调节剂的制作方法

专利名称：调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够调节大麻素受体(cannabinoid receptors)，尤其是外周CB1受体的化合物。

背景技术：
最近人们再次对医用大麻和合成大麻素的治疗用途产生了兴趣，比如大麻的活性组分-Δ9-四氢大麻酚(THC)[1]。

THC在多个主要医药领域中具有治疗优势，包括控制急性疼痛以及特别是慢性/神经性疼痛、恶心、食欲不振、AIDS、青光眼、哮喘和多发硬化症[Baker，D.et al，Nature 2000，404，84-87；Baker，D.et al FASEB J.2001，15，300-302；Schnelle，M.et al，Forsch.Komplementarmed.1999，6Suppl 3，28-36]。
有关文献中已经报道了多种大麻素配体。概括地说，大麻素配体可以分成三大类包括(i)典型的大麻素，比如Δ9-四氢大麻酚，Δ9-THC[1]和CP55,940[9]；(ii)内型大麻素(endocannabinoids)，比如花生四烯酸乙醇胺(anandamide)[2]和2-花生四烯酰基甘油(arachidonoylglycerol)[3]；和(iii)以杂环为代表的非经典杂环类似物，比如WIN 55，212[7]和选择性CB1拮抗剂SR141716A[8][Pertwee，R.G.，Pharmacology & Therapeutics 1997，74，129-180]。还报道过构象限定的花生四烯酸乙醇胺类似物[Berglund，B.A.etal，Drug Design and Discovery 2000，16，281-294]。然而迄今为止，大麻素药物的治疗效果由于它们具有不期望的神经活化性能(psychoactive properties)而受到了限制。

[2]为花生四烯酸乙醇胺R＝NHCH2CH2OH [3]为花生四烯酰基甘油R＝OCH(CH2OH)2
已知大麻素可以调节以急性、炎性和神经性疼痛形式表现的感受伤寒(nociceptive processing)[Pertwee，R.G.，Prog.Neurobiol.2001，63，569-611]。更具体地说，现有研究集中在大麻素在神经性痛觉过敏[Herzberg，U.et alNeurosci.Lett.1997，221，157-160]和炎性痛觉过敏[Richardson，J.D.，Pain1998，75，111-119；Jaggar，S.I.et al，Pain 1998，76，189-199；Calignano，A.et al，Nature 1998，394，277-281；Hanus，L.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A1999，96，14228-14233]的模型中的作用。还提出了大麻素受体表达和内源性大麻素浓度在炎症和痛觉过敏期间会发生改变[Pertwee，R.G.，Prog.Neurobiol.2001，63，569-611]。
人们认为大麻素信号系统涉及两个克隆的大麻素受体(CB1和CB2)、内型大麻素配体(比如花生四烯酸乙醇胺[2]和2-花生四烯酰基甘油[3])和内型大麻素降解系统[Howlett，A.C.et al，International Union of PharmacologyXXVII，Pharmacol.Rev.2002，54，161-202；Pertwee，R.G.，Pharmacology ofcannabinoid receptor ligands.Curr.Med.Chem.1999，6，635-664]。
大麻素系统的一个重要功能起到突触神经递质释放调节剂的作用[Kreitzer，A.C.et al，Neuron 2001，29，717-727；Wilson，R.I.et al，Neuron 2001，31，453-462]。CB1在CNS(特别是苍白球、黑质、小脑和海马)中进行高水平表达[Howlett，A.C.，Neurobiol.Dis.1998，5，405-416]。这与大麻在平衡和短时记忆处理(memory processing)中的已知副作用相一致[Howlett，A.C.et al，International Union of Pharmacology XXVII，Pharmacol.Rev.2002，54，161-202]。CB2通过白血球进行表达，并且它的调节不会引起神经活化作用(psychoactive effect)；此外，它不代表症状得到控制的显著目标，这是由CB1介导的主要作用。
虽然许多大麻素作用通过CNS中的受体进行中枢介导[Howlett，A.C.etal，International Union of Pharmacology XXVII，Pharmacol.Rev.2002，54，161-202]，但是应当理解，外周CB受体也起着重要作用，特别是在疼痛和胃肠道中。例如，CB1还表达在外周组织(比如脊根神经节(dorsal rootganglia)、外周神经和神经肌肉末端)中，从而使得神经传递可以在CNS外进行调节[Pertwee，R.G，Life Sci.1999，65，597-605]。据此，在比如那些涉及疼痛[Fox，A.et al，Pain 2001，92，91-100]肠道运动过度(gut hypermotility)的情形中的治疗活性可以表现在非CNS位置。然而迄今为止，由于缺乏在CNS中选择性靶向作用于外周受体的药理学试剂，因此对外周大麻素系统的研究受到了阻碍。
为了消除不利的神经活化作用，需要将CB1激动剂排除在CNS之外。存在两种将小分子试剂排除在CNS的已知方法。首先，一种方法包括通过小心地控制物理化学性能而将物质排除在CNS之外，从而防止它们穿过血脑屏障(BBB)。BBB由脑内皮细胞形成，具有紧密的细胞间连接并且很少开窗[Tamai，I.et al，J.Pharm.Sci.2000，89，1371-1388]。从而，物质必须通过被动扩散穿过胞质膜或者通过活性迁移机制进入脑内。由此，BBB对许多外周循环物质形成了有效屏障。
另一种将化合物排除在脑之外的方法是引入能够使它们主动泵过BBB的结构特征。一种能够实现上述目的的实例为阿片样物质激动剂洛哌丁胺；虽然具有亲脂性，但是洛哌丁胺包含由p-糖蛋白转运体(MDR1)识别的结构特征，使得它可以主动泵过血脑屏障。[Wandel，C.et al，Anesthesiology 2002，96，913-920；Seelig，A.et al，Eur.J.Pharm.Sci.2000，12，31-40]。
本发明目的在于提供减轻和/或消除一些通常与现有技术调节剂相关的缺点的大麻素受体调节剂，所述缺点例如不期望的精神活性副作用。更具体的说但非仅仅如此而已，本发明目的在于提供相对于中枢CB1受体，选择性靶向作用于外周CB1受体的调节剂。


发明内容
本发明的第一方面涉及式(I)或其药学上可接受的盐，
其中 R1和R2各自独立地为H或烷基； Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN； X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3； R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN； R12至R18各自独立地为H或烷基； n为1至6； 其中该化合物不是3’，5’-二甲基-4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯-2-酚。
有利地，本发明的化合物与现有技术的大麻素受体调节剂相比，显示出改良的水溶性和/或降低的亲油性。
本发明的第二方面涉及药物组合物，其包括如上定义的式I化合物，，并且混有药学上可接受的稀释剂、赋形剂或者载体。
本发明的第三方面涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肌肉障碍(muscular disorder)的药物中的用途，
其中 R1和R2各自独立地为H或烷基； Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN； X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3； R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN； R12至R18各自独立地为H或烷基； n为1至6。
本发明的第四方面涉及如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备控制痉挛状态(spasticity)和震颤(tremor)的药物中的用途。
本发明的第五方面涉及如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经性疼痛(neuropathic pain)的药物中的用途。
本发明的第六方面涉及如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗胃肠道病症(gastrointestinal disorder)的药物中的用途。
本发明的第七方面涉及治疗与外周CB1受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括对具有所述需要的患者(subject)给药治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第八方面涉及治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗与外周CB1受体调节有关的疾病的药物。
本发明的第九方面涉及抑制患者内外周CB1受体的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第十方面涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐作为外周CB1受体的调节剂的用途。
本发明的第十一方面涉及式Ia化合物或其药学上可接受的盐在测定(assay)中用于鉴定其它能够调节外周CB1受体的化合物的用途。

具体实施例方式 大麻素 大麻素是能够与大麻素受体(特别是CB1和/或CB2)结合的实体。典型的大麻素包括在印度大麻(大麻属)中发现的大约30种2-(2-异丙基-5-甲基苯基)-5-戊基间苯二酚衍生物，它们是植物或其提取物具有麻醉作用的原因。大麻素的实例为大麻二酚、大麻酚、反式-Δ9-四氢大麻酚、反式-Δ8-四氢大麻酚和Δ9-四氢大麻酚酸。其它大麻素的实例包括花生四烯酸乙醇胺、methanandamide和R(+)WIN55，212。
内型大麻素 该术语是指在体内天然存在的大麻素--与外源性提供的大麻素(exogeneously supplied cannabinoid)相对应。内型大麻素在Di Marzo(1998)Biochimica et Biophysica Acta第1392卷第153-175页进行了讨论(其内容在此引入作为参考)。内型大麻素的一种实例为花生四烯酸乙醇胺。在US-A-5874459中可以得到有关这些实体和花生四烯酸乙醇胺酰胺酶的教导。该文件教导了将花生四烯酸乙醇胺酰胺酶抑制剂作为止痛剂的用途。
大麻素受体 大麻素受体是与大麻酚和结构类似化合物结合从而介导其细胞内作用的几种膜蛋白质中的任何一种或多种。
已经发现了大麻Δ9-四氢大麻酚(THC)的神经活性成分的两种受体--CB1和CB2大麻素受体(Pertwee 1997 Pharmacol Ther vol 74，129-180)。这些受体都是七-跨膜结构域G-蛋白结合受体(seven-transmembranedomainG-protein-coupled receptors)。CB1受体发现于脑和睾丸中。CB2受体发现于脾中而非脑中。
对于这两种类型的受体，花生四烯酸乙醇胺为推定的内源性配体，这两种类型的受体都消极地与腺苷酸环化酶结合，降低了细胞内环磷腺苷(cyclic AMP)浓度。上述受体的序列实例源于小家鼠(Mus musculus)并且包括CB1，数据库编码CB1R_MOUSE，473氨基酸(52.94kDA)；CB2，数据库编码CB2R_MOUSE，347氨基酸(38.21kDa)。下面将对CB1和CB2进行更为详尽的说明。
