃25秒和72℃2分钟，重复30次，随后进行延长反应步骤72℃进行10分钟。目标PCR产物(1.1Kb)通过琼脂糖凝胶电泳证实，根据制造商说明，通过Geneclean(Bio101)自凝胶抽提产物带。抽提后，将cDNA片段克隆进pCR2.1-TOPO质粒(Invitrogen Corp)，用于确定其性质和序列。
为了制备能够稳定表达MCHR1的细胞系，然后将插入片段亚克隆进pcDNA(+)-3.1-新霉素(Invitrogen)的Xba I和Not I位点。通过QiagenMaxi-prep试剂盒(QIAGEN，Inc.)纯化后，通过Fugene 6(Roche AppliedScience)将质粒转染进AV12细胞，该细胞采用混杂G蛋白Gα15事先转染。转染的细胞通过G418(800μg/ml)筛选10-14天并自培养板分离单克隆。采用荧光成像阅读仪(FLIPR，Molecular Devices)测定MCH刺激的Ca2+瞬变，进一步筛选用于MCHR1表达的G418抗性克隆。
通常，将各克隆以每孔60,000细胞的浓度涂布于96孔板上，克隆的培养基为100μl的生长培养基(Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、5％胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、1mM丙酮酸钠、0.5mg/mlZeocin和0.5mg/ml遗传霉素)。于37℃培养24小时后，除去培养基，用50μl染料上样缓冲液(Hank平衡盐溶液(HBSS)，含有25mM HEPES、购自Molecular Probes的0.04％Pluronate 127和8 M Fluo3)替换。于室温下上样60分钟后，将染料上样缓冲液抽出，用100μl的HEPES/HBBS替换。将板置于FLIPR中，读取基线读数10秒，此时加入100μl的含有2μMMCH(1μM终浓度)的缓冲液，测定进行105秒。为了校正每孔细胞数中克隆之间的差异，将MCH响应对肾上腺素诱导的响应进行规一化。
125I-MCH结合和功能GTPγ35S结合分析均采用得自克隆(称为克隆43)分离的膜。通常，通过在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中洗涤单层、将细胞刮进相同的缓冲液中并在35ml的250mM蔗糖、50mM HEPES(pH7.5)、1mMMgCl2、24μg/ml DNase I和蛋白酶抑制剂(每50ml制备的缓冲液中含有1Complete片剂，Roche Diagnostics)中再悬浮细胞沉淀，对20汇合的T225烧瓶中的细胞进行处理。或者，在20L搅拌的生物反应器中通过调节悬浮培养物中细胞生长产生更大量的细胞。在冰上培养5分钟后，将细胞采用配置有顶端机械搅拌器的20-25冲的Teflon/Glass匀化器进行分裂，将匀浆在Beckman Type 70.1 Tirotor中以40,000rpm离心。通过Teflon/Glass匀化器将沉淀再悬浮于250mM蔗糖、50mM HEPES(pH7.5)、1.5mMCaCl2、1mM MgSO4和蛋白酶抑制剂中，得到蛋白质浓度为～3-5mg/ml(以牛血清蛋白为标准，Pierce BCA分析测定)的溶液。等份量储存于-70℃。
在竞争结合分析中，采用125I-MCH、化合物和克隆43膜，测定化合物与MCHR1的结合。简单地说，在96孔Costar 3632白色不透明板中，在总体积为200μl的含有25mM HEPES(pH7.0)、10mM CaCl2、2mg/ml牛血清蛋白、0.5％二甲基亚砜(DMSO)、5μg的克隆43膜、200pM125I-MCH(NEN)、0.625mg/ml小麦胚芽凝集素闪烁近似分析珠(WGA-SPA珠，Amersham Inc.，现为GE Healthcare Inc.)和梯度剂量的实验化合物的溶液中进行分析。在0.1μM未标记的MCH存在下，测定非特异性结合。将密封板置于Microbeta Trilux(Perkin Elmer Life and Analytical SciencesInc)中，12小时后计数，测定结合的125I-MCH。
采用Excel(Microsoft Corp.)，通过将浓度-响应数据拟合为4-参数模型(最大响应值、最小响应值、Hill系数、IC50)测定IC50值(定义为降低125I-MCH特异性结合达50％所需要的实验化合物的浓度)。如Cheng等(抑制常数(Ki)与导致酶反应50％抑制的抑制剂的浓度(IC50)之间的关系，Biochem.Pharmacol.，223099-3108(1973))所述，采用Cheng-Prusoff近似法，自IC50值计算Ki值。自饱和结合等温线独立测定125I-MCH的Kd值。在结合分析实验条件下，实例化合物的Ki值＜1μM。特别的是，在表1(下面)中给出测定的Ki值，这些数值仅用于说明本发明。
表1

通过测定实验化合物抑制GTPγ35S与克隆43膜的MCH-刺激的结合的能力，评价MCH活性的功能性拮抗作用。简单地说，在Costar 3632白色不透明板中，在总体积为200μl的含有50mM Hepes(pH7.4)、5mMMgCl2、10μg/ml皂甙、1.0mg/ml牛血清蛋白、100mM NaCl、3μM GDP、0.3nM GTPγ35S、10nM MCH(约相当于EC90)、20μg的克隆43膜、5.0mg/ml小麦胚芽凝集素闪烁近似分析珠(WGA-SPA beads，Amersham Inc.，现为GE Healthcare Inc.)和梯度剂量的实验化合物的溶液中进行分析。将板密封并置于4℃放置16-18小时。1天后使板平衡至环境温度，在Microbeta Trilux(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc)中计数，测定结合GTPγ35S。
采用Excel(Microsoft Corp.)，通过将浓度-响应数据拟合为4-参数模型(最大响应值、最小响应值、Hill系数、IC50)测定IC50值(定义为降低MCH刺激的GTPγ35S结合达50％所需要的实验化合物的浓度)。通过Schild分析确定竞争性拮抗作用后，根据Leff和Dougal(Trends Pharmacol.Sci.(1993)14110-112)所述的Cheng-Prusoff近似法的改良方法，自每一个拮抗剂的IC50值和MCH的EC50(各自独立测定)计算Kb值。
在本文公开的功能性分析实验条件下，实例化合物的IC50值＜1μM。
为了测定体内功效，将本发明化合物通过管饲法给予体重为500-550g的饮食诱导的肥胖雄性Long-Evans大鼠(Harlan，IN)。溶媒为1％CMC和0.25％PS-80的水溶液。
将动物分别饲养在温度调节室(24℃)，12小时黑白循环(10:00/22:00为黑)。任意进水和食物(Teklad 95217，Harlan，WI)。在3天黑夜开始前，口服给予化合物，一天一次。在3天期间，测定每天食物摄取和体重变化。与溶媒处理的对照比较，受试的实例化合物(10mg/kg)显示3天的累积体重增加减少。相对于对照，观察到的3天的累积体重减少的数据列于表2(下面)中，这些数据仅用于说明的目的。
表2

应用作为MCHR1结合的拮抗剂，本发明化合物可以用于治疗其中MCHR1受体被证明起作用的人和非人动物(特别是宠物)的疾病。本发明化合物用于治疗或预防的疾病、不适或病症包括但不限于糖尿病、高血糖症、肥胖、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠状动脉、脑血管和外周动脉硬化症、胃肠道疾病(包括消化性溃疡、食道炎、胃炎和十二指肠炎(包括幽门螺杆菌引发的)、肠溃疡(包括炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆病和直肠炎)和胃肠溃疡、呼吸道神经性炎症(包括咳嗽)、哮喘、抑郁、前列腺疾病(例如良性前列腺增生)、过敏性肠道综合征及其它需要降低肠道能动性的疾病、糖尿病性视网膜病、神经性膀胱机能障碍、眼压升高和青光眼以及非特异性腹泻综合征。通过抑制MCH活性，本发明化合物具有降低食欲作用。所以，本发明化合物可以用作食欲抑制剂和/或降低体重药物。本发明化合物也可以用于治疗和/或预防焦虑及其它应激相关疾病，例如创伤后应激障碍、药物滥用包括酒精滥用、非药理学成瘾(例如赌博、性和上网)等。本发明化合物也可以与其它已批准的治疗药物组合应用，用于治疗、预防和/或改善肥胖及相关疾病。在这方面，本发明化合物可以增加此类已批准的组合治疗的正面作用，同时减少副作用，这是由于可以降低组合化合物的剂量所致。此类组合治疗可以单独各自给药或者在组合制剂中一起给药。用于与式I化合物组合应用的化合物的实例包括降低体重的药物(MeridiaTM，XenicalTM)、降低胆固醇药物(例如洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)、血糖控制或调节药物、神经生长因子激动剂(例如，axokine)、大麻素CB-1拮抗剂化合物(例如利莫他班(rimonanbant))等。
在治疗非人类非宠物时，本发明化合物用于减少体重增长和/或改善饲料利用率和/或增加瘦肉含量。
制剂式I化合物优选在给药前制成单位剂型。所以，本发明的另一个实施方案为含有式I化合物和药用载体的药物制剂，优选单位剂量包装、袋装、小瓶或其它本领域技术人员已知的的呈递/传递装置。
本发明药物制剂可以通过已知的方法将已知的并易于得到的成分加入新的式I化合物或与新的式I化合物混合进行制备。在制备本发明制剂时，通常将活性成分(式I化合物)与载体混合或用载体稀释或包封在载体中，制成液体、片剂、胶囊、香囊剂、纸剂或其它模壳的形式。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，作为载体、赋形剂或活性成分的介质。所以，组合物可以为下列形式片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(为固体或在液体介质中)、软或硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。用于制备常规制剂的适当的载体和方法是本领域技术人员熟知的和/或本领域技术人员根据最低限度科研要求就可以做到的。
剂量给药的特定剂量应根据具体情况具体分析确定。这些具体情况包括给药途径、接受者的前期用药史、待治疗的病理情况和症状、待治疗的疾病/症状的严重程度以及接受者的年龄和性别。然而，可以理解的是，给予的治疗剂量应由医师根据有关的病情或者由兽医根据非人类接受者的情况而决定。
通常，式I化合物的有效最小日剂量为约20-200mg。通常，有效最大剂量为约200-2000mg。精确的剂量可以根据医学领域中接受者的“剂量滴定”(dose titrating)的标准实践确定；即，开始时给予低剂量的化合物，然后逐渐增加剂量直到出现期望的治疗效果。
给药途径化合物可以通过多种途径给药，包括口服、直肠、透皮、皮下、局部、静脉、肌肉或鼻内途径。优选的给药途径为口服。
组合治疗式I化合物可以与其它药物或治疗方法组合应用，用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物所应用的疾病或病症。此类其它药物可以以其常规使用的途径和剂量与式I化合物同时或按顺序给药。当式I化合物与一或多种其它药物同时应用时，药物单位剂型优选含有式I化合物和此类其它药物。因此，本发明药用组合物包括那些除式I化合物外也含有一或多种其它活性成分的组合物。可以与式I化合物组合分别单独给药或在同一药物组合物中同时给药的其它活性成分(如果批准的话)的实例包括但不限于胰岛素增敏剂，包括(i)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、英格列酮、MCC-555、BRL49653等)以及公开于WO97/27857、97/28115、97/28137和97/27847的化合物；(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；(a)胰岛素或类似物；(b)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪；(c)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；(d)降胆固醇药物，例如i.HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、新伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀类)，ii.多价螯合剂(消胆胺、考来替泼和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，iii.烟醇烟酸或其盐，iv.增殖激活受体激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、冠心平、非诺贝特和苯扎贝特)，v.胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和(酰基CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂例如甲亚油酰胺，vi.普罗布可，vii.维生素E，和viii.拟甲状腺药；(f)PPARδ激动剂，例如那些公开于WO97/28149中的激动剂；(g)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右选芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、奥利司他、阿索开(axokine)、利莫他班等；(h)进食行为调节剂，例如神经肽Y拮抗剂(例如神经肽Y5)，如那些公开于WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822和WO97/20823中的拮抗剂；(i)PPARα激动剂，例如Glaxo公开于WO 97/36579中的那些激动剂；(j)PPARγ拮抗剂，如公开于WO97/10813中的那些拮抗剂；和(k)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀和舍曲林；(l)抗精神病药物，例如例如奥氮平。
具体实施例方式
实施例下列实施例仅用于描述制备方法和申请者根据公开或已知的流程或其变通方法制备本发明化合物的能力。这些实施例并非为制备的或得到的化合物唯一或全部实施例。
原料和方法除非另外说明，溶剂和试剂可自化学供应商处采购，反应在常压下进行。将反应物在回旋震荡器上于40mL封闭瓶中进行。质谱数据获自Micromass Platform LCZ光谱仪，采用电喷雾(ES)离子化，条件如下LC柱Waters XTerra C182.1×50mm 3.5μm；梯度洗脱5-100％ACN/甲醇(50/50)w/0.2％甲酸铵进行3.5-7.0分钟，然后于100％保持1.0分钟；柱温50℃+/-10℃；AS温度室温；流速1.0ml/min。
NMR数据获自Varian 400MHz光谱仪，以ppm计。实验中采用的缩写为O-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、二异丙基乙基胺(DIEA)。其它缩写是本领域技术人员已知的，或者是本领域技术人员根据基础知识易于理解的。
实施例13-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 步骤1.2-氯-6-硝基-苯并噻唑 将亚硝酸叔丁基酯(35mL，292mmol，技术级90％)和氯化铜(II)(31.7g，236mmol)在乙腈(400mL)中混合并在氮气环境下温热至65℃1小时。15分钟内缓慢加入2-氨基-6-硝基苯并噻唑(41.7g，214mmol)。于65℃继续搅拌30分钟。冷却至室温，用CH2Cl2稀释，向沉淀产物中加入0.1N HCl。过滤并真空干燥过夜得到2-氟-6-硝基苯并噻唑(35.1g，77％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，1H，J＝2.2Hz)，8.37(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝8.8Hz)。
步骤2.2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺 将2-氯-6-硝基苯并噻唑(8.49g，39.6mmol)悬浮于THF(100mL)。缓慢加入(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(5.24g，45.9mmol)。于室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，然后用水和盐水洗涤。真空中浓缩有机部分，将得到的残留物用甲醇研磨得到目标化合物(4.94g，43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，1H，J＝2.2Hz)，8.14(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，7.52(d，1H，J＝8.8Hz)，4.00-3.43(m，3H)，3.30(m，1H)，2.91(m，1H)，2.20-2.15(m，7H)，1.93(m，1H)。
步骤3.2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺 将2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(12.11g，41.4mmol)和5％披钯炭(12.1g)在EtOH(500mL)中混合。于室温下、60psi氢气环境中振摇18小时。通过滤纸过滤反应混合物并真空浓缩滤液得到粗品目标化合物(8.50g，78％)。粗品产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，1H，J＝8.8Hz)，6.95(d，1H，J＝2.6Hz)，6.69(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，3.83(dd，1H，J＝9.7，7.0Hz)，3.70(m，1H)，3.53(m，1H)，3.43(m，1H)，2.95(m，1H)，2.35(s，6H)，2.27(m，1H)，2.05(m，1H)。
步骤.3-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 方法A将4-氟肉桂酸(304mg，1.83mmol)、HATU(701mg，1.84mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(400mg，1.52mmol)在CH2Cl2(8.0mL)中混合。加入DIEA(900μL，5.17mmol)并于室温下振摇过夜。在硅胶上吸附反应混合物并采用硅胶色谱纯化，用MeOH的CH2Cl2液(10-20％)梯度洗脱得到目标化合物(278mg，45％)。质谱(m/e)411.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.32(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.72-7.65(m，2H)，7.57(d，1H，J＝15.9Hz)，7.48-7.39(m，2H)，7.28(t，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝15.9Hz)，3.73(dd，1H，J＝9.7，7.2Hz)，3.62(m，1H)，3.46(m，1H)，3.31(m，1H)，2.99(s，1H)，2.28-2.22(m，7H)，1.94(m，1H)。
方法B称重1.8-2.3g的聚合物负载的二异丙胺(100-200目，1％交联，Aldrich)，置于40mL瓶中。加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(3.0mL，0.618mmol，取自0.206M储备液)、HATU(4.0mL，0.804mmol，取自0.201M储备液)和4-氟肉桂酸(0.107g，0.644mmol)并振摇过夜。过滤进40mL瓶中，用DMF(25mL)清洗。向滤液中加入PS-SO3H并振摇1小时。过滤除去溶剂，用THF/MeOH/THF/MeOH(5mL每种)洗涤，将树脂转移进40mL瓶中。加入2N氨的乙醇液(15mL)并振摇1小时。过滤除去树脂并真空浓缩。将粗品混合物吸附在硅胶上，用硅胶色谱纯化，10-20％MeOH的CH2Cl2梯度洗脱得到目标化合物(29mg，11％)。质谱(m/e)411.2[M+H]，409.2 [M-H]。
实施例2N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-对-甲苯基-丙烯酰胺 将4-甲基肉桂酸(0.093g，0.572mmol)、CH2Cl2(5.0mL)和DMF(3滴)在搅拌下混合。加入草酰氯(0.17mL，1.91mmol)并于室温下将混合物搅拌2.5小时。真空浓缩，加入己烷(约10mL)，再真空浓缩，加入CH2Cl2(4.0mL)。将混合物转移进40mL反应瓶中，加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.100g，0.381mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(5.0mL)溶液。将反应瓶于室温下振摇1小时。用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物，用1.0M NaOH(50mL)水溶液洗涤，真空浓缩，硅胶色谱纯化(12g柱，10-20％MeOH/CH2Cl2，16分钟)得到目标化合物，为黄色固体(96mg，62％)。质谱(m/e)407.3[M+1]，405.2[M-1].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz)，7.67(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9.2Hz)，7.39(d，2H，J＝7.2Hz)，7.13-7.19(m，3H)，6.51(d，1H，J＝15.6Hz)，3.82(t，1H，J＝8.0Hz)，3.71(t，1H，J＝9.2Hz)，3.53(m，1H)，3.39(t，1H，J＝8.0Hz)，2.89(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，6H)，2.25(m，1H)，1.99(m，1H)。
实施例33-(3-氯-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺
将3-氯代肉桂酸(0.104g，0.572mmol)、CH2Cl2(13mL)和DMF(3滴)在搅拌下混合。加入草酰氯(0.17mL，1.91mmol)并将混合物于室温下搅拌2.5小时。真空浓缩混合物，加入己烷(约10mL)，再次真空浓缩，加入CH2Cl2(4.0mL)。将混合物转移进40mL反应瓶中，加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.100g，0.381mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(5.0mL)混合液。将反应瓶于室温下振摇1小时。用CH2Cl2(25mL)稀释反应混合物，用1.0M NaOH(水溶液)(4×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物采用硅胶色谱(12g柱，10-20％MeOH/CH2Cl2)纯化得到目标化合物，为黄色固体(80mg，49％)。质谱(m/e)427.2[M+1]，425.2[M-1].1H NMR(400MHz，CDCl3(spiked with CD3OD))δ8.28(s，1H)，7.61(d，1H，J＝15.6Hz)，7.47-7.43(m，2H)，7.32(d，1H，J＝7.2Hz)，7.30-7.23(m，2H)，7.19(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，6.57(d，1H，J＝15.6Hz)，3.78(t，1H，J＝8.8Hz)，3.68(t，1H，J＝10.0Hz)，3.50(m，1H)，3.36(t，1H，J＝9.2Hz)，2.88(m，1H)，2.29(s，6H)，2.23(m，1H)，1.97(m，1H)。
实施例43-(3，4-二氯-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 将3，4-二氯代肉桂酸(0.083g，0.381mmol)、CH2Cl2(5.0mL)和DMF(3滴)在搅拌下混合。加入草酰氯(0.10mL，1.14mmol)并将混合物于室温下搅拌3小时。真空浓缩，加入己烷(约10mL)，再次真空浓缩，加入CH2Cl2(5.0mL)。将混合物转移进40mL反应瓶中，加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.100g，0.381mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(5.0mL)混合液。将反应瓶于室温下振摇过夜。用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物，用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物采用硅胶色谱纯化(12g柱，5-15％MeOH/CH2Cl2，45分钟)，得到黄色残留物，将残留物用CH2Cl2(25mL)稀释，用1M NaOH(25mL)洗涤。过滤在分液漏斗中沉淀的黄色固体。真空浓缩母液，用冷的二氯甲烷洗涤得到第二部分产物。合并得自分液漏斗的沉淀物和第二部分的产物得到目标化合物(57mg，32％)。质谱(m/e)461.2[M+1]，459.2 [M-1].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H，J＝1.6Hz)，7.65(d，1H，J＝15.6Hz)，7.64(m，1H)，7.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.53(d，1H，J＝15.6Hz)，3.86(t，1H，J＝9.2Hz)，3.74(t，1H，J＝9.2Hz)，3.56(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.98(m，1H)，2.36(s，6H)，2.29(m，1H)，2.07(m，1H)。