大麻素受体1(CB1或者CNR1) 关于CB1的背景教导已经由Victor A.McKusick et al记载在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim。以下关于CB1的信息源于此。
大麻素是作用神经的大麻(marijuana)成分，主要为Δ-9-四氢大麻酚以及合成类似物，Matsuda et al[Nature 346561-564，1990]从大鼠脑中克隆了大麻素受体。应用人类基因整个编码序列的粘粒克隆，Modi和Bonner[Abstract，Cytogenet.Cell Genet.581915，1991]通过原位杂交将人类CNR位点描绘至6q14-q15。Gerard et al[Biochem.J.279129-134，1991]从人类脑干cDNA库中分离了编码大麻素受体的cDNA。演绎的氨基酸序列编码了具有472个残基的蛋白质，所述蛋白质具有由Matsuda et al[同上，1990]克隆的大鼠大麻素受体享有97.3％的同一性。它们提供了存在于表达在人类睾丸中等同的大麻素受体的证据。Hoehe et al[New Biologist 3880-885，1991]通过组合遗传连锁映射(genetic linkage mapping)和染色体原位杂交确定了CNR基因的基因组定位。提出了紧密连锁(close linkage)，此时CGA位于6q21.1-q23；在θ＝0.0时，最大优势对数＝2.71。此外，连接CNR至限定位点D6Z1的标记物，唯一定位在所有染色体的着丝粒上并且富集在染色体6上的序列。Ledent et al[Science 283401-404，1999]通过分裂小鼠的基因，研究了中枢大麻素受体(CB1)的功能。变种小鼠不响应大麻素药物，表明CB1仅仅在介导痛觉缺失、增强、低体温(hypothermia)、低行进(hypolocomotion)和低血压中起作用。
大麻素受体2(CB2或者CNR2) 关于CB2的背景教导由Victor A.McKusick et al记载在http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim。以下关于CB2的信息源于此。
除了具有著名的神经活化性质外，大麻或其主要活性大麻素组分Δ-9-四氢大麻酚，还具有止痛、消炎、免疫抑制、抗惊厥和止吐作用以及减轻青光眼中眼内压的作用。表达在脑中而不是在外周中的G蛋白-偶合大麻素受体-1(CNR1；114610)，除去在睾丸以低浓度存在外，不会轻易解决大麻素的非精神活化作用(nonpsychoactive effects)。
使用具有简并性引物的PCR筛选前髓细胞性白血病细胞cDNA库[Munro，Nature 36561-65，1993]，获得了编码CNR2的cDNA，作者将其称为CX5。序列分析预测演绎的360-氨基酸7-跨膜-跨膜蛋白与CNR1总体具有44％的氨基酸同一性，与提出用于参照配体特异性的跨膜残基具有68％的同一性。
结合分析确定，CNR2编码对大麻素具有高亲和性的受体，其具有比CNR1对大麻酚具有更高的亲和性。Northern印迹分析显示HL60骨髓细胞系中2.5-和5.0-kb的转录表达促进了骨髓细胞或者粒细胞的分化。使用大鼠CX5同系物，Munro[1993，同上]发现在脾中存在2.5-kb的转录，而非在脑、肾、肺、胸腺、肝或者鼻上皮细胞中存在。原位杂交分析表明在脾脏边缘区存在表达。PCR分析检测到CNR2表达在纯化的脾巨噬细胞而非CD5+T细胞中。Munro[1993，同上]推测CNR2的定位表明其内源性配体应当具有免疫调节作用。International Radiation Hybrid Mapping Consortium将CNR2基因绘制成了染色体(stSG90)。
化合物 如上文所记载，同现有技术大麻素调节剂相比，本发明化合物优选显示出改良的水溶性和/或降低的亲油性。优选地，本发明化合物没有穿透血脑屏障到任何显著的程度。
在本申请中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基。
本申请所用的术语“烷基”包括既可以包括饱和直链的烷基，又可以包括支链烷基，它们可以是未取代的或者取代的(单取代的或多取代的)。优选所述烷基为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，更优选为C1-10烷基，并且更优选为C1-6烷基。特别优选烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。优选的取代基包括(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3。
本申请所用的术语“芳基”是指可以被取代(单取代或者多取代)或者未被取代的C6-10芳基。芳基的典型实例包括苯基和萘基等等。优选的取代基包括(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3。
术语“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的如上所定义的被取代(单取代或者多取代)或者未被取代的芳基。适宜的杂原子对于本领域熟练技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫、氮、氧、磷和硅。优选的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩和呋喃。更优选地，杂芳基为吡啶基，甚至更优选地，吡啶-3-基或吡啶-4-基。优选的取代基包括(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3。在一个优选的实施方式中，Z为卤素、OH、CN、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11。
在一个尤其优选的实施方式中，Z为F。
在一个优选的实施方式中，m为1至3。
在另一优选的实施方式中，m为0或1。
在一个高度优选的实施方式中，m为0。
在一个优选的实施方式中，Z选自卤素、烷基、NHCOR11和OH。
在一个优选的实施方式中，R11和R15各自独立地为烷基。
在一个优选的实施方式中，R6至R11各自独立地为H或烷基。
在一个尤其优选的实施方式中，Z为氯、甲基、NHCOMe或OH。
在本发明的一个优选的实施方式中，X为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
在更优选的实施方式中，X为任选取代的苯基或任选取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一个尤其优选的实施方式中，X为任选取代的苯基。
在另一尤其优选的实施方式中，苯基或吡啶基为未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、烷基、羟烷基和NH-CO-烷基。
在一个甚至更优选的实施方式中，苯基或吡啶基为未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、羟烷基和NH-CO-烷基。
在一个尤其优选的实施方式中，苯基或吡啶基为未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、甲基、羟甲基和乙酰氨基。
在一个尤其优选的实施方式中，苯基或吡啶基为未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氯、羟甲基和乙酰氨基。
在一个甚至更优选的实施方式中，X选自苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基苯基、3-羟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羟甲基苯基和3-乙酰氨基苯基。
在一个优选的实施方式中，Y为烷基或CONR3R4。更优选地，Y为烷基。
在一个尤其优选的实施方式中，R3和R4各自独立地为H或烷基。
在一个尤其优选的实施方式中，Y为乙基或CONMe2。
优选地，n为1至4。
甚至更优选地，n为4或5，更优选为5。
在一个优选的实施方式中，R1和R2各自独立地为烷基。更优选地，R1和R2是相同的。
在一个优选的实施方式中，R1和R2都为甲基。
在一个优选的实施方式中，Y为甲基，n为5。
在另一优选的实施方式中，Y为CONMe2，n为4。
在一个优选的实施方式中，式I化合物选自以下
在本发明的一个高度优选的实施方式中，式I化合物为
使用小鼠研究了本发明化合物体外对CB1受体结合和活化以及体内神经活化的可能性。通过直接测定化合物的脑水平，对CNS浓度进行定量(对没有CNS作用的化合物)。使用肠道运动测定法(gut mobility assay)，对外周大麻素活化进行评价。进一步详述的结合研究可以参见随后的实施例部分。
治疗应用 本发明的另一方面涉及本发明的如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肌肉障碍的药物中的用途。
对于式I化合物，优选的实施方案与上述通式I化合物的优选实施方案相同。
在一个尤其优选的实施方式中，式Ia化合物选自以下

在一个优选的实施方式中，所述肌肉障碍为神经肌肉障碍(neuromuscular disorder)。
在此所用的措词“制备药物”是指除了用于其它试剂的筛选程序中或者用于制造上述药物的任何阶段之外，还包括直接将式Ia化合物用作药物。
术语“肌肉障碍”以广义进行使用，包括任何肌肉障碍或者疾病，特别是神经障碍或者疾病(neurological disorders or diseases)，更特别而言为神经变性疾病或者涉及神经肌肉控制的不利状态。由此，该术语包括，例如CREAE、MS、痉挛状态、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntingdon′s Chorea)、脊髓损伤、癫痫症、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)和膀胱痉挛(bladder spasm)。虽然外周大麻素受体在控制多发性硬化症(multiple sclerosis)和EAE痉挛状态中没有明显的作用，但是血液CNS屏障在损害区域受到了损害并且可以提供治疗剂的选择性选取[Butter，C.et al，J.Neurol.Sci.1991，104，9-12；Daniel，P.M.et al，J.Neurol.Sci.1983，60，367-376；Juhler，M.et al，Brain Res.1984，302，347-355]。
除了上述病症之外，本发明还适用于其它存在或者表现震颤或者肌肉痉挛的领域，比如失禁、哮喘、支气管痉挛、呃逆(hiccough)等等。
本发明的另一方面涉及根据本发明的式Ia化合物在制备用于控制痉挛状态和震颤的药物中的用途。
本发明的又一方面涉及根据本发明的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途。
本发明化合物也在多种胃肠道病症的治疗中具有治疗用途。
已经知道外周CB1受体可以调节胃肠运动(gastrointestinal motility)、小肠分泌(intestinal secretion)和胃肠保护(gastroprotection)。消化道含有内源性大麻素(花生四烯酸乙醇胺和2-花生四烯酰基甘油)，大麻素CB1受体可以发现于肠肌神经层和粘膜下层神经上。接头前/突触前定位的肠内(肠)CB1受体的活化在多种分离的肠组织(包括人类回肠和结肠)中产生了电感应收缩(electrically-induced contraction)的抑制作用(一种与抑制乙酰胆碱从肠神经释放相关的作用)。在啮齿类动物中，大麻素激动剂体内抑制肠能动性，并且该作用至少部分地在上胃肠道传送[Izzo，A.A.et al，Br.J.Pharmacol.2000，129，1627-1632；Landi，M.et al，Eur.J.Pharmacol.2002，450，77-83]和在结肠中[Pinto，L.et al，Gastroenterology 2002，123，227-234]被外周(即肠)CB1受体的活化介导。由此，在肠能动性(intestinal mobility)的测定中，体内测定是评价作用外周大麻素药物的活性的有效模型。
本发明的另一方面涉及根据本发明的式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃肠道病症的药物中的用途。
优选所述胃肠道病症选自以下一种或者多种胃溃疡(gastric ulcers)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、分泌性腹泻(secretory diarroehea)和麻痹性肠梗阻(paralytic ileus)。
本申请使用的术语“麻痹性肠梗阻”是指阻止物质在肠管内通过的肠道麻痹或者不活动。这一般可能是抗胆碱能药物、损伤或者疾病所导致的结果。麻痹性肠梗阻在外科手术后经常发生。
本申请所用的术语“调节剂”是指直接或间接地增加或减低特定受体上的活性的化合物或物质。
优选对于所有上述治疗应用，该调节剂选择性地调节外周CB1受体。
甚至更优选相对于中枢CB1受体，该调节剂选择性地调节外周CB1受体。
本申请使用的术语“选择性”是指对于外周CB1受体具有选择性的调节剂。优选相对于中枢CB1受体，它们是有选择性的。优选相对于中枢CB1受体，本发明调节剂对于外周CB1受体的选择性大于10∶1，更优选大于50∶1，更优选大于100∶1，甚至更优选大于300∶1。选择性比例可以由熟练技术人员轻易进行确定。
对于一些应用，优选本发明调节剂的EC50值小于约1000nM，优选小于100nM，更优选小于约75nM，更优选小于约50nM，更优选小于约25nM，更优选小于约20nM，更优选小于约15nM，更优选小于约10nM，还更优选小于约5nM。
更优选所述调节剂基本上只结合到外周CB1受体上。
在一个特别优选的实施方案中，所述调节剂为CB1受体激动剂。本申请使用的术语“激动剂”以其在本领域中的通常含义进行应用，即，功能性活化结合它的受体的化合物。
在一个特别优选的实施方案中，所述调节剂基本上不激动中枢CB1受体。
更优选所述调节剂基本上排除在CNS之外。由此，所述调节剂能够调节外周CB1受体，不会产生CNS作用如不希望的神经活化作用。
本发明的另一方面涉及治疗与外周CB1受体调节有关的病症的方法，所述方法包括对具有所述需要的患者给药治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物。
本发明的又一方面涉及治疗有效量的如上所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗与外周CB1受体调节有关的疾病的药物。
优选地，所述病症与外周CB1受体失活有关。更优选地，该疾病选自上述的那些具体病症，例如肌肉障碍、痉挛状态和震颤、神经性疼痛或胃肠道病症。
药物组合物 本发明的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包括上述本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及混合有药学上可接受的稀释剂、赋形剂或者载体。
尽管本发明化合物(包括它们药学上可接受的盐、酯和药学上可接受的溶剂化物)可以单独给药，但是它们通常与药物载体、赋形剂或者稀释剂混合给药，特别是用于人类治疗时。对于人类或者动物应用，所述组合物可以用作人类和兽医学药品。
对于本申请中描述的多种不同形式的药物组合物，上述适宜赋形剂的实例可以由“Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，(1994)，Editedby A Wade and PJ Weller”获得。
用于治疗用途的可接受载体或者稀释剂是制药领域所熟知的，并且描述在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit 1985)中。
适宜载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇和山梨醇等等。适宜稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药物载体、赋形剂或者稀释剂的选择可以根据预定的给药途径和标准药物实践进行选择。除包括载体、赋形剂或者稀释剂之外，所述药物组合物还可以包括任何适宜的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种悬浮剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂。
适宜粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然食糖(比如葡萄糖)、无水乳糖、自由流动乳糖(free-flow lactose)、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(比如阿拉伯胶、西黄蓍胶或者海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
适宜润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等等。
防腐剂、稳定剂、颜料(dye)以及甚至调味剂都可以提供在所述药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明的另一方面还涉及药物组合物，其包括药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体，和CB1受体的调节剂，其中所述调节剂选择性地调节外周CB1受体。
盐/酯 本发明化合物可以以盐或者酯，特别是药学上可接受的盐或者酯的形式存在。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括该化合物的适宜酸加成盐或者碱加成盐。适宜的药物盐的综述公开于Berge et al，J Pharm Sci，66，1-19(1977)中。盐由化合物例如与无机强酸形成，比如无机酸，例如硫酸、磷酸或者氢卤酸(hydrohalic acid)；与有机强羧酸形成，比如未被取代或者被取代(例如，被卤素取代)的1～4个碳原子的链烷羧酸，比如乙酸；与饱和或者不饱和二羧酸形成，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或者对苯二甲酸；与羟基羧酸形成，例如抗坏血酸、乙二醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸；与氨基酸形成，比如天冬氨酸或者谷氨酸；与苯甲酸形成；或者与有机磺酸形成，比如未被取代或者被取代(例如，被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或者芳基-磺酸，比如甲磺酸或者对甲苯磺酸。
取决于进行酯化的官能团，酯可以或者利用有机酸或者利用醇/氢氧化物进行制备。有机酸包括羧酸，例如未被取代或者被取代(如被卤素取代)的1-12个碳原子的链烷羧酸，比如乙酸；与饱和或者不饱和二羧酸形成，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸或者对苯二甲酸；与羟基羧酸形成，例如抗坏血酸、乙二醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或者柠檬酸；与氨基酸形成，比如天冬氨酸或者谷氨酸；与苯甲酸形成；或者与有机磺酸形成，比如未被取代或者被取代(例如，被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或者芳基-磺酸，比如甲磺酸或者对甲苯磺酸。适宜的氢氧化物包括无机氢氧化物，比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括可以未被取代或者被取代(例如，被卤素取代)的1～12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体 在先前所述的本发明所有方面中，适当时本发明包括式I和Ia化合物的所有对映异构体和互变异构体。本领域熟练的技术人员可以识别具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或者互变异构特性的化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可以通过本领域已知的方法进行分离/制备。由此，本发明包括为其分离形式的对映异构体和/或互变异构体或其混合物，比如，例如为对映异构体的外消旋混合物。
立体异构体和几何异构体 本发明的一些具体试剂可以以立体异构体和/或几何异构体的形式存在一一例如，它们可以具有一个或多个不对称中心和/或几何中心，并且由此它们可以以两种或者更多种立体异构体形式和/或几何异构体形式存在。本发明包括那些抑制剂的所有单一立体异构体和几何异构体及其混合物的用途。用于权利要求中的术语包括这些形式，条件是所述形式保持适当的功能活性(尽管不必需要达到相同的程度)。
本发明还包括所述试剂或其药学上可接受的盐的所有适宜的同位素变体。本发明试剂或其药学上可接受的盐的同位素变体的定义是，其中一个原子被具有相同原子序数但是原子质量不同于通常发现于自然界中的原子质量的原子所替换的化合物。可以包含在所述试剂和其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，比如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述试剂和其药学上可接受的盐的某些同位素变体，例如其中含有放射性同位素(比如3H或者14C)的那些同位素变体可以用于药物和/或底物组织分布研究中。由于易于制备和检测，因此氚(即3H)和碳14(即14C)是特别优选的同位素。此外，同位素取代基(比如氘，即2H)由于具有更强的新陈代谢稳定性(例如，延长的体内半衰期或者降低的需要剂量)，可能会提供某些治疗学优点，并且因此可能在一些情形下是优选的。本发明试剂和其药学上可接受的盐的同位素变体通常可以通过常规工艺，使用适宜试剂的适当同位素变体进行制备。
溶剂化物 本发明还包括式I和式Ia的溶剂化物形式。用于权利要求中的术语包括这些形式。
多晶型物 本发明还涉及为其多种结晶形式、多晶型物和含结晶水形式的式I和式Ia化合物。在制药工业中已经充分证实，通过轻微改变纯化方法和/或用于上述化合物合成制备中的溶剂的分离形式，化合物都可以以上述任意形式得到分离。
前药 本发明还包括前药形式的本发明化合物。所述前药为通常的式I和la化合物，其中一个或者多个适当基团已经被修饰，如此使得通过给药至人类或者哺乳动物受试者，所述修饰可以进行逆转。上述逆转通常通过天然存在于上述受试者中的酶进行，由此为了进行体内逆转，可以将第二试剂与上述前药一起给药。上述修饰的实例包括酯(例如，如上所述的任何酯)，其中所述逆转可以通过酯酶等等进行。其它所述系统是本领域熟练技术人员所熟知的系统。
给药 本发明药物组合物可以适用于以下给药途径口服、直肠、阴道、胃肠外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、真皮内、静脉内、经鼻、口腔或者舌下给药。
对于口服给药，具体的应用形式由压制片剂、丸剂、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊组成。优选这些组合物每个剂量中含有1～250mg活性成分，并且更优选10～100mg活性成分。
其它给药形式包括可以静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射、皮下注射、真皮内注射、腹膜内注射或者肌内注射的溶液剂或者乳剂，以及它们是由无菌或者可杀菌溶液进行制备的。本发明药物组合物还可以为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液剂或者扑粉的形式。
另一种透皮给药的方法是利用皮肤贴片(skin patch)。例如，可以将所述活性成分结合入由聚乙二醇或者液体石蜡的水性乳液组成的乳膏剂中。还可以将所述活性成分以按重量计1～10％的浓度包含在由白蜡或者白色软石蜡基与可能需要的上述稳定剂和防腐剂组成的软膏剂中。