实施例53-(3-氯-4-氟-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 将3-氯-4-氟肉桂酸(0.0765g，0.381mmol)、CH2Cl2(5.0mL)和DMF(3滴)在搅拌下混合。加入草酰氯(0.10mL，1.14mmol)并将混合物于室温下搅拌3小时。真空浓缩，加入己烷(约10mL)，再次真空浓缩，加入CH2Cl2(5.0mL)。将混合物转移进40mL反应瓶中，加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.100g，0.381mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(5.0mL)混合液。将反应瓶于室温下振摇过夜。将反应混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物采用硅胶色谱纯化(12g柱，0-10％MeOH/CH2Cl2，45分钟)得到黄色残留物。将残留物溶于CH2Cl2中，沉淀出目标产物。过滤并用冷的CH2Cl2洗涤得到目标化合物，为浅黄色粉末(103mg，61％)。质谱(m/e)。445.3[M+1].1H NMR(400MHz，CDCl3(spiked with CD3OD))8.29(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝15.6Hz)，7.57(m，1H)，7.47(d，1H，J＝9.2Hz)，7.38(m，1H)，7.20(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，7.13(t，1H，J＝8.0Hz)，6.52(d，1H，J＝15.6Hz)，3.82(t，1H，J＝9.2Hz)，3.72(t，1H，J＝9.2Hz)，3.53(m，1H)，3.46(m，1H)，3.04(m，1H)，2.37(s，6H)，2.29(m，1H)，2.08(m，1H)。
实施例65-苯基-异唑-3-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 将溶于CH2Cl2(5.0mL)的2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.100g，0.381mmol)(实施例1，步骤3)、5-苯基-异唑-3-甲酸(0.079g，0.419mmol)、HATU(0.145g，0.381mmol)和DIEA(0.20mL，1.14mmol)在40mL反应瓶中混合，将混合物于40℃振摇过夜。用CH2Cl2(25 mL)稀释混合物，用1.0M NaOH(25mL)洗涤，形成乳浊液。3小时后乳浊液消失，分层并将有机部分经硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩得到为黄色固体的化合物。硅胶色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)得到目标化合物，为淡黄色-白色固体(117mg，71％)。质谱(m/e)434.2[M+1]，432.2[M-1].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2Hz)，7.98(m，2H)，7.56-7.63(m，4H)，7.49(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，3.73(t，1H，J＝9.2Hz)，3.64(t，1H，J＝9.2Hz)，3.49(m，1H)，3.29(m，1H)，2.90(m，1H)，2.21(s，6H)，2.19(m，1H)，1.91(m，1H)。
实施例7联苯基-4-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺
将4-联苯基甲酸(0.124g，0.623mmol)、二氯甲烷(5.0mL)和DMF(3滴)在搅拌下混合。加入草酰氯(0.11mL，1.25mmol)并将混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩，加入己烷(约10mL)，再次真空浓缩并再溶于CH2Cl2(4.0mL)。将混合物转移进40mL反应瓶中，加入2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(0.109g，0.415mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(2.0mL)混合液。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤，用CH2Cl2(25mL)萃取水相。合并的有机相用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。粗品产物用硅胶色谱纯化(40g柱，5％MeOH/CH2Cl2)得到目标化合物(53mg，29％)。质谱(m/e)443.4[M+1]，441.3[M-1].1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69-8.58(m，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.0Hz)，7.67(d，2H，J＝7.6Hz)，7.59(d，2H，J＝7.2Hz)，7.50-7.26(m，5H)，3.81(t，1H，J＝10.4Hz)，3.72(t，1H，J＝8.8Hz)，3.52(m，1H)，3.43(m，1H)，3.01(m，1H)，2.35(s，6H)，2.29(m，1H)，2.04(m，1H)。
实施例82-(3，4-二氯-苯氧基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-乙酰胺 根据实施例1步骤4方法B所述的方法制备，采用3，4-二氯代苯氧乙酸(135mg，0.611mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物。质谱(m/e)465[M+H]，463[M-H]。
实施例93-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 方法C将4-氯代肉桂酸(105mg，0.575mmol)悬浮于CH2Cl2(8mL)中，加入DMF(2滴)。加入草酰氯(250μL，2.87 mmol)并于室温下搅拌4小时。加入己烷(约10mL)，真空浓缩并再次溶于CH2Cl2(8mL)。将其加至2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(100mg，0.382mmol)(实施例1，步骤3)的CH2Cl2(5.0mL)和吡啶(100μL)溶液中，于室温下振摇3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH和盐水洗涤。用硅胶吸附粗品产物，采用硅胶色谱纯化，用MeOH的CH2Cl2溶液(10-20％)梯度洗脱得到目标化合物(107mg，66％)。质谱(m/e)427.0[M+H].1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.25(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，1H，J＝15.6Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.43-7.41(m，2H)，6.83(d，1H，J＝15.4Hz)，3.71(dd，1H，J＝9.9，6.8Hz)，3.62(dt，1H，J＝9.3，2.3Hz)，3.62(td，1H，J＝13.0，5.0Hz)，3.31(m，1H)，2.89(m，1H)，2.21-2.19(m，7H)，1.90(m，1H)。
实施例105-氯-苯并呋喃-2-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用5-氯代苯并呋喃-2-甲酸(109mg，0.554mmol)、草酰氯(300μL，3.43mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(100mg，0381mmol)得到目标化合物(73mg，43％)。质谱(m/e)441.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.26(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(d，1H，J＝0.9Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，3.72(dd，1H，J＝9.5，7.3Hz)，3.63(m，1H)，3.48(m，1H)，3.27(m，1H)，2.89(m，1H)，2.22-2.15(m，7H)，1.91(m，1H)。
实施例11N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-苯基-丙烯酰胺
根据方法B制备，采用反式-肉桂酸(96mg，0.648mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物(31mg，13％)。质谱(m/e)393.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.26(d，1H，J＝1.3Hz)，7.63(d，2H，J＝7.0Hz)，7.57(d，1H，J＝15.7Hz)，7.48-7.37(m，5H)，6.84(d，1H，J＝15.8Hz)，3.70(dd，1H，J＝9.5，7.0 Hz)，3.61(m，1H)，3.46(m，1H)，3.27(m，1H)，2.88(m，1H)，2.23-2.11(m，7H)，1.90(m，1H)。
实施例12N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-(3-氟-苯基)-丙烯酰胺 根据方法B制备，采用反式-3-氟肉桂酸(98mg，0.590mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物(41mg，16％)。质谱(m/e)411.2[M+H]，409.2[M-H]。
实施例13N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-萘-2-基-丙烯酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用3-(2-萘基)丙烯酸(69mg，0.348mmol)、草酰氯(150μL，1.72mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(60mg，0.229mmol)得到目标化合物(97mg，96％)。质谱(m/e)442.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.30(d，1H，J＝1.3Hz)，8.14(s，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.78(dd，1H，J＝8.5，1.6Hz)，7.71(d，1H，J＝15.6)，7.59-7.54(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，6.97(d，1H，J＝15.4Hz)，3.71(t，1H，J＝8.1Hz)，3.62(t，1H，J＝7.9Hz)，3.47(m，1H)，3.26(m，1H)，2.89(m，1H)，2.21-2.17(m，7H)，1.94-1.86(m，1H)。
实施例14N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺 根据方法B制备，采用反式-4-甲氧基肉桂酸(112mg，0.629mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物(15mg，6％)。质谱(m/e)423.3[M+H]，421.3[M-H]。
实施例153-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-丙烯酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用3，4-二氟肉桂酸(107mg，0.581mmol)、草酰氯(250μL，2.87mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(100mg，0.382mmol)得到目标化合物(126mg，77％)。质谱(m/e)429.0[M+H]，427.0[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.25(d，1H，J＝0.9Hz)，7.72(m，1H)，7.55(d，1H，J＝15.3Hz)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，6.80(d，1H，J＝15.8Hz)，3.70(dd，1H，J＝9.7，7.0Hz)，3.61(m，1H)，3.47(m，1H)，3.26(dd，1H，J＝9.9，8.1Hz)，2.88(m，1H)，2.21-2.17(m，7H)，1.90(m，1H)。
实施例16N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-2-甲基-3-苯基-丙烯酰胺
根据方法B制备，采用α-甲基肉桂酸(99mg，0.610mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物(31mg，12％)。质谱(m/e)407.3[M+H]，405.2[M-H]。
实施例17N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 方法D将4-三氟甲基肉桂酸(2.18g，10.1mmol)悬浮于CH2Cl2(50mL)中并加入DMF(3滴)。加入草酰氯(5.0mL，287mmol)并于室温下搅拌2.5小时。加入己烷(约10mL)以沉淀酰氯，真空浓缩并再次溶于二氯甲烷(50mL)。将等分量的酰氯(5.0mL，1.02mmol)加至含有约2.5g聚合物负载的二异丙胺(100-200目，1％交联，Aldrich)2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(200mg，0.684mmol)的THF(15mL)溶液中，于室温下振摇过夜。过滤并用DMF(5mL)洗涤。加入约2g PS-SO3H树脂，于室温下振摇30分钟。过滤并用大量的MeOH/CH2Cl2/MeOH洗涤。将树脂转移进40mL瓶中，加入2N氨的EtOH(15mL)溶液，于室温下振摇1小时。过滤并用THF(10mL)洗涤，真空浓缩滤液得到目标化合物(46mg，15％)。质谱(m/e)461.2[M+H]，459.2[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，8.27(s，1H)，7.83(m，4H)，7.64(d，1H，J＝15.8Hz)，7.44-7.42(m，2H)，6.96(d，1H，J＝16.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝9.4，7.2Hz)，3.62(m，1H)，3.47(m，1H)，3.26(m，1H)，2.89(m，1H)，2.22-2.17(m，7H)，1.90(m，1H)。
实施例185-氟-1H-吲哚-2-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺
根据方法B制备，采用5-氟吲哚-2-甲酸(110mg，0.614mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(162mg，0.618mmol)得到目标化合物(45mg，28％)。质谱(m/e)424[M+H]，422[M-H]。
实施例19苯并[b]噻吩-2-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用苯并噻吩-2-甲酸(123mg，0.685mmol)、草酰氯(300μL，3.44mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(100mg，0.381mmol)得到目标化合物(50mg，31％)。质谱(m/e)423.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(dd，1H，J＝6.5，1.9Hz)，8.01(dd，1H，J＝6.2，2.7Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.50-7.43(m，3H)，3.72(m，1H)，3.63(m，1H)，3.48(m，1H)，3.31(m，1H)，2.90(m，1H)，2.22-2.17(m，7H)，1.92(m，1H)。
实施例20异喹啉-3-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 根据方法B制备，采用异喹啉-3-甲酸单水合物(74mg，0.427mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并噻唑-6-基胺(100mg，0.381mmol)得到目标化合物(85mg，53％)。质谱(m/e)418.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.47(s，1H)，8.70(s，1H)，8.44(d，1H，J＝2.2Hz)，8.30(d，1H，J＝7.9Hz)，8.25(d，1H，J＝7.9Hz)，7.91(t，1H，J＝7.7Hz)，7.84(t，1H，J＝7.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.8，2.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.8Hz)，3.73(dd，1H，J＝9.6，7.1Hz)，3.63(m，1H)，3.48(m，1H)，3.29(m，1H)，2.93(m，1H)，2.25-2.15(m，7H)，1.92(m，1H)。
实施例214′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺步骤1.2-溴-6-硝基苯并噻唑 将2-氨基-6-硝基苯并噻唑(20.0g，102mmol)和溴化铜(I)(1.75g，12.2mmol)悬浮于18％HBr(水溶液)(200mL)和水(180mL)中。缓慢加入亚硝酸钠(61.0g，884mmol)。继续于室温下搅拌30分钟。过滤并在过滤瓶中干燥，得到目标化合物(24.6g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(d，1H，J＝2.2Hz)，8.36(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，8.20(d，1H，J＝9.2 Hz)。
步骤2.N，N，N′-三甲基-N′-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺 将2-溴-6-硝基苯并噻唑(5.00g，19.3mmol)悬浮于THF(150mL)中。加入N，N，N-三甲基乙二胺(5.2g，40.0mmol)并于室温下搅拌6小时。用CH2Cl2稀释，用饱和的碳酸氢钠(2×)和盐水洗涤，真空浓缩得到粗品目标化合物(5.79mg，100％)。将粗品产物直接使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，1H，J＝2.2Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.49(d，1H，J＝9.2Hz)，3.73(m，2H)，3.27(s，3H)，2.64(t，2H，J＝6.8Hz)，2.33(s，6H)。步骤3.N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺 将N，N，N′-三甲基-N′-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺(5.79g，20.6mmol)和5％披钯炭(5.02g)在EtOH(200mL)和THF(25mL)中混合。在60psi氢气环境中、于室温下，在Parr震荡器中振摇18小时。通过滤纸过滤反应混合物，用EtOH(50mL)洗涤，真空浓缩得到粗品目标化合物(4.1g，80％)。粗品产物可以直接使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(d，1H，J＝1.8Hz)，6.52(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，4.80(br s，2H)，3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.04(s，3H)，2.48(m，2H)，2.18(s，6H)。
步骤4.4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据方法A制备，采用4-(4-氟苯基)苯甲酸(572mg，2.65mmol)、HATU(1.06g，2.79mmol)、N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(500mg，2.00mmol)、DIEA(1.15mL，6.60mmol)和色谱梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(7-17％)洗脱得到目标化合物(535mg，60％)。质谱(m/e)449.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.26(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.84-7.78(m，4H)，7.57(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(t，2H，J＝8.8Hz)，3.61(t，2H，J＝6.8Hz)，3.14(s，3H)，2.52(m，2H)，2.20(s，6H)。
实施例22N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 根据方法A制备，采用反式-4-三氟甲基肉桂酸(130mg，0.601mmol)、HATU(229mg，0.602mmol)、N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(100mg，0.400mmol)、DIEA(260μL，1.49mmol)和色谱梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(8-20％)得到目标化合物(38mg，21％)。质谱(m/e)449.0[M+H]，447.0[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.87-7.78(m，4H)，7.64(d，1H，J＝15.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝15.8Hz)，3.97(dd，2H，J＝6.4，6.4Hz)，3.39(dd，2H，J＝6.2，6.2Hz)，3.13(s，3H)，2.85(s，6H)。
实施例23N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰胺 根据方法A制备，采用4-氟肉桂酸(100mg，0.602mmol)、HATU(228mg，0.600mmol)、N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(100mg，0.400mmol)、DIEA(260μL，1.49mmol)和色谱梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(8-20％)得到目标化合物(18mg，11％)。质谱(m/e)399.0[M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.30(d，1H，J＝1.8Hz)，7.72-7.66(m，2H)，7.57(d，1H，J＝15.8Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.32-7.25(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.8Hz)，3.95(dd，2H，J＝6.4，6.4Hz)，3.39-3.33(m，2H)，3.13(s，3H)，2.83(s，6H)。
实施例244′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(异丙基-甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺步骤1.异丙基-甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺 将2-氯-6-硝基苯并噻唑(1.46g，6.80mmol)悬浮于THF(20mL)中。缓慢加入N，N-异丙基甲基胺(1.50mL，14.4mmol)。于室温下将反应物搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，真空浓缩。将粗品产物吸附在硅胶上，采用硅胶色谱纯化，MeOH的CH2Cl2溶液(0-3％)梯度洗脱得到目标化合物(1.36g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，1H，J＝2.2Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，4.45(m，1H)，3.06(s，3H)，1.26(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤2.N2-异丙基-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺 将异丙基-甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺(1.32g，5.25mmol)和5％披钯炭(3.00g)在EtOH(50mL)和THF(25mL)中混合。在60psi氢气环境中、于室温下，在Parr震荡器上振摇7小时。滤纸过滤，用EtOH(20mL)洗涤，真空浓缩得到目标化合物(1.04g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝2.2Hz)，6.67(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，4.31(m，1H)，3.62(s，2H)，2.99(s，3H)，1.25(d，6H，J＝6.6Hz)。