每剂量可注射形式可以含有10～1000mg活性成分，优选10～250mg的活性成分。
组合物可以配制成单元剂型，即含有单位剂量、或者多个单位剂量或者亚单位剂量的离散份额的形式。
剂量 本领域熟练的技术人员不需要进行过量试验即可轻易确定本发明组合物给药至受试者的适当剂量。一般地，医师将确定最适用于个体患者的实际剂量，并且这将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、新陈代谢稳定性和该化合物的作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的个体。在此公开的剂量是一般情形的示例性剂量。毫无疑问可以存在较高或者较低剂量范围是有益的个体情形，这都在本发明范围之内。
取决于需要，所述试剂可以以0.01-30mg/kg体重的剂量给药，比如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的计量给药。
在一个示例性实施方案中，将一个或多个10-150mg/天的剂量给药至患者。
联用 在特别优选的实施方案中，将一种或多种式I或Ia化合物与一种或多种其它药学活性剂进行联合给药。在上述情形中，本发明化合物可以与一种或者多种药学活性剂连续、同时或者顺序进行给药。
合成 可根据本申请的实施例部分中提出的方案1和2合成式I或Ia化合物。
本发明的一方面涉及制备式Ia化合物的方法(“方法1”)，其中所述方法包括以下步骤
(i)使式II的化合物与式BrMg(CH2)nY的化合物反应，形成式III的化合物； (ii)将所述式III的化合物转化成式IV的化合物； (iii)溴化所述式IV的化合物，形成式V的化合物； (iv)将所述式V的化合物转化成式I化合物。
优选地，R1和R2都是甲基。
优选地，方法1的步骤(i)借助Grignard反应在THF中进行。
优选地，使用TiCl4和二烷基锌络合物例如Me2Zn进行方法1的步骤(ii)。优选地，溶剂为二氯甲烷。优选地，在低温例如-30℃进行该反应。
优选地，通过用BBr3处理进行方法1的步骤(iii)，更优选地，使用二氯甲烷作为溶剂，得到相应的OH衍生物，其随后被溴化，形成式V的化合物。优选地，使用CCl4作为溶剂进行溴化步骤。
在一个优选的实施方式中，使用钯催化剂优选Pd(PPh3)4进行方法1的偶联步骤(iv)。通常，在碱如Na2CO3存在下在高温(例如80℃)进行该反应。
在一个可供选择的优选实施方式中，使用Pd(OAc)2和1，4-二烷进行方法1的偶联步骤(iv)。通常，在二环己胺和Cs2CO3存在下在高温(例如80℃)进行该反应。
本发明的另一方面涉及制备式Ia化合物的可供选择方法(“方法2”)，其中所述方法包括以下步骤
(i)使式VI的化合物与式Cl(CO)(CH2)n(CO)OMe的化合物反应，形成式VII的化合物； (ii)将所述式VII的化合物转化成式VIII的化合物； (iii)溴化所述式VIII的化合物，形成式IX的化合物； (iv)将所述式IX的化合物转化成式I化合物。
优选地，R1和R2都是甲基。
优选地，在LiBr和CuBr的存在下进行方法2的步骤(i)。优选地，溶剂为THF。
优选地，方法2的步骤(ii)包括将酯中间体VII水解成相应的游离酸VIIIa。

对于方法2，更优选在碱性条件下，更优选使用NaOH(例如1M)和乙腈进行VII的水解反应。优选地，然后通过用例如Et3N和氯甲酸乙酯处理，接着用盐酸二甲胺、H2O和Et3N的THF溶液处理，将游离酸VIIIa转化成相应的酰胺VIIIb。
优选地，然后通过用TiCl4和烷基化试剂例如Me3Al处理，将VIIIb转化成式VIIIc的化合物。优选地，该溶剂为二氯甲烷。优选地，在低温例如-45℃进行该反应。
优选地，用BBr3的二氯甲烷溶液处理式VIIIc的化合物，形成式VIII的化合物。
优选地，这样进行方法2的步骤(iii)在合适的溶剂如CCl4中，用溴处理所述的式VIII化合物，形成式IX的化合物。
优选地，通过用钯催化剂和X-B(OH)2的EtOH溶液处理所述的式IX的化合物来进行方法2的步骤(iv)的偶联反应。优选地，该钯催化剂为Pd(PPh3)4。优选地，在甲苯中，在碱如Na2CO3存在下进行该偶联反应。优选地在高温(例如80℃)进行该反应。
测定法 本发明的另一方面涉及如上所定义的式Ia化合物在鉴定能够调节一种或多种大麻素受体的其它候选化合物(candidate compound)的测定中的用途。
优选地，大麻素受体是CB1受体。
本发明也包括一种测定，其中所述测定用于筛选能够调节外周CB1受体的试剂或候选化合物。下文中详细描述了这种测定。
优选地，该测定用于鉴定能够相对于中枢CB1受体，选择性地调节外周CB1受体的候选化合物。
更优选地，该测定为竞争性结合测定。
优选地，通过对本发明化合物进行常规SAR修饰而产生候选化合物。
本申请所用的术语“常规SAR修饰”是指本领域已知的通过化学衍生化(derivatisation)方式改变给定化合物的标准方法。
一方面，被鉴定的化合物可用作开发其它化合物的模型(例如模板)。用于这种试验的化合物可游离于溶液中、附着在固体载体上、结合细胞表面上或者定位于细胞内。可以测量活性的消除或者化合物和进行试验的试剂之间结合配合物的形成。
本发明测定法可以是筛选法，由此测试了多种试剂。在本发明一方面，本发明的测定方法为高通量筛选(high through put screen)。
药物筛选的技术可以以Geysen的专利申请WO 84/03564中所述的方法 为基础。概括而言，将许多不同的小肽试验化合物(small peptide testcompound)合成在固体基质上，比如塑料销(plastic pin)或者一些其它表面。使肽试验化合物与其适宜的靶或者其片段反应，并且对其进行洗涤。然后监测结合的实体，比如通过本领域熟知的适当改造的方法进行监测。还可以将纯化的靶直接包衣到用于药物筛选工艺中的板上。另外，非中和抗体可以用于俘获肽并且将其固定在固体载体上。
本发明还包括应用竞争性药物筛选测定法，其中能够结合靶的中和抗体与用于结合靶的试验化合物进行特异性竞争。
可以预期，本发明的测定方法将适用于试验化合物的小规模和大规模筛选以及定量测定。
在优选的方面中，本发明测定法应用了在其表面上显示CB1受体的细胞。这些细胞可以从具有这种细胞的受试者中分离。然而，优选所述细胞通过转染细胞可以得到制备，从而使得转染时那些细胞在它们表面上显示CB1受体。
上述方法可以用于筛选用作一种或多种大麻素受体调节剂的候选化合物。
本发明也涉及通过上述测定鉴定的候选化合物。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括通过上述测定鉴定的一种或多种候选化合物。
本发明的另一方面涉及通过如上所述的方法鉴定的候选化合物的用途，其用于制备用于治疗一种或多种以下疾病的药物组合物肌肉障碍、胃肠道病症、神经性疼痛或痉挛状态和震颤。
报道物 多种报道物(reporter)可以用于本发明的测定方法(以及筛选)中，同时优选报道物提供合宜的可检测信号(例如，通过光谱学)。例如，报道基因可以编码催化反应的酶，这将改变其光吸收性能。
其它记录包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射性免疫测定(RIA)和荧光激活细胞分选法(fluorescent activated cell sorting，FACS)。甚至可以使用基于双位点单克隆的免疫测定法，所述测定法利用对两种非干扰抗原决定部位活性的单克隆抗体。在其它位置中，这些以及其它测定法描述于HamptonR et al的[1990，Serological Methods，A Laboratory Manual，APS Press，StPaulMN]和Maddox DE et al[1983，J Exp Med 1581211]中。
报道分子的实例包括但不限于半乳糖苷酶、转化酶、绿色荧光蛋白、萤光素酶、氯胺苯醇(chloramphenicol)、乙酰基转移酶、葡糖苷酸酶、外葡聚糖酶和葡糖淀粉酶。另外，可以将放射性同位素标记或者荧光标签标记的核苷酸包括在初生转录中，然后当其结合至低聚核苷酸探针时对其进行鉴定。
作为其它实例，许多公司(比如Pharmacia Biotech(Piscataway，NJ)、Promega(Madison，WI)和US Biochemical Corp(Cleveland，OH))都提供了用于测定过程的商用试剂盒和记录。适宜的报道分子或者标记包括那些放射性核素、酶、荧光、化学发光或者生色的试剂以及基质、辅因子、抑制剂和磁粉等等。教导应用上述标记的专利包括US-A-3817837、US-A-3850752、US-A-3939350、S-A-3996345、US-A-4277437、US-A-4275149和US-A-4366241。
候选化合物 本申请中所用的术语“候选化合物”包括但不限于由任何合适的来源(无论天然与否)可获得的或制备的化合物。
可由化合物库设计或获得候选化合物，所述化合物库包括肽以及其它化合物例如有机小分子和特别新的先导化合物。例如，候选化合物可为天然物质；生物大分子或从生物物质例如细菌、真菌或动物(尤其是哺乳动物)细胞或组织中制备的提取物；有机或无机分子；合成的候选化合物；半合成的候选化合物；结构或功能的模拟物(mimetic)；肽；肽模拟物；衍生的候选化合物；从全蛋白质分裂的肽；或例如使用肽合成仪(synthesiser)或通过重组技术或其组合用合成法合成的肽(peptide synthesised synthetically)；重组候选化合物；天然或非天然候选化合物；融合蛋白或其等价物和突变体、其衍生物或组合。候选化合物甚至可为CB1受体的已知调节剂，所述调节剂已经通过一些方式例如用重组DNA技术或化学合成技术修饰。
通常，将通过重组DNA技术和/或化学合成技术制备候选化合物。
一旦鉴定出能够调节CB1受体的候选化合物，可进行另外的步骤以选择和/或修饰该候选化合物和/或修饰现有的化合物，从而使得它们能够调节CB1受体。
CB1受体和CB2受体结合测定 CB1受体结合测定和CB2受体结合测定的详细情况可以得自于Petrocellis et al的[2000FEBS Letter 48 352-56]。来自于该文献的关于那些测定的相关信息描述于以下。也可以应用其它测定法。
通过将[3H]SR141716A(0.4nM，55Ci/mmol，Amersham)用作高亲合力配体，以及在100μM PMSF存在下，对冰冻雄性CD大鼠脑(Charles RiverItalia)的膜制剂(0.4mg/管)应用先前所述[12-14]的过滤方法，进行CB1受体的置换测定(displacement assay)。用1μm SR 14176A(获赠于SanofiRecherche，France)计算特异性结合，其值为84.0％。得自于CD大鼠的脾用于制备膜(0.4mg/管)，从而通过使用如先前所述[14]的[3H]WIN55，212-2(0.8nM，50.8CI/mmol，NEN-Dupont)，并且还在100μM PMSF存在下进行CB2结合测定。用1μM HU-348(获赠于Prof.R.Mechoulam and Pharmos)计算特异性结合，其值为75.0％。在所有情形中，为了通过增加试验化合物的浓度来置换结合放射性配体，通过将Cheng-prusoff方程应用到IC50值(由GraphPad获得)上，计算KI值。有关具体参考文献详情可参见文献本身。
通过举例的方式并参考下图进一步描述本发明，在所述图中

图1示出了大麻隆(nabilone)和本发明的所选化合物从大鼠小脑匀浆置换结合[3H]SR141716A的能力。该图示出了总结合(dpm)与Log10[浓度](M)的关系。
图2示出了化合物VSN26从大鼠小脑匀浆置换结合[3H]SR141716A的IC50值的测量。该图示出了总结合(dpm)与Log10[浓度](M)的关系。
图3示出了化合物VSN27和大麻隆从大鼠小脑匀浆置换结合[3H]SR141716A的IC50值的测量。该图示出了总结合(dpm)与Log10[浓度](M)的关系。