步骤3.4′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(异丙基-甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 根据方法A制备，采用4-(4-氟苯基)苯甲酸(253mg，1.17mmol)、HATU(451mg，1.19mmol)、N2-异丙基-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(200mg，0.904mmol)、DIEA(520μL，2.99mmol)和色谱梯度的MeOH的CH2Cl2溶液(0-5％)得到目标化合物(196mg，52％)。质谱(m/e)420.0[M+H]，418.0[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.2Hz)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85-7.78(m，4H)，7.56(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.2Hz)，7.37-7.31(m，2H)，4.34(m，1H)，2.98(s，3H)，1.23(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例255-(4-氯-苯基)-异唑-3-甲酸[2-(异丙基-甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用5-(4-氯代苯基)异唑-3-甲酸(39mg，0.174mmol)、草酰氯(300μL，3.44mmol)和N2-异丙基-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(33mg，0.149mmol)得到目标化合物(23mg，36％)。质谱(m/e)427.0 [M+H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.24(d，1H，J＝2.2Hz)，8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.54(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，4.34(m，1H)，2.98(s，3H)，1.23(d，6H，J＝6.6Hz)。
实施例26N-[2-(异丙基-甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 根据方法D(实施例17)制备，采用4-三氟甲基肉桂酰氯(526mg，2.24mmol)(实施例17)和N2-异丙基-N2-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(332mg，1.50mmol)，得到目标化合物(163mg，26％)。质谱(m/e)420.2 [M+H]，418.2[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ10.30(s，1H)，8.25(d，1H，J＝1.8Hz)，7.87-7.78(m，4H)，7.64(d，1H，J＝15.8 Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝15.4Hz)，4.32(m，1H)，2.97(s，3H)，1.22(d，6H，J＝7.0Hz)。
实施例27N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺步骤1.5-硝基-3H-苯并唑-2-硫酮
将2-氨基-4-硝基苯酚(15.8g，102mmol)和黄原酸钾(18.2g，114mmol)在吡啶(200mL)中混合。回流1小时，然后冷却至室温。将反应物倒入浓HCl(100mL)和冰中。过滤并用1N HCl洗涤产物除去过量的吡啶。于50℃真空干燥48小时得到目标化合物(15.9g，79％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(d，1H，J＝8.8Hz)。
步骤2.2-甲基硫烷基-5-硝基-苯并唑 将5-硝基-3H-苯并唑-2-硫酮(5.15g，26.3mmol)悬浮于THF(150mL)中。在冰浴中冷却至5℃，加入氢化钠(60％的矿物油分散液)(1.7g，42.5mmol)。于5℃搅拌15分钟。1小时内滴加溶于THF(30mL)中的碘甲烷(5.0mL，80.1mmol)。于室温下继续搅拌4小时。将反应混合物吸附在硅胶上，采用硅胶色谱纯化，用EtOAc的己烷(0-60％)溶液梯度洗脱，得到目标化合物(4.75g，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，1H，J＝3.1Hz)，8.24(dd，1H，J＝9.0，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝8.8Hz)，2.81(s，3H)。
步骤3.二甲基-[1-(5-硝基-苯并唑-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺 将2-甲基硫烷基-5-硝基-苯并唑(1.68g，7.99mmol)悬浮于甲苯(8mL)中。加入(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(1.8mL)并于70℃加热过夜。将反应物冷却至室温，用甲苯(10mL)稀释并过滤。用甲苯(5mL)和己烷(10mL)洗涤产物。过滤瓶中干燥30分钟得到目标化合物(1.00g，45％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，1H，J＝2.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，3.81(dd，1H，J＝10.1，7.0Hz)，3.75(m，1H)，3.57(dt，1H，J＝10.0，7.2Hz)，3.34(m，1H)，2.86(m，1H)，2.21-2.13(m，7H)，1.87(m，1H)。
步骤4.2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基胺 将二甲基-[1-(5-硝基-苯并唑-2-基)-吡咯烷-3-基]-胺(1.00g，3.62mmol)和Fe0(1.98g，35.4mmol)在乙酸(20mL)中混合，于40℃搅拌2小时。用水(50mL)稀释并经Celite过滤。用大量的水和MeOH洗涤。用5NNaOH碱化滤液，用CH2Cl2(2×)萃取2次。真空浓缩得到目标化合物(769mg，86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.2Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，3.88(dd，1H，J＝9.9，7.1Hz)，3.81(m，1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.39(dd，1H，J＝10.1，8.8Hz)，2.83(m，1H)，2.30(s，6H)，2.21(m，1H)，1.93(m，1H)。
步骤5.N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用反式-4-三氟肉桂酸(150mg，0.694mmol)、草酰氯(300μL，3.43mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基胺(106mg，0.430mmol)得到目标化合物(78mg，44％)。质谱(m/e)445.3[M+H]，443.3[M-H].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.86-7.79(m，4H)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.66(d，1H，J＝15.8Hz)，7.34(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.6，2.0Hz)，6.96(d，1H，J＝15.8Hz)，3.78(dd，1H，J＝9.9，7.0Hz)，3.71(m，1H)，3.53(m，1H)，3.31(m，1H)，2.84(m，1H)，2.22-2.10(m，7H)，1.85(m，1H)。
实施例28N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用4-甲氧基肉桂酸(110mg，0.617mmol)、草酰氯(300μL，3.43mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基胺(99mg，0.402mmol)得到目标化合物(118mg，72％)。质谱(m/e)407.4[M+H]，405.3 [M-H]。
实施例29N-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰胺 根据方法C(实施例9)制备，采用4-氟肉桂酸(107mg，0.643mmol)、草酰氯(300μL，3.43mmol)和2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基胺(97mg，0.399mmol)得到目标化合物(109mg，69％)。质谱(m/e)395.3[M+H]，393.3[M-H]. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.53-7.35(m，4H)，7.17(m，1H)，7.07-6.95(m，2H)，6.49(d，1H，J＝15.4Hz)，3.94-3.77(m，2H)，3.59(m，1H)，3.44(m，1H)，2.89(m，1H)，2.31(s，6H)，2.24(m，1H)，1.96(m，1H)。
实施例304′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基]-酰胺 将2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯并唑-5-基胺(0.100g，0.406mmol)、4-(4-氟苯基)苯甲酸(0.073g，0.338mmol)和HATU(0.129g，0.338mmol)在CH2Cl2混合，加入DIEA(0.18mL，1.01mmol)。将混合物于40℃在密闭的震荡器中振摇72小时。将反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×25mL)洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。目标粗品产物经快速柱色谱(40g柱)纯化，采用8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到目标化合物，为蓝-白色固体(0.116g，65％)。质谱(m/e)445.3[M+1]，443.3[M-1].1H NMR(400MHz，DMSO-d6).10.23(s，1H)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.85-7.79(m，4H)，7.75(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41-7.30(m，4H)，3.79(dd，1H，J＝9.9，7.1Hz)，3.72(m，1H)，3.54(m，1H)，3.31(m，1H)，2.86(m，1H)，2.25-2.12(m，7H)，1.86(m，1H)。
实施例314′-氟-联苯基-4-甲酸(2-{甲基-[3-(甲基-喹啉-2-基-氨基)-丙基]-氨基}-苯并噻唑-6-基)-酰胺步骤1.2-氯-苯并噻唑-6-基胺 将2-氯-6-硝基-苯并噻唑(21.43g，99.8mmol)悬浮于乙酸(300mL)中。加入元素铁(12.9g，231mmol)并于40℃搅拌5小时。通过Celite过滤反应混合物，真空浓缩并吸附在硅胶上。分两部分将目标残留物经硅胶快速柱色谱纯化[(120g柱，0-10％CH3OH/CH2Cl2)，(120g柱，0-5％CH3OH/CH2Cl2)]，得到目标产物(6.17g，33％)。质谱(m/e)185.0(M+1)。
步骤2.4′-氟-联苯基-4-甲酸(2-氯-苯并噻唑-6-基)-酰胺 将草酰氯(10mL，114.6mmol)和DMF(4滴)加至搅拌的4′-氟-联苯基-4-甲酸(4.9g，22.7mmol)的CH2Cl2(150mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌3小时。真空浓缩，加入正-己烷，再次浓缩，再溶于二氯甲烷中。将得到的4′-氟-联苯基-4-碳酰氯溶液加至2-氯-苯并噻唑-6-基胺(3.31g，17.9mmol)和吡啶(3.0mL)的CH2Cl2(150mL)混合液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释。将反应混合物用1.0M HCl洗涤2次，用1.0M NaOH洗涤1次。经硫酸钠干燥混合物，用甲醇研磨得到目标产物(6.34g，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.69(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87-7.79(m，5H)，7.38-7.31(m，2H)。
步骤3.4′-氟-联苯-4-甲酸(2-{甲基-[3-(甲基-喹啉-2-基-氨基)-丙基]-氨基}-苯并噻唑-6-基)-酰胺 在密闭的试管中，将4′-氯-联苯基-4-甲酸(2-氯-苯并噻唑-6-基)-酰胺(0.056g，0.146mmol)加至N，N′-二甲基-N-喹啉-2-基-丙烷-1，3-二胺(0.100g，0.436mmol)和无水甲苯(0.5mL)的混合液中。向混合物中充入干燥氮气并密封试管。将试管浸入预热(150℃)油浴中并搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温。将混合物经硅胶快速柱色谱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，然后浓缩得到残留物。用甲醇研磨残留物得到目标产物(0.046mg，55％)。质谱(m/e)576.0(M+1)，574.0(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.28(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.79(m，4H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.46(m，3H)，7.4 1(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.09(d，J＝9.2Hz，1H)，3.73(t，J＝2.4Hz，2H)，3.61(t，J＝6.8Hz，2H)，3.17(s，3H)，3.16(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)。
实施例32Rac-4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺步骤1.2-乙基硫烷基-5-硝基苯并唑 将5-硝基-3H-苯并唑-2-硫酮(10.58g，53.9mmol)溶于无水THF(300mL)中。在冰浴中将混合物冷却至0℃。缓慢加入NaH(4.90g，60％的矿物油分散液)。将得到的混合物于0℃搅拌10分钟。向搅拌的混合物中加入碘乙烷(20.0mL，0.250mmol)。使混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物吸附在硅胶上，分两部分经快速柱色谱层析纯化(330g，120g柱，用10-50％乙酸乙酯/正-己烷洗脱)，得到目标产物(4.93g，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.37(q，J＝6.8Hz，2H)，1.45(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤2.Rac-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺 在反应试管中将2-乙基硫烷基-5-硝基-苯并唑(1.78g，7.95mmol)溶于无水THF(10mL)中，向容器中吹入氮气10秒。向溶液中加入Rac-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-胺(1.53g，11.93mmol)。快速密闭容器，将其浸入预热的油浴中(80℃)并搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，用1.0MNaOH(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱层析(120g柱，用2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)得到目标产物(0.720g，31％)。质谱(m/e)291.3(M+1)。
步骤3.Rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺 将rac-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺(1.48g，5.09mmol)溶于乙酸(90mL)中，向溶液中加入Fe(1.42g，25.4mmol)。将混合物于40℃搅拌3小时。反应混合物经Celite过滤，用H2O/MeOH洗涤。真空浓缩反应混合物。残留物经硅胶快速柱色谱层析(120g柱，10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱)得到目标产物(0.913g，69％)。质谱(m/e)261.2(M+1)。
步骤4.4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.040g，0.154mmol)、4-环己基苯甲酸(0.047g，0.230mmol)、HATU(0.058g，0.154mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.385g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(20mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物并用1∶1CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。混合物经快速柱色谱层析(12g柱，用10％2M NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱)得到无色油状物。将油状物溶于CH2Cl2并加入己烷。真空浓缩并干燥混合物得到目标产物，为白色固体(0.034g，50％)。质谱(m/e)447.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.85(m，2H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39-7.28(m，4H)，3.59(m，2H)，3.23(s，3H)，2.83-2.58(m，6H)，2.39(s，3H)，2.13-2.01(m，1H)，1.94-1.84(m，4H)，1.83-1.76(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.57-1.41(m，4H)，1.40-1.28(m，1H)。
实施例33Rac-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺
将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.040g，0.154mmol)、3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(0.050g，0.230mmol)、HATU(0.058g，0.154mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.385g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(20mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物并用1∶1 CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。混合物经快速柱色谱层析(12g柱，用10％2M NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱)得到产物，为黄-白色固体(0.040g，57％)。质谱(m/e)459.0(M+1)，457.0(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝15.2Hz，1H)，7.61(m，4H)，7.53(d，J＝12.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝15.6Hz，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.20(s，3H)，2.77-2.55(m，4H)，2.44-2.37(m，1H)，2.38(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)。
实施例344′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；异构体2 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.700g，2.69mmol)、4′-氟-联苯基-4-甲酸(0.872g，4.03mmol)、HATU(1.43g，3.76mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(7.53g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(15mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物并用1∶1CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。混合物经快速柱色谱在ISCOCompanion上(120g柱，用20％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到产物的混合物。混合物经快速柱色谱层析(3×40g，用20％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到产物的混合物。浓缩组分并将残留物悬浮于无水乙醚中。于室温下搅拌3天。将混合物过滤得到为白色固体的产物(0.375g，30％)。将外消旋混合物经手性色谱得到产物(0.187g)，为第二洗脱的对映异构体；质谱(m/e)459.2(M+1)，457.3(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.85-7.79(m，4H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.31(m，4H)，3.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.43-2.36(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.23(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.49-1.40(m，1H)。
实施例354′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；异构体1 根据实施例34制备目标化合物，为首先洗脱的异构体(0.188g)。质谱(m/e)459.2(M+1)，457.3(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.85-7.79(m，4H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.31(m，4H)，3.50(d，J＝7.6Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.43-2.36(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.23(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.49-1.40(m，1H)。
实施例36Rac-2’，4’-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.040g，0.154mmol)、2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸(0.062g，0.230mmol)、HATU(0.058g，0.154mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.385g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(10mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物并用1∶1 CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。混合物经快速柱色谱在ISCO Companion上(12g柱，用10％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到无色油状物(0.036g)。将油状物溶于CH2Cl2中，用1.0M NaOH(3×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，高真空抽干过夜得到目标产物(0.031g，40％)。质谱(m/e)509.0(M+1)，507.0(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80-7.78(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.61-7.48(m，4H)，7.40-7.33(m，2H)，3.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.44-2.34(m，2H)，2.28-2.21(m，1H)，2.23(s，3H)，1.93-1.83(m，2H)，1.49-1.39(m，2H)。
实施例37N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.034g，0.131mmol)、3-苯氧基-苯甲酸(0.042g，0.196mmol)、HATU(0.050g，0.131mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.327g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(10mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物，用1∶1CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。浓缩溶液得到黄色残留物。用CH2Cl2稀释，用1.0M NaOH(2×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并在硅胶上吸附后真空浓缩。残留物经柱色谱层在ISCO Companion(4 g柱，10％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标化合物，为白色油状物。用CH2Cl2和正-己烷稀释，真空浓缩。抽干2小时得到目标化合物，为白色固体(0.027g，45％)。质谱(m/e)457.3(M+1)，455.3(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.20-7.10(m，3H)，7.04-7.00(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.18(s，3H)，2.74-2.50(m，4H)，2.38-2.33(m，1H)，2.35(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)。
实施例38N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.034g，0.131mmol)、4-苯氧基-苯甲酸(0.042g，0.196mmol)、HATU(0.050g，0.131mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.327g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(10mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物，用1∶1CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。真空浓缩溶液。用二氯甲烷稀释，用1.0M NaOH(2×25mL)洗涤。硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱在ISCO Companion(4g柱，用10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物，为白色油状物。溶于二氯甲烷中，加入正己烷。再次浓缩得到目标产物，为白色固体(0.031g，52％)。质谱(m/e)457.3(M+1)，455.3(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.70-7.68(m，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.13-7.07(m，4H)，3.52-3.47(d，J＝8.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.66-2.55(m，1H)，2.55-2.47(m，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.55-2.47(m，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.28-2.24(m，1H)，2.23(s，3H)，1.93-1.83(m，1H)，1.49-1.39(m，1H)。
实施例39Rac-6-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺
将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.034g，0.131mmol)、6-(4-氟-苯基)-烟酸(0.043g，0.198mmol)、HATU(0.050g，0.131mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(0.327g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(10mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。过滤混合物，用1∶1CH2Cl2/MeOH洗涤聚苯乙烯树脂。真空浓缩溶液。用二氯甲烷稀释，用1.0M NaOH(2×25mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(4g柱，用10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物，为不纯的混合物。将混合物再次经硅胶快速柱色谱(3×4g柱，5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)纯化，得到为白色油状物的目标产物(0.030g，51％)。质谱(m/e)460.0(M+1)，458.0(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.11(m，3H)，3.58-3.46(m，2H)，3.16(s，3H)，2.72-2.56(m，3H)，2.55-2.48(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.33(s，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.57-1.48(m，1H)。
实施例404′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺步骤1.甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺 根据通用方法A中所述的方法，采用2-乙基硫烷基-5-硝基苯并唑(1.17g，5.23mmol)和甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.37mL，9.42mmol)的无水THF(10mL)溶液于100℃制备目标化合物(0.608g，40％)。质谱(m/e)291.0(M+1)。
步骤2.N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺 根据通用方法B中所述的方法制备目标化合物，采用甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺(0.583g，2.01mmol)、乙酸(8mL)和铁(1.12g，20.1mmol)得到产物(0.474g，91％)。质谱(m/e)261.2(M+1)。
步骤3.4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 将草酰氯(0.16mL，1.82mmol)和3滴DMF加至搅拌的4′-氟-联苯基-4-甲酸(0.197g，0.910mmol)的CH2Cl2(2.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正-己烷，再次浓缩并再溶于二氯甲烷中。将得到的4′-氟-联苯基-4-碳酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.158g，0.607mmol)和吡啶(0.05mL)的CH2Cl2(10mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。用饱和的NaHCO3(2×20mL)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。将残留物经硅胶快速柱色谱层析(3×4g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)，得到为白色固体的目标产物(0.106g，38％)。质谱(m/e)459.0(M+1)，457.0(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95-7.90(m，3H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.52(d，J＝1.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，4.21-4.11(m，1H)，3.07(s，3H)，2.97(d，J＝11.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.12(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)。
实施例414-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺 将草酰氯(0.16mL，1.82mmol)和3滴DMF加至搅拌的4-环己基-苯甲酸(0.197g，0.910mmol)的CH2Cl2(2.0mL)悬浮液。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正-己烷，再次浓缩并再溶于二氯甲烷中。将得到的4-环己基-苯甲酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.158g，0.607mmol)和吡啶(0.05mL)的CH2Cl2(10mL)混合液中。反应混合物于室温下搅拌过夜。用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×20mL)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。残留物经硅胶快速柱色谱层析(3×4g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)，得到为白色固体的目标产物(0.169g，62％)。质谱(m/e)447.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，4.19-4.10(m，1H)，3.06(s，3H)，2.96(d，J＝12.0Hz，2H)，2.66-2.50(m，1H)，2.31(s，3H)，2.15(dt，J＝11.6，2.4Hz，2H)，1.98-1.71(m，10H)，1.48-1.33(m，3H)，1.31-1.19(m，1H)。
实施例424-丁基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺
将草酰氯(0.16mL，1.82mmol)和3滴DMF加至搅拌的4-丁基-苯甲酸(0.162g，0.910mmol)的CH2Cl2(2.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正-己烷，再次浓缩并再次溶于CH2Cl2。将得到的4-丁基-苯甲酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.158g，0.607mmol)和吡啶(0.05mL)的CH2Cl2(10mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。用饱和的NaHCO3(aq)(2×20mL)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。残留物经硅胶快速柱色谱层析(3×4g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)，得到目标产物，为油状物(0.098g，35％)。质谱(m/e)421.0(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.78(m，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21-4.11(m，1H)，3.07(s，3H)，2.97(d，J＝11.2Hz，2H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.17(t，J＝11.6Hz，2H)，2.01-1.87(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例434-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺；异构体1 将rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-苯并唑-2，5-二胺(0.150g，0.576mmol)、4-环己基-苯甲酸(0.177g，0.864mmol)、HATU(0.219g，0.576mmol)、聚苯乙烯-负载的二异丙胺(1.44g，负载量2.0-3.5mmol/g)和CH2Cl2(20mL)混合。将混合物于室温下振摇过夜。加入HATU(0.219g，0.576mmol)并于室温下振摇21小时。用1∶1 CH2Cl2/MeOH稀释，用1.0MNaOH(同样体积)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。混合物经硅胶快速柱色谱层析(2×12g柱，5％2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液，10分钟后梯度至10％)得到目标产物，为无色油状物(0.103g，40％)。将产物经手性制备色谱[Chiral pak AD-H柱，(8×32cm)，用70/30 3乙醇/ACN w/0.2％二甲基乙胺洗脱；流速＝350mL/min]，得到异构体1(0.039g)。质谱(m/e)447.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.19(s，3H)，2.77-2.51(m，6H)，2.42-2.37(m，1H)，2.37(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.91-1.80(m，4H)，1.76(d，J＝12.8Hz，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.48-1.22(m，4H)。
实施例444-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺；异构体2 根据实施例43的方法制备目标化合物。经手性制备色谱得到第二洗脱的对映异构体(0.040g)。质谱(m/e)447.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.19(s，3H)，2.77-2.51(m，6H)，2.42-2.37(m，1H)，2.37(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.91-1.80(m，4H)，1.76(d，J＝12.8Hz，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.48-1.22(m，4H)。
实施例45
N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 将草酰氯(0.20mL，2.30mmol)和3滴DMF加至搅拌的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(0.249g，1.15mmol)的CH2Cl2(5.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正己烷，再次浓缩并再次溶于二氯甲烷。将得到的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.158g，0.607mmol)和吡啶(0.06mL)的CH2Cl2(5.0mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤产物。高真空干燥产物得到目标产物，为灰白色固体(0.321g，91％)。质谱(m/e)459.0(M+1)，457.0(M-1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.89(m，1H)，8.71(dt，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.17-8.13(m，1H)，7.85-7.72(m，4H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.94(d，J＝15.8Hz，1H)，4.57-4.47(m，1H)，3.75-3.67(m，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.28(s，3H)，2.96(s，3H)，2.41-2.28(m，2H)，2.27-2.18(m，2H)。
实施例46N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺 将草酰氯(0.20mL，2.30mmol)和3滴DMF加至搅拌的3-苯氧基-苯甲酸(0.247g，1.15mmol)的CH2Cl2(5.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正己烷，再次浓缩并再次溶于二氯甲烷。将得到的3-苯氧基-苯甲酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.200g，0.768mmol)和吡啶(0.06mL)的CH2Cl2(5.0mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。用饱和的NaHCO3(水溶液)(3×25mL)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。残留物经硅胶快速柱色谱(5×4g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物，为白色固体(0.163g，46％)。质谱(m/e)457.0(M+1)，455.0(M-1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72-7.67(m，2H)，7.60-7.57(m，1H)，7.51(t，J＝7.9 Hz，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，4.18-4.09(m，1H)，3.12(s，3H)，3.06-3.00(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24(dt，J＝12.4，2.4Hz，2H)，2.03-1.92(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)。
实施例47联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 将草酰氯(0.20mL，2.30mmol)和3滴DMF加至搅拌的联苯基-4-甲酸(0.240g，1.15mmol)的CH2Cl2(5.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正己烷，再次浓缩并再次溶于二氯甲烷。将得到的联苯基-4-碳酰氯溶液加至rac-N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.200g，0.768mmol)和吡啶(0.06mL)的CH2Cl2(10mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。用饱和的NaHCO3(水溶液)(2×25mL)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。残留物经硅胶快速柱色谱(5×4g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物(0.168g，50％)。质谱(m/e)441.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01-7.97(m，2H)，7.74-7.70(m，3H)，7.67-7.64(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.06(s，3H)，2.97(d，J＝12.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.17(dt，J＝12.4，2.8Hz，2H)，1.91(dq，J＝12.0，4.0Hz，2H)，1.76(d，J＝12.6Hz，2H)。
实施例484′-氟-联苯基-4-甲酸(2-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-苯并噻唑-6-基)-酰胺步骤1.N，N′-二甲基-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺 将2-氯-6-硝基-苯并噻唑(2.20g，10.3mmol)溶于THF(50mL)中。加入N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺(10.0mL)并于室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物(吸附在硅胶上)。混合物经硅胶快速柱色谱(120g柱，用10％2NNH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物(0.500g，18％)。质谱(m/e)267.3(M+1)。
步骤2.n-甲基-N-{2-[甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基]-乙基}-乙酰胺 将N，N′-二甲基-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺(0.255g，0.957mmol)溶于CH2Cl2(10mL)并加入吡啶(0.1mL，1.2mmol)。加入乙酰氯(0.102mL，1.43mmol)，将混合物于室温下振摇过夜。真空浓缩反应混合物(吸附在硅胶上)，将混合物经硅胶快速柱色谱(40g柱，用1-10％MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物(0.295g，100％)。质谱(m/e)309.2(M+1)。
步骤3.N-{2-[(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺
在60psi H2(g)中，于室温下将N-甲基-N-{2-[甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-氨基]-乙基}-乙酰胺(0.30g，mmol)和Pd/C(5％，0.1515g)在无水乙醇(50mL)和无水THF(20mL)中振摇18小时。过滤混合物并真空浓缩。在无水乙醇(50mL)和THF(10mL)中，采用Pd/C(0.2101g)将残留物再次氢化，得到目标产物(0.209g)。将其吸附在硅胶上，经硅胶快速柱色谱(12g柱，用1-5％MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化。吸附在Silicycle柱上(Si-Tosic酸，35mL，10g)，用MeOH洗涤，用2N NH3的MeOH液洗脱。LC-MS监测产物纯度为70％(0.146g，)。质谱(m/e)279.0(M+1)。无需进一步纯化可以使用。
步骤4.4′-氟-联苯基-4-甲酸(2-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-苯并噻唑-6-基)-酰胺 将草酰氯(0.20mL，2.30mmol)和4滴DMF加至搅拌的4′-氟-联苯基-4-甲酸(0.243g，1.13mmol)的CH2Cl2(5.0mL)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，加入正己烷，再次浓缩并再次溶于二氯甲烷。将得到的4′-氟-联苯基-4-碳酰氯溶液加至rac-N-{2-[(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺(0.146g，0.524mmol)和吡啶(0.06mL)的CH2Cl2(10mL)混合液中。将反应混合物于室温下振摇过夜。残留物经硅胶快速柱色谱(3×4g柱，用5-10％乙酸乙酯/正-己烷溶液洗脱除去杂质，然后用2N NH3/MeOH洗脱产物)。残留物用二氯甲烷研磨得到目标产物，为白色固体(0.110g，44％)。质谱(m/e)477.0(M+1)。
实施例494-丁基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺；盐酸盐步骤1.N，N，N′-三甲基-N′-(5-硝基-苯并唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺
根据通用方法A中所述方法，采用2-甲基硫烷基-5-硝基-苯并唑(5.0g，23.8mmol)和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(15.4mL，118.9mmol)于140℃制备目标化合物。产物经硅胶快速柱色谱(330g柱，用5％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到目标产物(2.8g，44％)。质谱(m/e)265.3(M+1)。
步骤2.N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺 根据通用方法B中所述方法，采用N，N，N′-三甲基-N′-(5-硝基-苯并唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺(4.131g，15.63mmoL)、乙酸(50mL)和Fe(8.72g，78.15mmol)，搅拌3小时，制备目标化合物(3.57g，98％)。质谱(m/e)265.3(M+1)。
步骤3.4-丁基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.548g，2.34mmol)、4-N-丁基苯甲酸(0.500g，2.81mmol)、草酰氯(0.37mL，4.21mmol)和吡啶(0.19mL，2.34mmol)制备目标化合物(0.146g，14％)。质谱(m/e)395.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(br s，1H)，10.17(s，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.42(q，J＝5.6Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，6H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，1.63-1.54(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例504-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(约0.206g，0.878mmol)、4-环己基氧基-苯甲酸(0.232g，1.05mmol)、草酰氯(0.14mL，1.58mmol)和吡啶(0.07mL，0.878mmol)，制备目标化合物(0.394g，约100％)。质谱(m/e)437.0(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(br s，1H)，10.07(s，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.81-7.79(m，1H)，7.37(d，J＝1.3Hz，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.51-4.43(m，1H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.41(q，J＝5.6Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，6H)，1.99-1.91(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.59-1.22(m，6H)。