图4示出了化合物VSN13(n＝7)和VSN14(n＝7)对电刺激的预收缩的小鼠输精管(vas deferen)的影响，如Pertwee等和Ward等所述[Pertwee RG，Gibson T M，Stevenson L A，Ross R A，Banner W K，Saha B，Razdan R K andMartin B R(2000)O-1057，a Potent Water-Soluble Cannabinoid ReceptorAgonist With Antinociceptive Properties.Br J Pharmacol 129pp 1577-1584；Ward S，Mastriani D，Casiano F and Arnold R(1990)Pravadolineprofile inisolated tissue preparations.J Pharmacol Exp Ther 2551230-1239]。该图示出了化合物VSN13和VSN14的收缩抑制百分比与Log10[浓度](M)的关系。
图5示出了使用小鼠输精管，化合物VSN13在体外的CB1激动作用。更详细地，该图示出了对如上所述电刺激的预收缩的小鼠输精管的收缩抑制百分比与Log10[浓度](M)的关系。该图也表明，观察到的CB1激动作用能够被CB1-拮抗剂SR141716A抑制。
图6示出了VSN13对在体内痉挛状态的抑制效果。更具体地，图6示出了根据Baker等[Nature 2000，404，84-87]所述的方法，下肢弯曲所需要的力与注射后时间(post injection)的关系。VSN13没有显示出不利的拟大麻素(cannabimimetic)效果，并且是抗痉挛的。
实施例 概述 除非指出，所有的原料或者可购得，或者报道于以前的文献中。除了四氢呋喃(THF)经钠干燥之外，溶剂和试剂没有经过进一步纯化就使用。在预涂覆硅胶板(Kieselgel 60F254，Merck)上用薄层色谱法(TCL)监视反应。除非另外指出，使用Still36的方法，利用硅胶(粒度40-63μM，Merck)填充的柱，通过快速色谱法进行纯化。在Bruker AMX-300光谱仪上记录1H和13CNMR光谱。报道的化学位移以ppm计。偶合常数以Hz计。在VG ZAB SE光谱仪(ESP，FAB)或Micromass Quattro电喷射液晶质谱仪(LCMS)上记录质谱。使用CEM Focused MicrowaveTM Synthesis System进行某些Suzuki偶联反应。
合成 通过以下方案1和2中提出的方法合成式I化合物。

方案1
方案2 1-(3-甲氧基苯)-庚烷-1-酮(3)
将3-三甲氧基苯甲腈(1)(5.33g，40mmol)、无水THF(100mL)和溴化己基镁的乙醚溶液(2)(30mL，60mmol，2M，1.5当量)加热回流3h。将反应物冷却至0℃，保持15min。缓慢加入6M盐酸(HCl)(15mL)，搅拌反应混合物，并且加热回流过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(40mL)中，并用6M HCl(20mL)洗涤。分离有机层，并用EtOAc(3×20mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3)(20mL)洗涤，然后经硫酸镁(MgSO4)干燥。真空除去溶剂，用0-10％EtOAc/环己烷梯度洗脱，通过二氧化硅色谱纯化残余物。得到的产物(3)(8.93g，40mmol，100％)，为黄色油状物 1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.51(d，4H)，7.49-7.47(d，J＝6，1H)，7.38-7.32(t，1H)，7.11-7.08(dd，J1＝1，J2＝1，1H)，3.85(s，3H)，2.96-2.91(t，J＝15，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.41-1.25(m，6H)，0.90-0.86(t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ200.44(C，CO)，159.81(C，Ar)，138.48(C，Ar)，129.52(CH，Ar)，120.72(CH，Ar)，119.30(CH，Ar)，112.32(CH，Ar)，55.42(CH3)，38.76(CH2)，31.68(CH2)，29.05(CH2)，24.42(CH2)，22.55(CH2)，14.06(CH3)； MS(FAB+)m/z 221(M+1). 1-(3-甲氧基苯基)-3-(1，1-二甲基)-庚烷(4)
将无水二氯甲烷(DCM)(100mL)加到装有温度计和加料漏斗的两口烧瓶中，并将其冷却至-40℃。将1M四氯化钛的DCM溶液(100mL，100mmol)逐滴加到该无水DCM溶液中，温度保持为-40℃至-30℃。加入之后，将该混合物冷却至-50℃，加入2M二甲基锌的甲苯溶液(50mL，100mmol)，并且温度保持为-50℃至-40℃之间。添加后，将橙色/褐色悬浮液搅拌10分钟。迅速加入3(8.95g，40mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液，并且温度保持为-50℃。将该混合物在-45℃搅拌2h。历时2h，使温度升高至-10℃，同时连续地搅拌。将该混合物倒入水和冰(400mL)上，用DCM(3×25mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到粗产物。用0-5％EtOAc/环己烷梯度洗脱，通过二氧化硅色谱纯化残余物，得到产物(4)(8.17g，34.9mmol，87％)，为黄色油状物 1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.22(t，J＝15，1H)，6.97-6.90(dt，2H)，6.75-6.72(dd，J1＝1，J2＝1，1H)，3.76-3.75(s，3H)，1.63-1.57(m，2H)，1.30-1.27(bs，J＝9，6H)，1.10-1.07(bs，J＝9，6H)，0.97-0.91(m，2H)，0.88-0.84(t，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ159.38(C，Ar)，151.71(C，Ar)，128.85(CH，Ar)，118.47(CH，Ar)，112.64(CH，Ar)，109.72(CH，Ar)，55.11(CH3)，44.62(CH2)，31.82(CH2)，30.07(CH2)，29.00(CH3)，24.70(CH2)，22.71(CH2)，14.12(CH3)； MS(FAB+)m/z234(M+1). 3-(1，1-二甲基庚基)-苯酚(5)
将化合物4(4.08g，17.74mmol)和1M三溴化硼在DCM(35mL，35mmol)中的溶液搅拌2h。将该混合物倒入冰和水(400mL)中，用DCM(30mL)萃取水层，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂。用20％EtOAc/环己烷洗脱，通过快速色谱纯化残余物，得到产物(5)(3.66g，16.63mmol，94％)，为褐色油状物 1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.14(t，J＝15，1H)，6.92-6.89(dd，J1＝1，J2＝1，1H)，4.83(bs，1H)，1.59-1.53(m，2H)，1.27-1.25(d，J＝6，6H)，1.21-1.18(d，6H)，0.86-0.82(t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ155.20(C，Ar)，152.11(C，Ar)，129.06(CH，Ar)，118.49(CH，Ar)，113.12(CH，Ar)，112.12(CH，Ar)，44.60(CH2)，31.80(CH2)，30.04(CH2)，28.93(CH3)，24.68(CH2)，22.69(CH2)，14.11(CH3)； MS(ESP-)m/z 219.3(M-1). 3-(1，1-二甲基庚基)-6-溴苯酚(6)
使用加料漏斗，将溴(0.8575g，16.66mmol)在四氯化碳(CCl4)(10mL)中的溶液逐滴加到5(3.66g，16.66mmol)在CCl4(10mL)的溶液中。将该混合物搅拌15分钟，并将温度保持在低于30℃。真空除去溶剂。用0-10％EtOAc/环己烷梯度洗脱，通过快速色谱纯化该粗产物，得到产物(6)(3.25g，10.83mmol，65％)，为粘性褐色油状物 1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.33(d，J＝9，1H)，6.99-6.98(d，1H)，6.79-6.73(dd，J1＝1，J2＝1，1H)，5.41-5.40(s，1H)，1.57-1.51(m，2H)，1.24(s，6H)，1.16(bs，6H)，1.04-1.01(m，2H)，0.86-0.81(t，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ151.91(C，Ar)，151.75(C，Ar)，131.21(CH，Ar)，119.76(CH，Ar)，113.97(CH，Ar)，106.73(CH，Ar)，44.44(CH2)，31.77(CH2)，29.97(CH2)，28.87(CH3)，24.64(CH2)，22.67(CH2)，14.09(CH3)； MS(FAB+)m/z300(M+1). 3’，5’-二氯-4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯2-酚(VSN28)
向6(0.100g，0.33mmol)的甲苯(2mL)溶液和2M碳酸钠水溶液(Na2CO3)(1mL)的脱气混合物中，加入四(三苯基膦)钯(0.0115g，0.033mmol，0.1当量)，接着加入3，5-二氯苯基硼酸(0.0699g，0.363mmol，1.1当量)在乙醇(EtOH)(0.5mL)中的溶液。将该反应物在80℃搅拌6h。向反应混合物中加入EtOAc(10mL)，然后用饱和的盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩以得到粗产物，为黑色残余物。用20％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM色谱纯化该粗产物。使用FlashtubeTM Cutter(FTC)在期望的带处切出FlashtubeTM2008的馏分。在EtOAc中萃取二氧化硅的片段，滤出固体并真空蒸发溶剂。使产物结晶，然后用异丙醇和蒸馏水重结晶。得到VSB28(30mg，0.0822mmol，25％)，为褐色晶体 1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.41(d，2H)，7.34-7.33(d，J＝3，1H)，7.16-7.14(d，J＝6，1H)，6.98-6.94(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，6.89-6.88(d，J＝3，1H)，4.89(bs，1H)，1.61-1.56(m，2H)，1.29(s，6H)，1.26-1.21(d，6H)，1.11-1.08(m，2H)，0.87-0.83(t，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ152.26(C，Ar)，151.90(C，Ar)，140.92(C，Ar)，135.26(CH，Ar)，129.70(CH，Ar)，127.58(CH，Ar)，127.28(CH，Ar)，122.62(C，Ar)，119.03(CH，Ar)，114.04(CH，Ar)，44.46(CH2)，31.76(CH2)，29.99(CH2)，28.84(CH3)，24.67(CH2)，22.64(CH2)，14.03(CH3)； MS(ESP-)m/z363(M-1). 理论质量364.13606；实测质量364.13546。