实施例51N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-6-(4-氟-苯基)-烟酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(约0.250g，1.07mmol)、6-(4-氟-苯基)-烟酸(0.278g，2.56mmol)、草酰氯(0.17mL，3.84mmol)和吡啶(0.09mL，1.11mmol)，制备目标化合物(0.096g，19％)。质谱(m/e)434.0(M+1)，432.3(M-1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，9.28(br s，1H)，9.18(d，J＝2.2Hz，1H)，8.41-8.36(m，1H)，8.28-8.22(m，2H)，8.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.34(m，4H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.91(s，6H)。
实施例524′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(约0.748g，3.19mmol)、4′-氟-联苯基-4-甲酸(0.829g，2.56mmol)、草酰氯(0.50mL，5.75mmol)和吡啶(0.26mL，3.19mmol)制备目标化合物(1.38g，57％)。质谱(m/e)433.3(M+1)，431.3(M-1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，10.15(br s，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.85-7.78(m，5H)，7.45-7.38(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.18(s，3H)，2.87(d，J＝4.4Hz，6H)。
实施例536-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.394g，1.51mmol)、6-(4-氟-苯基)-烟酸(0.365g，1.68mmol)、草酰氯(0.44mL，5.04mmol)，制备目标化合物；不采用吡啶(0.092g，12％)。质谱(m/e)460.3(M+1)，458.3(M-1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(br s，1H)，10.48(s，1H)，9.20(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.28-8.22(m，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.44-7.34(m，4H)，4.43-4.33(m，1H)，3.49(d，J＝11.6Hz，2H)，3.23-3.12(m，2H)，3.04(s，3H)，2.75(d，J＝4.8Hz，3H)，2.30-2.18(m，2H)，1.94(d，J＝12.4Hz，2H)。
实施例54N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.490g，2.09mmol)、3-苯氧基-苯甲酸(0.537g，2.51mmol)、草酰氯(0.55mL，6.30mmol)和吡啶(0.17mL，2.10mmol)，制备目标化合物(0.058g，6％)。质谱(m/e)431.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，10.15(br s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，3.92(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.17(s，3H)，2.86(d，J＝4.4Hz，6H)。
实施例55N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.490g，2.09mmol)、4-苯氧基-苯甲酸(0.537g，2.51mmol)、草酰氯(0.55mL，6.30mmol)和吡啶(0.17mL，2.10mmol)，制备目标化合物(0.063g，7％)。质谱(m/e)431.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，10.09(br s，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.39(s，2H)，7.26-7.20(m，1H)，7.13-7.07(m，4H)，3.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.17(s，3H)，2.87(d，J＝4.8Hz，6H)。
实施例56联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐 根据通用方法C中所述方法，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.509g，2.17mmol)、联苯基-4-甲酸(0.516g，2.61mmol)、草酰氯(0.57mL，6.51mmol)和吡啶(0.18mL，2.17mmol)，制备目标化合物(0.085g，9％)。质谱(m/e)415.3(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，10.23(br s，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.88-7.82(m，3H)，7.78-7.74(m，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，2H)，7.47-7.40(m，3H)，3.94(t，J＝6.4Hz，2H)，3.46-3.40(m，2H)，3.19(s，3H)，2.87(d，J＝4.8Hz，6H)。
实施例575-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐步骤1.5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯将5-羟基-吡嗪-2-甲酸(6.568g，46.88mmol)、亚硫酰氯(51mL，703.2mmol)和DMF(0.50mL)的混合液回流4小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩，高真空抽干3小时。将混合物用MeOH(25mL)稀释并加入吡啶(4.5mL，55.7mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物吸附在硅胶上，混合物经快速柱色谱(330g柱，25％-60％乙酸乙酯/正-己烷)纯化，得到目标产物(7.380g，91％)。质谱(m/e)173.0(M+1)。
步骤2.5-氯-吡嗪-2-甲酸将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(10.0g，57.9mmol)溶于THF(65mL)和MeOH(65mL)中。将溶液冷却至0℃，然后搅拌下加入1N NaOH(63.7mL)。将混合物温热至室温并搅拌5小时。将混合物真空浓缩至1/3体积。用1NHCl(75mL)淬灭形成白色沉淀物。用CH2Cl2(200mL)稀释并过滤。滤饼用水和CH2Cl2洗涤。分层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。水层加至浓缩的有机残留物中并浓缩。经硅胶快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/正-己烷洗脱，然后用10％MeOH、3％乙酸和87％CH2Cl2洗脱。收集混合组分并浓缩。将得到的固体溶于CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)中并搅拌。过滤固体并将其加至第一次的滤饼中。将5.0N NaOH加至滤液中使其碱化。分离两层。弃去有机层，向水层中加入5.0N HCl直到呈酸性。用CH2Cl2(3×100mL)萃取。硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将固体加到得自柱的纯组分。纯滤饼与得自柱的纯组分合并，得到目标产物(8.46g，92％)。质谱(精确值)157.99。
步骤3.5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 方法E于室温下，采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.250g，1.07mmol)、5-氯-吡嗪-2-甲酸(0.186g，1.17mmol)、HATU(0.487g，1.28mmol)和DMAP(0.012g，0.107mmol)在CH3CN(10mL)中制备目标化合物。反应时间延长至24小时，将化合物经硅胶快速柱色谱(40g柱，5-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到不纯的混合物(98mg)。质谱(m/e)375.0(M+1)。混合物直接用于下一步反应。
步骤4.5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐 将得自上面的不纯混合物(0.098g)溶于1，4-二氧六环(15mL)和水(3.0mL)中。向溶液中加入4-氟-苯基硼酸(0.037g，0.262mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.030g，0.026mmol)和碳酸钾(0.108g，0.784mmol)，将混合物脱气3次，每次采用充氩气球重填。将混合物回流15小时。将反应混合物吸附在硅胶上并真空浓缩。混合物经硅胶快速柱色谱(40g柱，用0-10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到不纯的混合物。用DMSO将混合物置于柱上，经反相快速柱色谱层析(Analogix SuperFlashTMSF40-152g(Sepra C10)，5％CH3CN/0.03％HCl(水溶液)洗脱5.0分钟，5％CH3CN/0.03％HCl(aq)-100％CH3CN洗脱25.0分钟)纯化，得到目标产物(0.016g，约13％)。质谱(m/e)435.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.36(s，1H)，9.23(s，1H)，8.30-8.24(m，2H)，8.21(s，1H)，7.62(m，2H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，4.16(br s，2H)，3.62(br s，2H)，3.41(s，3H)，3.31(s，6H)。
实施例58N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-异丁氧基-苯甲酰胺；盐酸盐 采用N2-(2-二甲基氨基-乙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.244g，1.04mmol)、4-异丁氧基-苯甲酸(0.303g，1.56mmol)、HATU(0.396g，1.04mmol)和DMAP(0.012g，0.104mmol)在CH3CN(10mL)溶液中制备目标化合物(0.095g，20％)。质谱(m/e)411.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(br s，1H)，10.11(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，3.94(t，J＝6.8Hz，2H)，3.83(d，J＝6.4Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.18(s，3H)，2.86(d，J＝4.8Hz，6H)，2.04(septet，J＝6.8Hz，1H)，1.00(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例595-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐步骤1.5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 采用N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.368g，1.41mmol)、5-氯-吡嗪-2-甲酸(0.247g，1.55mmol)、HATU(0.645g，1.70mmol)和DMAP(0.016g，0.141mmol)在CH3CN(20mL)中制备目标化合物。化合物经快速柱色谱层析(120g柱，2-8％2N NH3的MeOH/CH2Cl2)纯化，得到不纯的混合物(0.316g)，可以直接用于下一步反应。
步骤2.5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐 将得自上面的不纯混合物(0.316g)溶于1，4-二氧六环(15mL)和H20(3.0mL)中。向溶液中加入4-氟-苯基硼酸(0.037g，0.262mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.030g，0.026mmol)和碳酸钾(0.108g，0.784mmol)，将混合物脱气3次，每次用氩气球重填。将混合物回流15小时。将反应混合物吸附在硅胶上，真空浓缩。混合物经硅胶快速柱色谱(40g柱，用0-10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液洗脱)纯化，得到不纯的混合物。用DMSO将混合物置于柱上，经反相快速柱色谱层析(Analogix SuperFlashTMSF40-152g(SepraC10)，5％CH3CN/0.03％HCl(水溶液)洗脱5分钟，5％CH3CN/0.03％HCl(水溶液)-100％CH3CN洗脱25分钟)纯化，得到目标产物(0.067g，约17％)。质谱(m/e)461.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.37(d，J＝1.0Hz，1H)，9.24(d，J＝1.0Hz，1H)，8.31-8.25(m，3H)，7.73(dd，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，4.62-4.51(m，1H)，3.72(d，J＝12.4Hz，2H)，3.37-3.31(m，2H)，3.32(s，3H)，2.96(s，3H)，2.44-2.31(m，2H)，2.24(d，J＝13.6Hz，2H)。
实施例602′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐步骤12′4′-二氟-联苯基-4-甲酸甲酯 将2，4-二氟-1-碘-苯(0.25mL，2.08mmol)溶于无水1，2-二甲氧基乙烷(30mL)。加入4-甲氧基羰基-苯基-硼酸(0.375g，2.08mmol)、氟化铯(1.58g，10.42mmol)和二氯代[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.170g，0.208mmol)。将混合物脱气3次并用氮气重填。将混合物浸入预热的(85℃)油浴中并搅拌过夜。将热混合物通过Celite过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱色谱(40g柱，0-10％乙酸乙酯/正-己烷)纯化，得到目标产物(0.441g，85％)。质谱(m/e)249.0(M+1)。
步骤2.2’，4’-二氟-联苯基-4-甲酸
将2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸甲酯(0.426g，1.716mmol)溶于THF(5mL)，加入NaOH(0.164g，4.12mmol)的水(5.0mL)溶液。将混合物于40℃搅拌3天。真空浓缩以除去THF，加入1.0M HCl直到pH2，将混合物吸附在硅胶上，混合物经快速柱色谱层析(40g柱，用50％乙酸乙酯/正-己烷-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物(0.373g，93％)。质谱(m/e)233.3(M-1)。
步骤3.2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺；盐酸盐 采用N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(0.178g，0.684mmol)、2’，4’-二氟-联苯基-4-甲酸(0.160g，0.684mmol)、HATU(0.260g，0.684mmol)、DMAP(0.008g，0.068mmol)和CH3CN(5.0mL)制备目标化合物(0.273g，78％)。质谱(m/e)477.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMsO-d6)δ10.59(br s，1H)，10.35(s，1H)，8.09-8.05(m，2H)，7.83(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.47-7.39(m，3H)，7.25(dt，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.44-4.34(m，1H)，3.49(d，J＝12.0Hz，2H)，3.23-3.12(m，2H)，2.75(d，J＝4.4Hz，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.95(d，J＝13.2Hz，2H)。
实施例61联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐(异构体1和2)
步骤1.甲基-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺 将2-甲基硫烷基-5-硝基-苯并唑(2.00g，9.51mmol)置于密闭试管中。加入2M氨的甲醇溶液，将反应物置于氮气环境中。密封并加热至100℃18小时。冷却至室温并用甲醇研磨。滤出固体并用甲醇洗涤。色谱(硅胶，用0-10％2M NH3的MeOH:DCM(二氯甲烷)洗脱)，得到902mg(49％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝194.0(M+1)。
步骤2.甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺 将1-甲基-哌啶-3-醇溶于DCM(10mL)中。加入二异丙基乙胺(DIEA)(1.84mL，11.15mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.866mL，11.15mmol)。于室温下搅拌17小时。加入DCM(10mL)，用1N NaOH(20mL)洗涤有机层。收集有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将甲基-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺(600mg，3.11 mmol)溶于DMF(10mL)。加入60％NaH的矿物油(124mg，3.11mmol)液并搅拌10分钟。然后加入溶于DMF(5mL)的甲磺酸1-甲基-哌啶-3-基酯(1.80g，9.30mmol)。将反应物于80℃加热19小时。冷却至室温并加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机层，用水(2×25mL)、然后用盐水(25mL)洗涤。收集有机层，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。色谱(硅胶，先用0-10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱，然后用10％2MNH3的MeOH:DCM洗脱)纯化，得到445mg(49％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝291.3(M+1)。
步骤3.N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯并唑-2，5-二胺
将甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺(440mg，1.51mmol)和铁粉(423mg，7.58mmol)置于乙酸(10mL)中。将反应物于40℃加热2小时。冷却至室温，然后将其置于VarianTMSCX柱上。用甲醇和DCM洗涤柱。采用2M NH3的甲醇溶液将混合物自柱上洗脱下来。收集滤液并真空浓缩。色谱(硅胶，先用0-10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱，然后用10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱)纯化，得到385mg(98％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝261.3(M+1)。
实施例61a联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐(异构体1和异构体2) 将N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯并唑-2，5-二胺(190mg，0.730mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(16mg，0.146mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(333mg，0.876mmol)和联苯基-4-甲酸(173mg，0.876mmol)置于乙腈(5mL)中。将反应物于60℃加热17小时。冷却至室温并色谱(硅胶，用0-10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱)，得到206mg(59％)目标化合物，为外消旋物。采用三通道循环分离单次注射，通过手性色谱纯化，用含有0.2％二甲基乙胺的50/50乙腈∶3乙醇以400mL/min的流速自Chiralpak AD-H柱洗脱。将两种对映体溶于DCM，加入4N HCl的二氧六环液(1.05摩尔当量)。真空浓缩得到异构体1(30mg)和异构体2(28mg)质谱(离子喷雾)(m/z)＝441.0(M+1)。
实施例61b4’-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，异构体1和异构体2) 根据实施例61a所述的方法，制备目标化合物，得到异构体1(20mg)和异构体2(19mg)质谱(离子喷雾)(m/z)＝459.2(M+1)。
实施例624’-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 步骤1.甲基-(5-硝基-苯并唑-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺 根据实施例61步骤2中所述的方法制备目标化合物，采用2-吡咯烷-1-基-乙醇(537mg，4.66mmol)、甲磺酰氯(0.434mL，5.59mmol)、DIEA(0.924mL，5.59mmol)、甲基-(5-硝基-苯并唑-2-基)-胺(300mg，1.55mmol)和60％NaH的矿物油液(62mg，1.55mmol)，得到170mg(38％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝291.3(M+1)。
步骤2.N2-甲基-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯并唑-2，5-二胺 根据实施例61步骤3中列出的方法，制备目标化合物，采用甲基-(5-硝基-苯并唑-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(160mg，0.55mmol)、铁粉(154mg，2.75mmol)和乙酸(5mL)，得到60 mg(42％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝261.2(M+1)。
步骤3.4’-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺根据实施例61a中列出的方法，制备目标化合物，得到102mg(90％)。质谱(离子喷雾)(m/z)＝459.2(M+1)。
通用方法F 将苯并噻唑-2，6-二胺(1.0当量)、DMAP(0.1当量)、HATU(1.3当量)和羧酸(1.3当量)置于CH2Cl2中(11 mL/mmol的苯并噻唑-2，6-二胺)。将反应混合物于室温下振摇过夜。色谱(硅胶，用0-10％2M NH3的MeOH/DCM洗脱)纯化，得到目标产物。
将外消旋混合物分离为对映体通过单次注射、三通道、循环分离进行色谱纯化，用含有0.2％二甲基乙基胺的50/50乙腈/3乙醇以400ml/min的流速自Chiralpak AD-H柱洗脱。
对于盐酸盐的形成将产物溶于MeOH或Et2O/THF中，加入HCl(1.05当量，1.0M的Et2O或4.0M的1，4-二氧六环溶液)。于室温下搅拌20分钟，真空浓缩并弃去溶剂，高真空抽干数小时，得到目标产物。