3’，5’-二甲基-4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯-2-酚(VSN29) [Gareau，Yves；Dufresne，Claude；Gallant，Michel；Rochette，Chantal；Sawyer，Nicole；et al.；BMCLE8；Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；6；2；1996；189-194]
向6(0.100g，0.33mmol)在1，4-二烷(2mL)的溶液中加入碳酸铯(CsCO3)(0.2150g，0.66mmol，2.0当量)。加入醋酸钯(4.49mg，0.02mmol)，接着加入二环己胺(8.0μL，0.04mmol)。最后，加入3，5-二甲基苯基硼酸(0.0742g，0.495mmol，1.5equiv)。将样品管置于微波(具有可变功率)中，将反应物在80℃加热10min。将DCM(1mL)加到该管中，用饱和NaCl和饱和Na2CO3的1∶1溶液(15mL)洗涤该混合物。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩以得到粗产物，为暗褐色粘性残余物。用10-30％DCM/环己烷梯度洗脱，通过快速色谱纯化该粗产物，得到化合物VSN28，为褐色粘性油状物(18.2mg，0.0562mmol，17％) 1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.12(d，J＝9，1H)，7.07(s，2H)，7.02(s，1H)，6.99(s，2H)，5.28(s，1H)，2.36(s，6H)，1.62-1.56(m，2H)，1.29(s，6H)，1.25-1.21(d，6H)，1.12-1.10(m，2H)，0.87-0.83(t，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ151.98(C，Ar)，151.46(C，Ar)，139.00(C，Ar)，137.01(C，Ar)，129.44(CH，Ar)，129.32(CH，Ar)，126.73(CH)，125.06(C，Ar)，118.35(CH，Ar)，113.27(CH，Ar)，44.56(CH2)，31.83(CH2)，30.08(CH2)，28.95(CH3)，24.72(CH2)，22.72(CH2)，14.12(CH3)； MS(ESP-)m/z 323.5(M-1). 理论质量324.24530(M+H)；实测质量324.24578。
4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯-2，3’-二酚(VSN13)
向6(0.100g，0.33mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入2M Na2CO3水溶液(1mL)，将氮气鼓入经过该混合物。加入四(三苯基膦)钯(0.0115g，0.033mmol，0.1当量)，并继续将氮气鼓入经过该混合物5分钟。最后，加入3-羟基苯基硼酸(0.0500g，0.363mmol，1.1当量)的EtOH(0.5mL)溶液。将该混合物在80℃加热6h。用EtOAc(10mL)稀释制得的黑色浆料，然后用饱和盐水和饱和Na2CO3的1∶1溶液(15mL)洗涤。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，并干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，真空浓缩，得到粗产物(0.109g)。用50％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM 2008色谱纯化粗残余物，得到VSN13(35.2mg，0.011mmol，34％) 1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.33(d，J＝9，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.79-6.76(dd，J1＝1，J2＝3，2H)，5.43(bs，1H)，5.28(bs，1H)，1.58-1.52(m，2H)，1.26-1.25(d，6H)，1.21-1.20(d，6H)，1.06-1.04(m，2H)，0.87-0.82(t，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ156.55(C，Ar)，155.52(C，Ar)，151.49(C，Ar)，140.61(C，Ar)，130.56(CH，Ar)，129.50(CH，Ar)，127.68(C，Ar)，122.48(CH，Ar)，118.95(CH，Ar)，116.95(CH，Ar)，114.07(CH，Ar)，109.95(CH，Ar)，45.00(CH2)，32.17(CH2)，30.43(CH2)，29.39(CH3)，25.09(CH2)，23.05(CH2)，14.44(CH3)； MS(FAB+)m/z 312(M+1). 理论质量312.20892；实测质量312.20940. 4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯-2-酚(23)
使用6(0.100g，0.33mmol)和苯基硼酸(0.0442g，0.363mmol，1.1当量)，用以上对化合物VSN13所述相同的方法制备该化合物。用50％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM 2008色谱纯化，得到VSN14，为浅褐色油状物(50.2mg，0.17mmol，51％) 1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.47(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，5.15(bs，1H)，1.63-1.58(m，2H)，1.30(s，6H)，1.28-1.23(m，4H)，1.17-1.12(m，4H)，0.88-0.83(t，J＝6.4，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ152.39(C，Ar)，152.09(C，Ar)，139.0(C，Ar)，130.01(CH，Ar)，129.59(CH Ar)，129.45(CH，Ar)，127.96(CH，Ar)，118.92(CH，Ar)，113.90(CH，Ar)，44.92(CH2)，32.18(CH2)，30.43(CH2)，29.29(CH3)，25.09(CH2)，23.06(CH2)，14.44(CH3)； MS(FAB+)m/z 297(M+1). N-[4’-(1，1-二甲基庚基)-2’-羟基-1，1’-联苯-3-基]-乙酰胺(VSN30)
使用6(0.100g，0.33mmol)和3-乙酰氨基苯基硼酸(0.0649g，0.363mmol，1.1当量)，用以上对化合物VSN13所述相同的方法制备该化合物。用50％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM 2008色谱纯化，得到VSN30，为浅褐色油状物(10.2mg，0.0290mmol，9％) 1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.47(d，J＝6，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，6.93-6.91(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，2.16-2.15(s，3H)，1.60-1.55(m，2H)，1.27-1.23(d，6H)，1.21-1.20(d，6H)，1.09-1.07(m，2H)，0.86-0.82(t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ151.92(C，Ar)，147.30(C，Ar)，146.81(C，Ar)，137.01(C，Ar)，130.02(CH，Ar)，129.93(CH，Ar)，128.99(CH，Ar)，124.32(C，Ar)，119.90(CH，Ar)，118.03(CH，Ar)，113.20(CH，Ar)，44.42(CH2)，31.78(CH2)，30.03(CH2)，28.89(CH3)，24.70(CH2)，22.66(CH2)，14.04(CH3). 5-(1，1-二甲基庚基)-2-吡啶-3-基苯酚(VSN26)
使用6(0.100g，0.33mmol)和3-吡啶硼酸(0.04461g，0.363mmol，1.1当量)，采用合成化合物VSN13相同的步骤制备该化合物。用50％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM 2008色谱纯化，得到VSN26(40.3mg，0.135mmol，41) 1H NMR(CDCl3)δ8.00-7.97(d，J＝9，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.23-7.20(d，J＝9，2H)，7.00-6.98(dd，J1＝3，J2＝3，2H)，1.62-1.56(m，2H)，1.29(s，6H)，1.21(s，6H)，1.11-1.07(m，2H)，0.86-0.82t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ156.75(C，Ar)，152.43(C，Ar)，150.71(C，Ar)，148.05(C，Ar)，137.07(CH，Ar)，134.64(CH，Ar)，130.41(CH，Ar)，124.49(CH，Ar)，123.21(CH，Ar)，119.15(CH，Ar)，109.76(CH，Ar)，44.97(CH2)，32.16(CH2)，30.41(CH2)，29.38(CH3)，25.10(CH2)，23.05(CH2)，14.44(CH3)； MS(FAB+)m/z 298(M+1). 理论质量298.21708(M+H)；实测质量298.21741。
5-(1，1-二甲基庚基)-2-吡啶-4-基苯酚(VSN27)
使用6(0.100g，0.33mmol)和4-吡啶硼酸(0.0446g，0.363mmol，1.1当量)，采用合成化合物VSN13相同的步骤进行合成。用50％EtOAc/环己烷洗脱，通过FlashtubeTM 2008色谱纯化，得到VSN27(34.8mg，0.0497mmol，35％) 1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.71-7.69(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.30-7.27(d，J＝9，1H)，6.87-6.85(dd，J1＝3，J2＝3，2H)，1.54-1.48(m，2H)，1.18(s，6H)，1.11(s，6H)，1.10-0.98(m，2H)，0.76-0.72(t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ156.81(C，Ar)，153.16(C，Ar)，149.80(C，Ar)，146.76(C，Ar)，130.28(CH，Ar)，125.07(CH，Ar)，124.60(CH，Ar)，119.20(CH，Ar)，109.88(CH，Ar)，44.93(CH2)，32.15(CH2)，30.40(CH2)，29.35(CH3)，25.09(CH2)，23.04(CH2)，14.43(CH3)； MS(FAB+)m/z 298(M+1). 理论质量298.21708(M+H)；实测质量298.21684. 4-(1，1-二甲基庚基)-3’-(羟甲基)-1，1’-联苯-2-酚(VSN31)
将6(0.05g，0.165mmol)溶于1，4-二烷(2mL)中，并加入碳酸铯(0.1075g，0.33mmol，2.0当量)。向得到的混合物中加入醋酸钯(0.0011g，0.01mmol)，接着加入二环己胺(2.0μL，0.02mmol)。将溶解在MeOH(0.5mL)中的3-羟甲基苯基硼酸(0.0376g，1.5当量)加到该混合物中。将样品管置于微波中在80℃加热10min。用盐水和饱和Na2CO3的1∶1溶液(15mL)使该混合物猝灭，用EtOAc(3×10mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并浓缩以得到粗产物。用50％EtOAc/环己烷作为洗脱剂，通过FlashtubeTM2008色谱纯化该粗产物。色谱纯化得到纯产物VSN31(15mg，0.0460mmol，28％) 1H NMR(CDCl3)δ7.49-7.39(m，3H)，7.29(s，1H)，7.18-7.15(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，6.97-6.94(dd，J1＝3，J2＝3，2H)，4.70(s，2H)，1.62-1.57(m，2H)，1.30(s，6H)，1.25-1.22(d，J＝9，6H)，1.13-1.11(m，2H)，0.87-0.83(t，J＝12，3H)； 13C NMR(CDCl3)δ151.93(C，Ar)，151.76(C，Ar)，141.85(C，Ar)，137.55(C，Ar)，129.63(CH，Ar)，129.42(CH，Ar)，128.25(CH，Ar)，127.64(CH，Ar)，126.13(CH，Ar)，124.71(C，Ar)，118.56(CH，Ar)，113.52(CH，Ar)，44.51(CH2)，31.79(CH2)，30.03(CH2)，28.90(CH3)，24.68(CH2)，22.67(CH2)，14.08(CH3). MS(FAB+)m/z 326. 理论质量326.22457；实测质量326.22575. 6-(3-甲氧基苯基)-6-氧代己酸甲酯(16)
向无水溴化锂(4.66g，53.74mmol，2.4当量)和溴化铜(I)(3.85g，26.87mmol，1.2当量)的混合物中加入无水THF(50mL)，并在室温搅拌该溶液。一旦成为均相，就加入溴化3-甲氧基苯基镁(14)(26.87mL，26.87mmol，1.2当量)的THF溶液，然后迅速加入甲基己二酰氯(15)(4.0g，22.39mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该混合物搅拌30min，用饱和氯化铵水溶液(NH4Cl)(20mL)猝灭，并用EtOAc(3×15mL)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液，并真空浓缩，得到粗产物，为暗绿色油状物。使用10％EtOAc/环己烷作为洗脱剂，色谱纯化该粗产物。色谱纯化得到纯产物(16)(3.8g，15.30mmol，68％) 1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.47(t，2H)，7.38-7.33(t，J＝15，1H)，7.11-7.07(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，3.85(s，3H)，3.66(s，3H)，3.01-2.97(t，J＝12，2H)，2.39-2.34(t，J＝15，2H)，1.77-1.68(m，4H)； 13C NMR(CDCl3)δ199.59(C，CO)，173.81(C，COOMe)，159.89(C，Ar)，138.39(C，Ar)，129.55(CH，Ar)，120.64(CH，Ar)，119.41(CH，Ar)，112.37(CH，Ar)，55.43(CH3)，51.48(CH3)，38.23(CH2)，33.90(CH2)，24.59(CH2)，23.74(CH2). 6-(3-甲氧基苯基)-6-氧代己酸(17)
向化合物16(1.0092g，0.403mmol)加入1M氢氧化钠(NaOH)水溶液(7mL)和乙腈(5mL)，并将该反应物在室温搅拌过夜。用EtOAc洗涤该反应混合物，并用1M盐酸酸化水层。然后用EtOAc(3×15mL)洗涤水层。干燥有机萃取液，并浓缩得到17，为纯产物(0.700g，0.296mmol，74％) 1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.46(t，2H)，7.38-7.33(t，J＝15，1H)，7.11-7.08(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，3.85(s，3H)，3.00-2.95(t，J＝15，2H)，2.44-2.39(t，J＝15，2H)，1.79-1.70(m，4H)； 13C NMR(CDCl3)δ199.65(C，CO)，179.23(C，COOH)，159.89(C，Ar)，138.34(C，Ar)129.57(CH，Ar)，120.66(CH，Ar)，119.48(CH，Ar)，112.37(CH，Ar)，55.44(CH3)，38.18(CH2)，33.81(CH2)，24.30(CH2)，23.63(CH2)； MS(FAB+)m/z 237(M+1). 6-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基-6-氧代己酰胺(18)
在氮气气氛下向化合物17(0.70g，2.96mmol)在无水THf(6mL)的溶液中加入三乙胺(0.826mL，5.92mmol，2.0当量)，并将混合物冷却至-10℃。加入氯甲酸乙酯(0.283mL，2.96mmol，1.0当量)，并将该反应混合物在-10℃再搅拌15min。制备盐酸二甲胺(0.724g，8.88mmol，3.0当量)、蒸馏水(1mL)、三乙胺(2.475mL，17.76mmol，6.0当量)和THF(2mL)的溶液，并将其逐滴加到反应混合物中。将反应物放置以使其在1.5h内升温至5℃，然后将其在室温再搅拌30min。将该混合物倒入饱和盐水和饱和Na2CO3的1∶1溶液(50mL)，然后用DCM(4×15mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层，并真空蒸发，得到的残余物使用0-4％EtOH/DCM梯度洗脱，通过色谱纯化，得到期望的化合物18(0.650g，2.47mmol，83％) 1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.37(t，2H)，7.29-7.23(t，1H)，7.02-6.98(dd，J1＝3，J2＝3，1H)，3.75(s，3H)，2.91-2.84(d，6H)，2.30-2.25(t，J＝15，3H)，1.70-1.61(m，4H)； 13C NMR(CDCl3)δ199.82(C，CO)，172.62(C，CONMe2)，159.79(C，Ar)，138.36(C，Ar)，129.50(CH，Ar)，120.58(CH，Ar)，119.22(CH，Ar)，112.35(CH，Ar)，55.34(CH3)，38.43(CH2)，37.17(CH3)，35.27(CH3)，33.07(CH2)，24.74(CH2)，24.04(CH2)； MS(FAB+)m/z 264(M+1). 6-(3-甲氧基苯基)-N，N，6-三甲基庚酰胺(19)
将无水DCM(4mL)冷却至-30℃。加入1M四氯化钛的DCM溶液(1.52mL，1.52mmol，1.0equiv)，接着加入2M三甲基铝的己烷溶液(1.52mL，3.04mmol，2.0当量)，并且在-45℃搅拌该混合物20min。将化合物18(0.400g，1.52mmol)溶于无水DCM(4mL)中，并将其逐滴加到该混合物中，并使其升温至室温，然后将其搅拌过夜。用水使该反应混合物猝灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。干燥(MgSO4)有机萃取液，并浓缩，得到期望的产物19(0.3616g，1.30mmol，85％) 1H NMR(CDCl3)δ7.13-7.08(t，J＝15，1H)，6.84-6.78(t，2H)，6.62-6.59(dd，J1＝1.5，J2＝3，1H)，3.69(s，3H)，2.83-2.80(d，J＝9，6H)，2.15-2.10(t，2H)，1.56-1.43(m，4H)，1.19(s，6H)，1.06-1.03(m，2H)； 13C NMR(CDCl3)δ172.91(C，CONMe2)，159.40(C，Ar)，151.24(C，Ar)，128.83(CH，Ar)，118.28(CH，Ar)，112.45(CH，Ar)，109.86(CH，Ar)，54.98(CH3)，44.27(CH2)，37.11(CH3)，35.17(CH3)，33.21(CH2)，28.90(CH3)，25.75(CH2)，24.66(CH2). 6-(3-羟基苯基)-N，N，6-三甲基庚酰胺(20)
将1M三溴化硼的DCM溶液(1.44mL，1.44mmol，2.0当量)逐滴加到化合物19(0.200g，0.721mmol)中，在氮气气氛下在室温搅拌该混合物2h。将该反应混合物倒入冰和水(100mL)中，并用DCM(3×20mL)萃取水层。干燥(MgSO4)有机萃取液，并浓缩，得到产物(20)(0.175g，0.66mmol，91％) 1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.08(t，1H)，6.86-6.80(t，2H)，6.70-6.66(dd，J＝3，3，1H)，2.94-2.92(d，J＝6，6H)，2.26-2.21(t，2H)，1.60-1.50(m，4H)，1.23(s，6H)，1.17-1.08(m，2H)； 13C NMR(CDCl3)δ173.77(C，CONMe2)，156.41(C，Ar)，151.25(C，Ar)，128.89(CH，Ar)，117.47(CH，Ar)，113.35(CH，Ar)，112.51(CH，Ar)，44.22(CH2)，37.61(CH3)，35.57(CH3)，33.36(CH2)，28.99(CH3)，25.82(CH2)，24.68(CH2)； MS(FAB+)m/z 264(M+1). 6-(4-溴-3-羟基苯基)-N，N，6-三甲基庚酰胺(21)
向20(0.050g，0.19mmol)在CCl4(1mL)和无水DCM(1.5mL)的溶液中加入溴(9.7μL，0.19mmol，1.0当量)。在低于30℃将该反应混合物搅拌15min。蒸发溶剂，得到粗残余物。使用0-2％EtOH/DCM作为洗脱剂，色谱纯化，得到纯产物21(41.7mg，0.122mmol，64％) 1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.30(d，J＝9，1H)，7.15-7.14(d，J＝3，1H)，6.73-6.69(dd，J＝3，3，1H)，2.95-2.91(d，J＝12，6H)，2.28-2.22(t，2H)，1.62-1.56(m，4H)，1.23(s，6H)，1.13-1.04(m，2H)； 13C NMR(CDCl3)δ177.42(C，CONMe2)，152.52(C，Ar)，150.65(C，Ar)，131.87(CH，Ar)，119.37(CH，Ar)，114.53(CH，Ar)，106.72(CH，Ar)，43.25(CH2)，37.68(CH3)，35.48(CH3)，31.61(CH2)，29.05(CH3)，26.30(CH2)，24.57(CH2)； MS(ESP-)m/z 340(M-1). 4-(2，3’-二羟基-1，1’-联苯-4-基)-N，N，6-三甲基庚酰胺(VSN32)