通用方法G 将草酰氯(3.0当量)和5滴DMF加至搅拌的羧酸(1.2当量)的CH2Cl2(5.5mL/mmol苯并噻唑-2，5-二胺)悬浮液中。将反应混合物于室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物，加入正-己烷，再次浓缩并再次溶于CH2Cl2(苯并噻唑-2，5-二胺为3mL/mmol)。将得到的碳酰氯溶液加至苯并噻唑-2，5-二胺(1.0当量)和吡啶(1.0当量)的CH2Cl2溶液中(苯并噻唑-2，5-二胺的5.5mL/mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时。如果产物沉淀，过滤反应混合物并用CH2Cl2洗涤。高真空干燥产物得到目标产物。如果产物为可溶的，用饱和的NaHCO3(aq)洗涤混合物，硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩混合物。将残留物经硅胶快速柱色谱(用0-10％2N NH3的MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化，得到目标产物。外消旋物分离为对映体的方法通过单次注射、三通路、再循环分离的色谱，用含有0.2％二甲基乙基胺的50/50乙腈/3乙醇以400ml/min的流速自Chiralpak AD-H柱洗脱。盐酸盐形成将产物溶于MeOH或Et2O/THF，加入HCl(1.05当量，1.0M的Et2O或4.0M的1，4-二氧六环溶液)。于室温下搅拌20分钟，真空浓缩除去溶剂，高真空抽干数小时得到目标产物。
实施例634’-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 步骤1.3-[(6-硝基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯 制备方法如下将2-氯-6-硝基苯并噻唑(10.68g，49.8mmol)、3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(10.0g，49.9mmol)和三乙胺(7mL，50.2mmol)的THF(500mL)溶液于100-150℃加热搅拌过夜。冷却至室温并用5N HCl中和至pH7。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤有机层，收集有机层，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到10.7g(57％)的目标化合物。1H NMRδH(400MHz，DMSO)8.82(s，1H)，8.68(s，1H)，8.08(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41(m，2H)，3.37(m，1H)，3.29(m，1H)，2.99(m，1H)，2.48(m，2H)，1.95(m，1H)，1.62(m，1H)。1.37(s，9H)。
步骤2.3-{[甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯 将3-[(6-硝基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(5.55g，14.7mmol)溶于DMF(30mL)，冷却至5℃。加入60％NaH的矿物油液(1.12g，16.13mmol)并搅拌5分钟。加入碘甲烷(6.0mL，74mmol)，于5℃搅拌30分钟。用水淬灭反应物，用乙酸乙酯稀释。用水(5×20mL)洗涤有机层，然后用盐水洗涤。收集有机层，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。色谱(硅胶，用20-60％乙酸乙酯己烷洗脱)纯化，得到1.96g(34％)目标化合物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝393.3(M+1)。
步骤3.3-{[(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯 根据实施例1步骤3中所述的方法制备目标化合物，采用3-{[甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.96g，4.99mmol)，得到1.55g(86％)产物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝363.3(M+1)。
步骤4.3-[({6-{(4’-氟-联苯基-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯 根据通用方法G中所述的方法制备目标化合物，采用3-{[(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.55g，4.23mmol)，得到1.92g(81％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝461.2(M+1-Boc)。
步骤6.4’-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺将3-[({6-{(4’-氟-联苯基-4-羰基)-氨基]-苯并噻唑-2-基}-甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯置于DCM(50mL)。加入三氟乙酸(100mL)并于室温下搅拌6小时。真空浓缩，然后加入DCM己烷，再真空浓缩。将残留物溶于1∶1 MeOH∶DCM中，加入聚乙烯基吡啶(3g)并搅拌15分钟。过滤溶液并用DCM洗涤树脂。收集滤液并真空浓缩得到1.50g(95％)目标化合物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝461.0(M+1)。
实施例644′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 将4’-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺(16mg，0.035mmol)、2-碘丙烷(0.007mL，0.070mmol)和碳酸钾(15mg，0.108mmol)置于DMF(2mL)，于室温下搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤有机层(5次)。色谱(硅胶，用10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱)纯化，得到16mg(91％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝503.3(M+1)。
实施例654′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 将4’-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺(123mg，0.267mmol)置于THF(3mL)中，冷却至0℃。加入乙醛(0.040mL，0.716mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(88mg，0.415mmol)。于0℃搅拌10分钟。用DCM稀释，用1N NaOH洗涤。收集有机层并色谱(硅胶，用10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱)纯化，得到102mg(78％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝489.0(M+1)。
实施例664′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 加入乙酰氯并于室温下搅拌过夜。色谱(硅胶，用10％2M NH3的MeOH:DCM洗脱)纯化，得到18mg(20％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝503.0(M+1)。
中间体1甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺 将2-氯-6-硝基-苯并噻唑(5.82g，27.1mmol)置于THF(130mL)中。加入40％甲基胺的水(7mL)溶液，搅拌直到产物沉淀出来。真空浓缩，然后用甲醇研磨。滤出产物并用甲醇洗涤。充分干燥得到4.99g(88％)目标化合物质谱(离子喷雾)(m/z)＝210.0(M+1)。
中间体2甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
根据实施例61步骤2中列出的通用方法制备目标化合物，采用甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺(1.15g，5.50mmol)得到320mg(19％)产物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝307.3(M+1)。
中间体3甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺 根据实施例61步骤2中列出的通用方法制备目标化合物，采用甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺(1.14g，5.45mmol)得到420mg(25％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝307.3(M+1)。
中间体4甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺 根据实施例61步骤2中列出的通用方法制备目标化合物，采用甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺(1.18g，5.64mmol)和N-(2-氯代乙基)-吗啉盐酸盐(2.45g，13.17mmol)得到1.43g(79％)产物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝323.2(M+1)。
中间体5甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺 根据实施例61步骤2中列出的通用方法制备目标化合物，采用甲基-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺(979mg，4.68mmol)和N-(2-氯代乙基)-哌啶盐酸盐(2.01g，10.92mmol)得到1.43g(79％)产物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝321.3(M+1)。
根据实施例1步骤3中列出的通用方法制备下列化合物，中间体6-9。
中间体6N2-甲基-N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝277.3(M+1)。
中间体7N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯并噻唑-2，6-二胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.65(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.45(m，1H)，3.24(m，1H)，3.22(s，3H)，2.85(bs，1H)，2.50(s，3H)，2.35(m，1H)，2.04(m，1H)。1.87(m，1H)，1.75(m，2H)。
中间体8N2-甲基-N2-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺 1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.50(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，4.80(bs，2H)，3.53(m，6H)，3.05(s，3H)，2.52(m，2H)，2.40(m，4H)，2.48(m，2H)。
中间体9
N2-甲基-N2-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯并噻唑-2，6-二胺 1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.34(s，3H)，2.65(m，2H)，2.55(bs，4H)，1.61(m，4H)，1.47(m，2H)。
根据通用方法G中列出的方法，采用上述适当的中间体制备下列化合物，实施例67-70。
实施例674′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)。
实施例684′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)。
实施例69
4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝491.0(M+1)。
实施例704′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝489.0(M+1)。
根据通用方法A中列出的方法制备下列化合物，中间体10-11。
中间体10N，N-二乙基-N′-甲基-N′-(5-硝基-苯并唑-2-基)-丙烷-1，3-二胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝307.3(M+1)。
中间体11N，N，N′-三甲基-N′-(5-硝基-苯并唑-2-基)-丙烷-1，3-二胺
质谱(离子喷雾)(m/z)＝279.3(M+1)。
根据通用方法B中列出的方法，采用上述适当的试剂或中间体制备下列化合物，中间体12和13。
中间体12N2-(3-二乙基氨基-丙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.32(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.54(m，4H)，3.15(s，3H)，2.53(m，6H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)。
中间体13N2-(3-二甲基氨基-丙基)-N2-甲基-苯并唑-2，5-二胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.32(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，3.55(m，4H)，3.16(s，3H)，2.33(m，2H)，2.23(s，6H)。
根据通用方法E中列出的方法，采用上述适当的试剂和/或中间体制备下列化合物，实施例71和72。
实施例71N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐，异构体1
质谱(离子喷雾)(m/z)＝457.3(M+1)。
实施例72N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐，异构体2 质谱(离子喷雾)(m/z)＝457.3(M+1)。
根据通用方法C中列出的方法，采用上述适当的试剂和/或中间体制备下列化合物，实施例73-86。
实施例734′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐，异构体1 质谱(离子喷雾)(m/z)＝459.2(M+1)，保留时间＝4.38分钟。
实施例744′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐，异构体2 质谱(离子喷雾)(m/z)＝459.2(M+1)，保留时间＝4.38分钟。
实施例754′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐
质谱(离子喷雾)(m/z)＝459.2(M+1)，保留时间＝4.39分钟。
实施例765-(4-氟-苯基)-吡啶-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 质谱(离子喷雾)(m/z)＝434.2(M+1)，保留时间＝4.32分钟。
实施例774′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝433.0(M+1)，保留时间＝4.54分钟。
实施例78N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝433.0(M+1)，保留时间＝4.55分钟。
实施例794-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺
质谱(离子喷雾)(m/z)＝421.0(M+1)，保留时间＝5.08分钟。
实施例80N-{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)，保留时间＝4.81分钟。
实施例814′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)，保留时间＝4.81分钟。
实施例82N-{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐 质谱(离子喷雾)(m/z)＝473.0(M+1)，保留时间＝4.86分钟。
实施例834-环己基-N-{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺盐酸盐
质谱(离子喷雾)(m/z)＝463.2(M+1)，保留时间＝4.86分钟。
实施例844-环己基-N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝435.2(M+1)，保留时间＝5.15分钟。
实施例85N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝447.0(M+1)，保留时间＝4.68分钟。
实施例86N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐 质谱(离子喷雾)(m/z)＝445.0(M+1)，保留时间＝4.67分钟。
实施例874′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐
根据实施例31步骤3中列出的通用方法制备目标化合物，得到2.04g(98％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝491.3(M+1)，保留时间＝4.71分钟。
根据通用方法F中列出的方法，采用适当的中间体制备下列化合物，实施例88-97.
实施例883’，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝499.0(M+1)，保留时间＝5.28分钟。
实施例89联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝431.0(M+1)，保留时间＝4.53分钟。
实施例905-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺
质谱(离子喷雾)(m/z)＝455.0(M+1)，保留时间＝4.61分钟。
实施例91N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-6-(4-氟-苯基)-烟酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝450.0(M+1)，保留时间＝4.17分钟。
实施例925-苯基-噻吩-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝437.0(M+1)，保留时间＝4.51分钟。
实施例934-丁基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺盐酸盐 质谱(离子喷雾)(m/z)＝411.2(M+1)，保留时间＝4.74分钟。
实施例94
N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-6-苯基-烟酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝432.0(M+1)，保留时间＝4.00分钟。
实施例954′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝463.0(M+1)，保留时间＝4.62分钟。
实施例96N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝413.0(M+1)，保留时间＝4.02分钟。
实施例974′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺
质谱(离子喷雾)(m/z)＝477.0(M+1)，保留时间＝4.72分钟。
实施例98N-(2-氯-苯并噻唑-6-基)-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰胺 根据实施例31步骤2中列出的通用方法，制备目标化合物，得到5.80g(37％)产物1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(m，4H)，7.62(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(t，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝15.6Hz，6H)，1.02(t，J＝7.2Hz，6H)。
根据实施例31步骤3中列出的通用方法，采用适当的试剂和/或中间体，制备下列化合物，实施例99-103。
实施例993-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-丙烯酰胺，异构体1 质谱(离子喷雾)(m/z)＝425.0(M+1)，保留时间＝4。
实施例1003-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-丙烯酰胺，异构体2
质谱(离子喷雾)(m/z)＝425.0(M+1)，保留时间＝4。
实施例101N-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基]-3-(4-氟-苯基)-丙烯酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝485.3(M+1)。
实施例1024′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝435.0(M+1)，保留时间＝4.35分钟。
实施例1034′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)，保留时间＝4.58分钟。
根据通用方法G列出的方法，采用适当的试剂和/或中间体，制备下列化合物，实施例104-107。
实施例1044′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐(异构体2) 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.3(M+1)，保留时间＝4.56分钟。
实施例1054′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(异构体1) 质谱(离子喷雾)(m/z)＝475.0(M+1)，保留时间＝4.61分钟。
实施例1064′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(异构体1) 质谱(离子喷雾)(m/z)＝461.0(M+1)，保留时间＝4.59分钟。
实施例1074′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(异构体2)
质谱(离子喷雾)(m/z)＝461.0(M+1)，保留时间＝4.60分钟。
实施例1084 ′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-7-甲基-苯并噻唑-6-基}-酰胺 步骤1.7-甲基-6-硝基-苯并噻唑-2-基胺 将3-甲基-4-硝基-苯基胺(14.60g，96.1mmol)和硫氰酸钾(34.70g，357.1mmol)置于乙酸(250mL)中。剧烈搅拌并滴加溶于乙酸(50mL)中的溴(5.0mL，97.6mmol)。于室温下搅拌过夜。真空浓缩，用DCM稀释，用1N NaOH洗涤。收集有机层并真空浓缩。用水研磨残留物，然后于45℃真空干燥过夜，得到10.12g(50％)的目标产物∶区域异构体为5∶2的产物1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.18(bs，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝3.2Hz，1H)，2.61(s，3H)。
步骤2.2-氯-7-甲基-6-硝基-苯并噻唑 将7-甲基-6-硝基-苯并噻唑-2-基胺(5.17g，24.7mmol)悬浮于浓HCl(70mL)和水(70mL)中。加入氯化铜(I)(542mg，5.47mmol)，然后缓慢加入亚硝酸钠(17.4g，252mmol)。于室温下搅拌2小时，然后加入水(100mL)。过滤固体并于40℃在真空烘箱中干燥过夜得到4.45g(79％)目标化合物1HNMRδH(400MHz，DMSO)8.16(d，J＝9.2Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，2.71(s，3H)。
步骤3.N，N，N′-三甲基-N′-(7-甲基-6-硝基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺 根据实施例1步骤2中列出的方法制备目标化合物，得到2.55g(78％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝295.1(M+1)。
步骤4.N，N，N′-三甲基-N′-(6-氨基-7-甲基-苯并噻唑-2-基)-乙烷-1，2-二胺 根据实施例1步骤3列出的方法制备目标化合物，得到2.22g(78％产物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(m，2H)，3.47(bs，2H)，3.18(s，3H)，2.64(bs，2H)，2.34(s，6H)，2.27(s，3H)。
步骤5.4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-7-甲基-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据通用方法G，自上面步骤4的产物制备目标化合物，得到54mg(4％)产物质谱(离子喷雾)(m/z)＝463.0(M+1)，保留时间＝4.51分钟。
实施例1095-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 步骤1.5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据通用方法F，采用本文公开的或本领域技术人员已知的适当的试剂和中间体，制备目标化合物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝391.0(M+1)。
步骤2.
将5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(73mg，0.187mmol)、Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)、4-氟苯基硼酸(27mg，0.193mmol)和碳酸钾(134mg，0.97mmol)置于1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的溶液中。将反应物加热回流过夜。色谱(硅胶，用7-17％MeOH:DCM洗脱)纯化，得到21mg(25％)目标化合物。质谱(离子喷雾)(m/z)＝503.0(M+1)。保留时间＝4.51分钟。
实施例110N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺 根据下列通用方法A制备目标化合物，采用3-苯氧基-苯甲酸(0.22g，1.04mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.20g，0.80mmol)，得到灰白色固体(0.19g，53％)。LC/MS保留时间＝4.45分钟；(m/z)C25H26N4O2S的(M+H)+计算值447.6；实测值447.3。
实施例1114-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺 根据下列通用方法A制备目标化合物，采用4-环己基-苯甲酸(0.16g，0.78mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.15g，0.60mmol)，得到白色固体(0.076g，29％)。LC/MS保留时间＝5.00分钟；(m/z)C25H32N4OS的(M+H)+计算值437.6；实测值437.0。
实施例112N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-噻吩-2-基-苯甲酰胺 根据下列通用方法A制备目标化合物，采用4-噻吩-2-基-苯甲酸(0.098g，0.48mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.10g，0.40mmol)，得到目标化合物，为白色固体。LC/MS保留时间＝4.37分钟；(m/z)C23H24N4OS2的(M+H)+计算值437.6；实测值437.3。
实施例1132-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺步骤1.2-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯 将4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.36mmol)和苯基硼酸(0.64g，5.24mmol)的正-PrOH(15mL)溶液采用2 M Na2CO3(4.4mL)处理，充入氮气10分钟，然后加入Pd(PPh3)4(25mg，0.22mmol)。将反应物回流过夜。真空除去有机溶剂，残留物用CH2Cl2(30mL)萃取，用10％Na2CO3(30mL)、H2O(30mL)洗涤；硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物经色谱纯化得到目标化合物(0.10g，10％)。
步骤2.2-甲基-联苯基-4-甲酸 使2-甲基-联苯基-4-甲酸甲酯(0.10g，0.44mmol)的CH3OH(5mL)和H2O(0.5mL)溶液与NaOH(88mg，2.2mmol)在回流下反应2小时。真空除去有机溶剂，残留物用水稀释，用Et2O萃取。水层用5M HCl酸化，用Et2O萃取，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到目标化合物，为白色固体(72mg，77％)。
步骤3.2-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据通用方法A制备目标化合物，采用2-甲基-联苯基-4-甲酸(0.072g，0.34mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.065g，0.26mmol)得到0.036g(31％)产物LC/MS保留时间＝4.80分钟；(m/z)C26H28N4OS的(M+H)+计算值445.6；实测值445.0。
实施例1144-环戊基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺步骤1.4-环戊-1-烯基-苯甲酸
向密封试管中加入4-碘苯甲酸(5.0g，20.16mmol)、环戊烯(17.8mL，2101.6mmol)、Et3N(8.4mL，60.48mmol)的甲苯(100mL)溶液。充入氮气15分钟。加入Pd(OAc)2(0.23g，1.01mmol)和P(o-Tol)3(0.61g，2.01mmol)。将反应物于120℃搅拌过夜。将其用EtOAc稀释，用1M HCl、H2O和盐水洗涤。粗品产物经色谱纯化得到目标化合物(2.63g，69％)。
步骤2.4-环戊基-苯甲酸 将4-环戊-1-烯基-苯甲酸(2.6g，13.8mmol)的EtOH(20mL)溶液用10％Pd/C(0.25g)于20psi H2中氢化2小时。将其通过Celite过滤并浓缩得到2.46g(95％)目标化合物。LC/MS(m/z)C12H14O2的(M-n)-计算值189.2；实测值189.2。
步骤3.4-环戊基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺 根据下列通用方法A制备目标化合物，采用4-环戊基-苯甲酸(0.099g，0.52mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.10g，0.40mmol)，得到0.38g(23％)产物LC/MS保留时间＝4.97分钟；(m/z)C24H30N4OS的(M+H)+计算值423.6；实测值423.0.
实施例1154-环己-2-烯基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺步骤1.4-环己-2-烯基-苯甲酸 根据与实施例114步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用4-碘苯甲酸(3.0g，12.10mmol)和环己烯(12.3mL)得到产物(0.40g，1.98mmol，16％)。
步骤2.4-环己-2-烯基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺 根据下列通用方法A制备目标化合物，采用4-环己-2-烯基-苯甲酸(0.079g，0.39mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0..73g，0.30mmol)得到产物(0.041g，31％)。LC/MS保留时间＝5.09分钟；(m/z)C25H30N4OS的(M+H)+计算值435.6；实测值435.0.
实施例1162′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺步骤1.2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用1-溴-2-氯-4-甲氧基-苯(10.0g，45.15mmol)和4-硼酸-苯甲酸甲酯(8.94g，49.67mmol)得到6.3g(50.4％)产物LC/MS(m/z)C15H13ClO3的(M+H)+计算值277.7；实测值277.2。
步骤2.2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸 根据与实施例113步骤2相似的方法，制备目标化合物，采用2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(1.92g，6.94mmol)得到1.65 g(91％)产物步骤3.2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据下列方法A制备目标化合物，采用2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸(0.26g，0.99mmol)和N*2*-甲基-N*2*-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并噻唑-2，6-二胺的异构体-1(0.20g，0.76mmol)得到产物(0.125g，32％)。LC/MS保留时间＝5.27分钟；(m/z)C27H27ClN4O2S的m/e计算值507.1；实测值507.0。
实施例1174′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据下列方法C制备目标化合物，采用4′-氟-联苯基-4-甲酸(3.46g，16.01mmol)、草酰氯(4.65mL，53.36mmol)和N*2*-甲基-N*2*-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并噻唑-2，6-二胺的异构体-2(2.80g，10.76mmol)，得到4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(2.41g，49％)。将产物溶于THF(100mL)中，用1.0M HCl的EtOH溶液将pH调节至1。收集得到的固体并自EtOH/庚烷重结晶得到2.03g(78％)。LC/MS保留时间＝5.06分钟；(m/z)C26H25FN4OS的(M+H)+计算值461.6；实测值461.0。
实施例1184-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺 通过下列方法A制备目标化合物，采用4-环己基氧基苯甲酸(0.20g，0.91mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.17g，0.68mmol)，得到0.15g(36％)。LC/MS保留时间＝5.23分钟；(m/z)C25H32N4O2S的计算值453.6；实测值453.0。
实施例1194-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺 通过下列方法A制备目标化合物，采用4-环己基甲氧基-苯甲酸(Crooks，S.L.；Merrill，B.A.；Wightman，P.D.WO 9603983 A1.)(0.20g，0.86mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.17g，0.68mmol)，得到0.12g(38％)。LC/MS保留时间＝5.67分钟；(m/z)C26H34N4O2S的(M+H)+计算值467.7；实测值467.0。
实施例1202′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐步骤1.2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸
向2，4-二氯代苯基硼酸(3.96g，15.11mmol)、4-碘-苯甲酸甲酯(2.88g，15.11mmol)、K2CO3(7.31g，52.89mmol)的1，4-二氧六环(85mL)和水(20mL)的溶液中充入氮气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.87g，0.756mmol)，将得到的反应混合物回流过夜。反应物用水稀释，用Et2O萃取。将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经色谱纯化得到目标化合物(2.20g，50％)。LC/MS(m/z)C13H18Cl2O2的计算值267.1；实测值266.9。
步骤2.2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据下列方法C制备目标化合物，采用2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸(6.40g，23.97mmol)、(COCl)2(7.0mL，79.9mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(4.0g，15.9mmol)，得到2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(4.19g，54％)。将产物溶于THF(100mL)中，然后加入1.0M HCl的EtOH(8.5mL)液。收集得到的固体获得4.27g(93％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.17分钟；(m/z)C25H24Cl2N4OS的计算值499.5；实测值499.0。
实施例1212′-氯-4 ′-乙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐
步骤1.2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸甲酯 根据与实施例113步骤1相似的方法制备目标化合物，采用1-溴-2-氯-4-乙氧基-苯(2.65g，11.25mmol)和4-硼酸-苯甲酸甲酯(2.23g，12.28mmol)，得到2.34g(72％)。LC/MS(m/z)C16H15ClO3的(M+H)+计算值291.8；实测值291.3。
步骤2.2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸 根据与实施例113步骤2相似的方法制备目标化合物，采用2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(2.34g，8.07mmol)得到1.21g(54％)。LC/MS(m/z)C15H13ClO3的(M-H)-计算值275.7；实测值275.3。步骤3.2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据下列方法A制备目标化合物，采用2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸(0.48g，1.73mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.33g，1.33mmol)，得到2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.48g，71％)。将产物溶于EtOH，用1.0 M HCl的EtOH(0.94mL)液处理。真空除去有机溶剂，将残留物溶于i-PrOH，加入庚烷，收集得到的产物获得0.43g(84％)盐酸盐。LC/MS保留时间＝5.51分钟；(m/z)C27H29ClN4O2S的(M+H)+计算值510.1；实测值510.0。
实施例1222′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐步骤1.2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸甲酯 根据与实施例113步骤1相似的方法制备目标化合物，采用1-溴-2-氯-4-异丙氧基-苯(1.0g，4.01mmol)和4-硼酸-苯甲酸甲酯(0.79g，4.41mmol)，得到1.0g(86％)。
步骤2.2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸 根据与实施例113步骤1相似的方法制备目标化合物，采用2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(1.0g，3.44mmol)得到0.90g(90％)。LC/MS(m/z)C16H15ClO3的(M-H)-计算值289.7；实测值289.2。步骤3.2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐
根据下列方法A制备目标化合物，采用2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸(0.35g，1.21mmol)和N*2*-(2-d甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.23g，0.93mmol)，得到2′-氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.23g，48％)。将产物溶于EtOH，用1.0 M HCl的EtOH(0.44mL)液处理。真空除去有机溶剂，残留物溶于i-PrOH，加入庚烷，收集获得的沉淀物得到0.24g(96％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.73分钟；(m/z)C28H31ClN4O2S的计算值523.1；实测值523.0。
实施例1232′-氯-4′-环戊氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 通过下列方法A制备目标化合物，采用4-环戊氧基-苯甲酸(Jones，C.D.；Suarez，T.Belg.(1977)，BE 847718)(0.20g，0.97mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.19g，0.75mmol)，得到2′-氯-4′-环戊氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.065g，20％)。将产物溶于EtOH并用1.0M HCl的EtOH(0.15mL)处理。加入庚烷，收集获得的沉淀物，得到0.059g，(83％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝0.92分钟；(m/z)C24H30N4O2S的计算值439.6；实测值439.3。
实施例1244-环己基甲氧基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺盐酸盐盐
通过下列方法C制备目标化合物，采用4-环己基甲氧基-苯甲酸(Crooks，S.L.；Merrill，B.A.；Wightman，P.D.WO 9603983 A1.)(0.46g，1.98mmol)、草酰氯(0.66mL，7.62mmol)和N*2*-甲基-N*2*-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯并噻唑-2，6-二胺的异构体-1(0.40g，1.51mmol)，得到4-环己基甲氧基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺(0.08311％)。将产物溶于EtOH并用1.0M HCl的EtOH(0.17mL)处理。加入庚烷并收集获得的沉淀物，得到0.052g(59％)盐酸盐。LC/MS保留时间＝5.38分钟；(m/z)C27H34N4O2S的(M+H)+计算值479.7；实测值479.3。
实施例1252′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐步骤1.2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用1-溴-2-氯-4-三氟甲氧基-苯(0.23g，0.84mmol)和4-硼酸-苯甲酸甲酯(0.18g，1.00mmol)得到0.13g(47％)。
步骤2.2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸 根据与实施例113步骤2相似的方法，制备目标化合物，采用2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸甲酯(0.13g，0.39mmol)得到0.057g(53％)。步骤3.2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据下列方法A制备目标化合物，采用2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸(0.057g，0.18mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.38g，0.15mmol)，得到2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.033g，40％)。将产物溶于EtOH并用1.0 M HCl的EtOH(0.06mL)处理。加入庚烷，收集获得的沉淀物，得到0.028g(78％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.38分钟；(m/z)C26H24ClF3N4O2S的(M+H)+计算值549.0；实测值549.0。
实施例1262′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺步骤1.N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺 根据下列方法C制备目标化合物，采用4-碘-苯甲酸(4.46g，17.97mmol)、草酰氯(5.2mL，59.11mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(3.0g，11.98mmol)得到3.77g，(66％)。LC/MS，保留时间＝5.62分钟；(m/z)C19H21IN4OS计算值480.4；实测值480.7。步骤2.2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺
根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2-甲基苯基硼酸(0.051g，0.38mmol)得到0.098g(71％)。LC/MS，保留时间＝4.75分钟；(m/z)C26H28N4OS的(M+H)+计算值445.6；实测值445.0。
实施例1274′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(0.057g，0.38mmol)得到0.025g(16％)。LC/MS，保留时间＝4.45分钟；(m/z)C26H28N4O2S的(M+H)+计算值461.6；实测值461.0。
实施例1282′-氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2-氯代苯基硼酸(0.059g，0.38mmol)得到0.074g(51％)。MS(m/z)C25H25ClN4OS的(M+H)+计算值466.0；实测值466.2。
实施例1292′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.060g，0.38mmol)得到0.050g(35％)。LC/MS，保留时间＝4.49分钟；(m/z)C26H28N4O2S的(M+H)+计算值461.6；实测值461.0。
实施例1302′-氰基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2-氰基苯基硼酸(0.055g，0.38mmol)得到0.012g(8％)。LC/MS，保留时间＝4.16分钟；(m/z)C26H25N5O2S的(M+H)+计算值456.6；实测值456.0。
实施例1312′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺
根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2，4-二氯-苯基硼酸(0.072g，0.38mmol)得到目标化合物(0.067g，0.13mmol，43％)。LC/MS，保留时间＝5.15分钟；(m/z)C25H24Cl2N4OS的计算值499.5；实测值499.0。
实施例1324′-氟-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和4-氟-2-甲基-苯基硼酸(0.071g，0.38mmol)得到0.084g(59％)。LC/MS，保留时间＝4.79分钟；(m/z)C26H27FN4OS的(M+H)+计算值463.6；实测值463.0。
实施例1332 ′，3′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.15g，0.31mmol)和2，3-二氯-苯基硼酸(0.072g，0.38mmol)得到0.13g(83％)。LC/MS，保留时间＝5.08分钟；(m/z)C25H24Cl2N4OS的计算值499.5；实测值499.0。
实施例1352′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.10g，0.21mmol)和2-氯-4-三氟甲基-苯基硼酸(0.056g，0.25mmol)得到0.045g(40％)。LC/MS，保留时间＝5.34分钟；(m/z)C26H24ClF3N4OS的计算值533.0；实测值533.0。
实施例1362′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.20g，0.42mmol)和2-(2-氯-4-氟-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(0.18g，0.71mmol)得到0.072g(35％)。LC/MS，保留时间＝4.98分钟；(m/z)C25H24ClFN4OS计算值483.0；实测值483.0。
实施例1373′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.10g，0.21mmol)和3-甲基-苯基硼酸(0.037g，0.27mmol)得到0.048g(51％)。LC/MS，保留时间＝4.96分钟；(m/z)C26H28N4OS的(M+H)+计算值445.6；实测值445.0。
实施例1382′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.05g，0.12mmol)和2-氯-4-甲氧基-苯基硼酸(0.026g，0.14mmol)得到0.036g(60％)。LC/MS，保留时间＝4.53分钟；(m/z)C26H27ClN4O2S的(M+H)+计算值496.1；实测值496.0。
实施例1392′，5′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺
根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.12g，0.25mmol)和2，5-二氯-苯基硼酸(0.057g，0.30mmol)得到0.098g，(79％)。LC/MS，保留时间＝5.29分钟；(m/z)C25H24Cl2N4OS的计算值499.5；实测值499.0。
实施例1405-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺步骤1.5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与方法C基本相同的方法制备目标化合物，采用5-氯-吡嗪2-甲酸(Kiener，A.；Roduit，J.-P.；Tschech，A.；Tinschert，A.；Heinzmann，K.Synlett 1994，814-16)(0.096g，1.20mmol)、草酰氯(0.35mL，3.99mmol)和N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并噻唑-2，6-二胺(0.20g，0.80mmol)，得到0.21g，(67％)。MS(m/z)C17H19ClN6OS的(M+H)+计算值391.9；实测值391.2。
步骤2.5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.10g，0.26mmol)和2-氯-4-甲氧基-苯基硼酸(0.057g，0.31mmol)，得到0.062g(48％)产物。LC/MS，保留时间＝4.89分钟；(m/z)C24H25ClN6O2S的计算值497.0；实测值499.0。
实施例1415-(2，4-二氯-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用5-氯-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.077g，0.20mmol)和2，4-二氯-苯基硼酸(0.045g，0.24mmol)得到产物。LC/MS，保留时间＝5.12分钟；(m/z)C23H22Cl2N6O2S的计算值501.4；实测值501.0。
实施例1422′-甲基-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}4-碘-苯甲酰胺(0.40g，0.83mmol)和2-甲基-4-乙氧基l-苯基硼酸(0.18g，0.10mmol)，得到2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.32g，76％)。将产物溶于乙醇，用1.0m HCl的EtOH(0.65mL)溶液处理，浓缩并自i-PrOH/庚烷中重结晶，得到0.30g(92％)，为盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.40分钟；(m/z)C28H32N4O2S的(M+H)+计算值489.7；实测值489.0。
实施例1434′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.40g，0.83mmol)和2-甲基-4-乙氧基l-苯基硼酸(0.17g，0.10mmol)，得到4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.13g，0.27mmol，33％)。将产物溶于乙醇，用1.0M HCl的EtOH(0.65mL)溶液处理，浓缩并自EtOH/庚烷中重结晶，得到0.13g(93％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.08分钟；(m/z)C26H27ClN4OS的(M+H)+计算值479.4；实测值479.0。
实施例1442′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.40g，0.83mmol)和2-氯-4-甲基-苯基硼酸(0.17g，0.10mmol)，得到2’-氯-4’-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.21g，0.44mmol，53％)。将产物溶于乙醇，用1.0M HCl的EtOH(0.44mL)溶液处理，浓缩并自EtOH/庚烷中重结晶，得到0.20g(88％)盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.04分钟；(m/z)C26H27ClN4OS的(M+H)+计算值479.4；实测值479.0。
实施例1452′，4′-二甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺盐酸盐的制备 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-4-碘-苯甲酰胺(0.40g，0.83mmol)和2，4-二甲基-苯基硼酸(0.25g，1.67mmol)，得到2′，4′-二甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺(0.25g，66％)。将产物溶于乙醇，用1.0m HCl的EtOH(0.55mL)溶液处理，浓缩并自EtOH/庚烷中重结晶，得到盐酸盐。LC/MS，保留时间＝5.03分钟；(m/z)C27H30N4OS的(M+H)+计算值459.4；实测值459.2。
实施例1462′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.40g，1.71mmol)和2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸(0.59g，2.22mmol)，得到2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺(0.64g，77％)。将制备的产物(0.23g，0.473mmol)溶于乙醇，并用1.0M HCl的EtOH(0.45mL)处理。将反应物回流，用庚烷沉淀后通过离心分离盐酸盐，为白色固体(0.18g，0.347mmol，73％)。LC/MS(m/z)C25H24Cl2N4O2HCl的(M+H)+计算值483.4；实测值483.3。
实施例1474-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺盐酸盐 根据与实施例113步骤1相似的方法，制备目标化合物，采用N*2*-(2-二甲基氨基-乙基)-N*2*-甲基-苯并唑-2，5-二胺(0.12g，0.525mmol)和4-环己基甲氧基-苯甲酸(0.16g，0.683mmol)，得到4-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺(0.18g，76％)。将产物溶于EtOH并用1.0M HCl的EtOH(0.40mL)处理，得到盐酸盐(0.11g，43％)。LC/MS(m/z)C26H34N4O3HCl的(M+H)+计算值451.4；实测值451.2。
根据通用方法B列出的方法，采用适当的胺和相应的酸性组分，制备下列化合物，实施例148-159。
实施例1482′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT(5.08分钟)；(m/z)C25H24Cl2N4O2的(M+H)+计算值483.4；实测值483.3。
实施例1494-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺盐酸盐
LC/MSRT 4.99分钟)；(m/z)C26H34N4O3的(M+H)+计算值451.6；实测值451.2。
实施例1502′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.76分钟)；(m/z)C26H27ClN4O2的(M+H)+计算值462.9；实测值463.0。
实施例1512′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.55分钟)；(m/z)C25H24ClFN4O2的(M+H)+计算值466.9；实测值467.0。
实施例1524′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐
LC/MSRT 4.41分钟)；(m/z)C27H27FN4O3的(M+H)+计算值475.5；实测值475.0。
实施例1534′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.88分钟)；(m/z)C26H27ClN4O2的(M+H)+计算值463.9；实测值463.0。
实施例1542-(2，4-二氯-苯氧基)-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-乙酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.18分钟)；(m/z)C20H22Cl2N4O3的(M+H)+计算值437.3；实测值437.0.
实施例1554′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-((R)-4-甲基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐。

LC/MSRT(4.41分钟)；(m/z)C27H27FN4O3的(M+H)+计算值475.5；实测值475.0。
实施例1562′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.89分钟)；(m/z)C28H29ClN4O2的(M+H)+计算值489.0；实测值489.0。
实施例1572′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐。
LC/MSRT 4.81(分钟)；(m/z)C27H26ClFN4O2的(M+H)+计算值492.9；实测值493.0。
实施例1582′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐 LC/MSRT 4.91(分钟)；(m/z)C27H26Cl2N4O2的(M+H)+计算值509.4；实测值509.0。
实施例159
4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐

LC/MSRT 4.98(分钟)；(m/z)C28H29ClN4O2的(M+H)+计算值489.0；实测值489.0。
实施例1602-苯基-唑-5-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐

将2-苯基-唑-5-甲酸(34mg，0.18mmol)、TBTU(58mg，0.18mmol)和N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(40mg，0.15mmol)在乙腈(3.0mL)中混合，在密闭试管中于60℃振摇过夜。将反应物冷却至室温，加入水(1.0mL)，将混合物置于SCX柱上(先用甲醇平衡)。用丙酮(3×3.0mL)洗涤除去非碱性杂质，然后用MeOH(3×3.0mL)洗涤。用2N的NH3的MeOH(4.0mL)溶液洗脱并浓缩得到目标化合物(65mg，100％)。LC/MS，RT＝4.79分钟，质谱(m/z)的(M+H)+实测值432.2。将产物溶于甲醇，用2M HCl的乙醚(2.0mL)液处理。真空除去有机溶剂，收集获得的沉淀物，得到70mg(100％)盐酸盐。
根据实施例160所述的方法制备下列化合物。



实施例1665-苯基-[1，3，4]二唑-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐

将2N AlMe3的己烷液(0.3mL，0.6mmol)滴加到N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(46mg，0.176mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中，于室温下搅拌15分钟。然后滴加5-苯基-[1，3，4]二唑-2-甲酸甲酯(37mg，0.181mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液。将反应物于室温下搅拌过夜。滴加9∶1的CH2Cl2-MeOH(5.0mL)的混合液，然后滴加0.5N HCl(2.0mL)溶液。采用SCX柱(先用甲醇平衡)纯化化合物。用丙酮(3×3.0mL)洗涤非碱性杂质，然后用MeOH(3×3.0mL)洗涤。用2N的NH3的MeOH(4.0mL)溶液洗脱并浓缩得到目标化合物(56mg，74％)。LC/MS，RT＝4.33分钟，质谱(m/z)(M+H)+实测值433.2。将产物溶于甲醇，用2M HCl的乙醚(2.0mL)溶液处理。真空除去有机溶剂，收集得到的沉淀物得到67mg(100％)盐酸盐。
根据实施例166所述方法制备下列化合物。


实施例1705-(4-氟苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺盐酸盐

将4-氟苯基硼酸(25mg，0.18mmol)、5-溴噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺(67mg，0.15mmol，根据实施例160所述方法制备)和Pd(PPh3)4(40mg，0.036mmoL)加至2∶1的DME∶EtOH(2.0mL)混合液中，加入2N碳酸钠(0.15mL)溶液。用氮气脱气，在密封的试管中于90℃加热过夜。将混合物冷却并通过Celite过滤。浓缩并在SCX柱中如方法X所述纯化。化合物经HPLC纯化得到54mg(77％)。LC/MS，RT＝5.31分钟，质谱(m/z)(M+H)+实测值465.2。将产物溶于甲醇，用2M HCl的乙醚(2.0mL)液处理。真空浓缩有机溶剂，收集得到的沉淀物获得60mg(100％)盐酸盐。
根据实施例170所述方法采用相应的硼酸制备下列化合物。



实施例186N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲酰胺
将4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯甲酸(55mg，0.251mmol)、TBTU(74mg，0.232mmol)和N2-甲基-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯并唑-2，5-二胺(46mg，0.177mmol)在DMF(1.0mL)中混合，于室温下振摇。加入丙酮(2.0mL)并将混合物置于SCX柱(先用MeoH平衡)。用丙酮(3×3.0mL)洗涤非碱性杂质，然后用MeOH(3×3.0mL)洗涤。用2N的NH3的MeOH(4.0mL)溶液洗脱并浓缩得到目标化合物(87mg，100％)。LC/MS，RT＝4.45分钟，质谱(m/z)(M+H)+实测值462.2。将产物溶于甲醇，用2M HCl的乙醚(2.0mL)液处理。真空除去有机溶剂，收集得到的沉淀物获得96mg盐酸盐。
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体或其非对映异构体的混合物 其中X为O或S；当R2不为氢时，q为0或1；Ar1为任选被1-4个独立选自下列基团的取代基所取代的环状基团C1-C8烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、羟基、C1-C8烷氧基、苯基、芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基、杂芳基、环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基-O-芳基、C1-C4烷基-O-杂芳基、C1-C4烷基-O-杂环基、C1-C4烷基环烷基、氰基、-(CH2)nNR6R6’、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、卤素、(CH2)nCOR6、(CH2)nNR6SO2R6’、-(CH2)nC(O)NR6R6’、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中环烷基、苯基、芳基、杂芳基和杂环基取代基均任选被1-3个独立选自下列的基团所取代羟基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基、卤素、C1-C4卤代烷基、硝基、氰基、氨基、甲酰氨基、苯基、芳基、烷基杂环基、杂环基和氧代；L1为键或选自下列基团的二价连接基C1-C6烷基、C2-C6链烯基和-OC1-C6烷基；R1选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷基环烷基；R2独立选自氢、卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R3选自下列基团氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、芳基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基环烷基、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中R3和L2可以与它们所连接的氮原子一起结合形成5-7元含氮非芳族杂环，任选含有1-3个独立选自下列基团的取代基氧代、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基环烷基、C1-C4烷基杂环基、卤素、C0-C4烷基NR6R6’、(CH2)nNSO2C1-C4烷基、(CH2)nNSO2苯基、(CH2)nNSO2芳基、-C(O)C1-C4烷基和-C(O)OC1-C4烷基；L2为选自下列基团的二价连接基C2-C4烷基、苯基、芳基、C2-C3烷基芳基、杂环基、杂芳基、C2-C3烷基杂芳基和C2-C3烷基杂环基；R4和R5均独立选自下列基团氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基、C1-C4烷基芳基、C1-C4烷基杂芳基、C1-C4烷基环烷基、(CH2)nC(O)C1-C4烷基、CONR6R6’、SO2R6、杂环基和C1-C4烷基杂环基；其中所有所述烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基团均任选被1-3个独立选自下列的基团所取代C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8卤代烷基、卤素、羟基、-OC1-C8卤代烷基和烷基芳基；其中R4和R5任选与它们所连接的氮原子一起结合形成5-7元任选取代的含氮条环；或者R4和R5两者之一或两者一起任选与在NR4R5的氮原子的α、β、γ或δ位上的L2结合形成5-7元含氮杂环，每一个含氮杂环任选被1-3个独立选自下列基团的取代基所取代氧代、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基环烷基、卤素、(CH2)nNSO2C1-C4烷基、(CH2)nNSO2苯基、-C(O)C1-C4烷基或-C(O)OC1-C4烷基和C0-C4烷基NR6R6’；R6和R6’独立选自氢、C1-C4烷基、苯基、芳基、C1-C4烷基芳基或C1-C4烷基环烷基；或R6和R6’结合形成任选取代的含氮5-7元杂环；m为1-4的整数；且n为0-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，其中X为S。
4.权利要求1的化合物，其中Ar1为任选取代的环状基团，选自苯基、萘基、吡啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基和吲哚基。
5.权利要求1的化合物，其中L1基团为键或选自下列基团的二价连接基-CH2CH2-、-CH＝CH-、苯基、吡啶基、嘧啶基和-CH2CH2CH2-。
6.权利要求1的化合物，其中L1为-CH＝CH-。
7.权利要求1的化合物，其中X为硫原子。
8.权利要求1的化合物，其中X为O。
9.权利要求1的化合物，其中R3和L2与氮原子结合形成任选取代的哌啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
10.权利要求1的化合物，其中R4和R5独立选自下列基团C1-C6烷基、C1-C6烷基胺、苯基、苄基、环戊基、环己基、甲基环丙烷和甲基环丁烷。
11.权利要求1的化合物，其中R4和R5之一与L结合形成任选取代的含氮杂环基团，所述含氮杂环基团选自哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉基和哌嗪基。
12.权利要求1的化合物，其中R4和R5结合形成任选取代的含氮杂环基团，所述含氮杂环基团选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑啉基、吗啉基、异喹啉基、喹啉基、吡啶基和咪唑烷基。
13.化合物，该化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映异构体以及非对映异构体的混合物4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2 ′-氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′，3′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸[2-(甲基-吡咯烷-3-基甲基-氨基)-苯并噻唑-6-基]-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-异丙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(1-乙基-吡咯烷-3-基甲基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(3-二乙基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-环己基-N-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，6-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺，4-环己基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-3-苯氧基-苯甲酰胺，2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，4-丁基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，4-环己基氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-6-(4-氟-苯基)-烟酰胺，6-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-烟酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-苯甲酰胺，2′-氯-4′-三氟甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′4′-二甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-苯氧基-苯甲酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-环己基甲氧基-N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-啉-4-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，N-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-4-异丁氧基-苯甲酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(4-甲基-吗啉-2-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氟-苯基)-吡嗪-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-苯基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4-丁基-N-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-苯甲酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，2′，4′-二氟-联苯基-4-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，3-(4-氟-苯基)-N-{2-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基]-苯并噻唑-6-基}-丙烯酰胺，2′-氯-4′-甲氧基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-氟-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′，4′-二氯-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，4′-氯-2′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，2′-氯-4′-甲基-联苯基-4-甲酸{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯并噻唑-6-基}-酰胺，5-(2，4-二氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(3，4-二氟-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-对-甲苯基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(4-甲氧基-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，[2，3′]联噻吩基-5-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-噻吩-2-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺，和5′-氯-[2，2′]联噻吩基-5-甲酸{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-苯并唑-5-基}-酰胺。
14.治疗、预防或改善肥胖及相关疾病或其症状的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的式I化合物。
15.药用组合物，该药物组合物含有式I化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂，用于治疗肥胖及相关疾病。
16.式I化合物作为食欲抑制剂的用途。
17.式I化合物在生产用于治疗肥胖及相关疾病的药物中的用途，所述疾病包括糖尿病；高血糖症；肥胖；高脂血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；冠状、脑血管及外周动脉硬化症；胃肠道疾病，包括消化性溃疡、食道炎、胃炎和十二指肠炎(包括由幽门螺杆菌引起的那些)、肠溃疡(包括炎性肠道疾病、溃疡性结肠炎、克隆病和直肠炎)和胃肠道溃疡；呼吸道神经性炎症，包括咳嗽；哮喘；抑郁症、前列腺疾病，例如良性前列腺增生；过敏性肠综合征及其它需要降低肠道能动性的疾病；糖尿病性视网膜病；神经性膀胱机能障碍；眼内压增高及青光眼；非特异性腹泻综合征。
18.式I化合物、其盐或其对映体与其它已批准的用于治疗和/或预防肥胖及相关疾病的治疗药物联合产品。
全文摘要
本发明涉及式I的黑色素聚集激素拮抗剂化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或对映体，在式I中，Ar
文档编号A61K31/435GK101072775SQ200580041848
公开日2007年11月14日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者J·P·贝克, B·D·维克菲尔德, F·L·科迪尔, E·多明古兹-曼赞纳雷斯, K·M·伽丁尼尔, P·M·格里宁, K·A·萨文 申请人:伊莱利利公司