将化合物21(0.040g，0.120mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入2M Na2CO3水溶液(1mL)，并将氮气鼓入经过该混合物。加入四(三苯基膦)钯(0.0041g，0.012mmol，0.1当量)，再将氮气鼓入经过该混合物5min。最后，将3-羟基苯基硼酸(0.0182g，0.132mmol，1.1当量)的EtOH(1mL)溶液加到反应混合物中。在80℃将该反应物搅拌5h，然后用饱和盐水和饱和Na2CO3的1∶1溶液(15mL)使其猝灭。将甲苯(10mL)加到反应混合物中，然后用EtOAc(3×15mL)洗涤分离的水层。干燥(MgSO4)有机层，并浓缩以得到粗产物(64.8mg)。使用0-2％EtOH/DCM梯度洗脱，色谱纯化得到纯产物VSN32(2.45mg，0.0069mmol，6％) 1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝9，1H)，7.03-7.00(dd，J＝3，3，1H)，6.96-6.94(t，2H)，6.86-6.83(dd，J＝3，3，1H)，2.96-2.92(d，J＝12，6H)，2.28-2.23(t，2H)，1.61-1.55(m，4H)，1.29(s，6H)，1.16-1.08(m，2H)； MS(ESP+)m/z 356.3(M+1). 4-(2，3’-二羟基-1，1’-联苯-4-基)-N，N，6-三甲基-庚酰胺(VSN32)的可选择合成方法 向含有磁力搅拌子的螺口试管(screw-cap test tube)装入6-(4-溴-3-羟基苯基)-N，N，6-三甲基庚酰胺(21)(0.100g，0.43mmol)、Pd(OAc)2(0.66mg，2mol％)，(2’6’-二甲氧基联苯)二环己基膦(2.4mg，2mol％)和3-羟基苯基硼酸(0.059g，0.42mmol)和K2PO3(0.127g，0.66mmol)。用涂覆有聚四氟乙烯的螺旋盖密封该试管，抽真空并用氩气回填三次。然后加入无水甲苯(0.6mL)和脱气水(0.060mL)，并迅速放回涂覆有聚四氟乙烯的螺旋盖。在100℃剧烈搅拌反应混合物1h。然后用乙酸乙酯(2mL)稀释反应混合物，并将其过滤通过薄硅藻土垫，并减压浓缩。用0-2％EtOH/DCM梯度洗脱，色谱纯化得到纯产物VSN32(0.058g，0.16mmol，23.7％) 1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝9，1H)，7.03-7.00(dd，J＝3，3，1H)，6.96-6.94(t，2H)，6.86-6.83(dd，J＝3，3，1H)，2.96-2.92(d，J＝12，6H)，2.28-2.23(t，2H)，1.61-1.55(m，4H)，1.29(s，6H)，1.16-1.08(m，2H)； MS(ESp+)m/z356.3(M+1). 结合测定 放射性配体结合测定提供了在CB1受体上活性的简单测量。对于功能性活性(functional activity)，使用下文所述的输精管或环3’，5’-一磷酸腺苷(cAMP)测定。利用从文献改进的实验设计，使用大鼠脑膜中的CB1受体拮抗剂[3H]SR141716A(0.5nM)，进行该测定。使用允许自由摄取食物和水的雄性Wistar鼠(150-200g)。简而言之，用颈脱位法处死动物，切开小脑并置入冰冷的0.25M蔗糖中。使用Ultra-TurraxTM匀浆器，通过将小脑悬浮在冰冷的50mM、pH7.4HEPES(测定)缓冲液中来制备匀浆。接着以45,000rpm的速度在4℃将匀浆离心15min，然后将其再悬浮于新鲜冰冷的测定缓冲液，得到1mg/mL湿重的最终浓度。将试验的化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，并将其转移到14mL聚丙烯试管中。将[3H]SR141617A{约0.5nM的最终浓度，在含0.1％v/v磷酸三(2-丁氧乙)酯的测定缓冲液中制备}和小脑膜(每管400μg湿重)充分混合成0.5mL的最终体积，并在37℃温育1h。将管转移到Brandel过滤装置，加入5mL冰冷的测定缓冲液，通过Whatman GF/C玻璃纤维滤纸真空抽吸该管的内含物。又加入5mL冰冷的洗涤缓冲液到管中，并且再重复该洗涤/真空循环三次。将滤器转移到塑料Mini-PolyQTM管瓶，加入PicofluorTM闪烁液体(PicofluorTM liquid scintillant)，并用BeckmanLS6000液体闪烁计数器(Liquid Scintillation Counter)对放射性强度(dpm)进行定量。将总的结合配体(y-轴，单位dpm)与化合物浓度(x-轴，log10[x]，x以M计)拟合成逻辑方程y＝a+b/[1+exp{-c(x-IC50)}]，使用OriginTM，计算竞争配体(试验化合物)从特异性结合位点产生50％放射性配体置换时的浓度(IC50)。其中a＝较低渐近线，b＝特异性结合，c＝斜率函数。
结构和生物学数据 下表1示出了本发明所选化合物的IC50和LogBB值。
Log BB(Feher M，Sourial E and Schmidt J M(2000)；A Simple Model forthe Prediction of Blood-Brain Partitioning.Int J Pharm 201pp 239-247)是经验方程，它将化合物的物理化学特性与穿过血脑屏障的能力关联起来。已经使用了各种方法来计算BBB的穿透率(penetration)，这是最好的预测方法之一。
该方程是 Log BB＝log(C脑/C血) ＝0.4275-0.3873nacc，solv+0.1092log P-0.0017Apol (n＝61，r2＝0.730，q2＝0.688，rmse＝0.424，F＝51，p＜0.001) nacc，solv氢键受体的数目 log P计算的辛醇水分配系数 Apol极性表面积 表1

神经性疼痛 根据WO03/066603中所述的模型评价痛觉过敏(Hyperalgesia)。
对CB1激动剂具有外周作用的证实 体外放射性配体结合研究 使用CB1受体拮抗剂[3H]SR141716A(0.5nM)或者[3H]CP55940(0.5nM)在脑和脾脏膜中进行放射性配体结合测定[Ross，R.A.et al，Br.J.Pharmacol.1999，128，735-743]。所述测定在含有1mg/mL BSA的测定缓冲液中进行，总测定体积为500μL。通过加入膜(100μg)启动结合。在整个过程中0.1％DMSO的载体浓度保持不变。所述测定在37℃进行60分钟，在此之后利用12孔取样歧管(Brandel Cell Harvester)和Whatman GF/B玻璃纤维滤纸向其中加入冰冷洗涤缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris buffer)，1mg/mL BSA)并进行真空过滤，从而终止测定，所述GF/B玻璃纤维滤纸已经在4℃浸入洗涤缓冲液中24小时。每个反应试管用4mL等分的缓冲液洗涤五次。将所得滤出物烘干60分钟，然后将其置入5mL闪烁流体(UltimaGold XR，Packard)中，通过液体闪烁光谱测定法对放射性强度进行定量。特异性结合定义为存在和不存在1μM未标记配体时发生的结合的差异，在脑和脾脏中分别为总放射配体结合的71％和40％。利用GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego)，计算竞争性配体(测试化合物)在特异性结合位点上产生50％放射性配体置换时的浓度(IC50)。使用Cheng & Prusoff[Cheng，Y.and Prusoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]方程计算抑制常数(Ki)值。
体外大麻素受体调节活性 使用小鼠输精管制剂，对化合物用于大麻素调节的潜力进行评定[WardS，Mastriani D，Casiano F和Arnold R(1990)J Pharmacol ExpTher2551230-1239]，这为CB激动作用提供了证据，而不仅是简单受体结合，简单受体结合通常不能反映激动剂潜力。
化合物VSN13的结果示于图5中。更详细地说，该图示出了对如上所述电刺激的预收缩的小鼠输精管的收缩抑制百分比与log10[浓度](M)的关系。该图也表明，观察到的CB1激动作用能够由CB1拮抗剂SR141617A抑制。
体内外周CB1受体活化 上胃肠道转运 利用活性炭方法对胃肠转运进行测量。使小鼠口服接受0.1mL(10g/鼠)黑色标记物(black marker)(10％活性炭的5％阿拉伯树胶悬浮液)，20分钟之后通过用CO2窒息将鼠处死并且将其小肠取出。对标记物移动的距离进行测量，并且将其表示为从幽门到盲肠的小肠总长度的百分数[Izzo，A.A.etal，Br.J.Pharmacol.2000，129，1627-1632]。大麻素激动剂在活性炭施用30分钟之前。
结肠推进试验 根据Pinto et al[Gastroenterology 2002，123，227-234]对末端结肠推进进行测量。在给药大麻素药物30分钟之后，将一个3mm玻璃珠插入各个鼠远端结肠内2cm。确定各只动物排出玻璃珠所需要的时间。较高的平均排出时间值为较强结肠推进抑制作用的标志。
外周活性大麻素的影响精神活性(psychotrophic activity) 许多CB1激动剂由于中枢结合CB受体，而已经知道会诱发与影响精神相关的“四素组效应(tetrad effect)”[Howlett，A.C.et al，International Unionof Pharmacology.XXVII，Pharmacol.Rev.2002，54，161-202]。在此还对本发明化合物是否可以与中枢CB1受体结合进行了研究。这是通过测量化合物通过静脉注射(i.v.)、腹膜内注射(i.p)和口服给药后在正常鼠中诱发镇静、上睑下垂、胃肠运动不足(hypomotility)、僵住症(catalepsy)和低温症(hypothermia)的能力[Brooks，J.W.et al，Eur.J.Pharmacol.2002，439，83-92]进行评估的。
CB1激动作用的生物学初步表征 外周活性大麻素的伤害感受活性 存在CB1在外周介导伤害感受的证据[Fox，A.et al，Pain 2001，92，91-100]。由此，在大鼠和基因敲除小鼠(knockout mice)中进行部分坐骨神经结扎(sciatic nerve ligation)研究。
痉挛状态的评定 使用大麻素敲除小鼠(包括CB1、CB2、VR-1、FAAH和条件CB1敲除小鼠)进行进一步研究。在ABH(在3～4次疾病发作之后，在80天内有50～60％的动物发生显著的痉挛状态)或者ABH.CB1-/-(在1～2次疾病发作之后，在30～40天内有80～100％的动物发生显著的痉挛状态)中可以诱发痉挛状态。化合物最初通过静脉注射(以限制首过效应)、腹膜内注射或者口服给药。痉挛状态通过使用应变仪测定下肢弯曲(hindlimb flexion)抗性进行评价(n＝6～7/组)[Baker，D.et al，Nature 2000，404，84-87]。将动物作为其自身对照，通过成对的方式进行分析。为了减少动物的数目、节省人力和费用，在无药物期间(drug-free period)(痉挛状态在24小时内恢复)之后，使这些动物接受不同的剂量和/或载体。将作为对照的低剂量CB1激动剂和CNS活性CP55,940局部(皮下，肌内)给药入痉挛ABH小鼠中，其在对侧肢分析中缺乏活性[Fox，A.et al，Pain 2001，92，91-100]。CB1在外周神经系统(包括脊根神经节，CB介导伤害感觉的非CNS位置)的表达可通过利用peripherin-Cre转基因鼠来消除[Zhou，L.et al，FEBS Lett.2002，523，68-72]。这些条件性的敲除小鼠都保持在C57BL/6背景下。这些小鼠在用髓磷脂少突神经胶质细胞糖蛋白残基35-55肽诱导后产生EAE[Amor，S.et al，J.Immunol.1994，153，4349-4356]。
化合物VSN13的结果示于图6中。更具体地，图6示出了根据Baker等[Nature 2000，404，84-87]描述的方法，下肢弯曲所需要的力与注射后时间(post injection)的关系。
正常和CREAE小鼠的体内评价 CNS排斥化合物(CNS excluded compound)提供了一个手段来考察大麻素抗痉挛作用组分是否通过外周CB受体介导。如上所述，外周大麻素受体在痉挛状态控制中并没有已证实的作用，然而，痉挛状态很有可能是脊髓中(至少是EAE中)神经损伤的产物[Baker，D.et al，FASEB J.2001，15，300-302；Baker，D.et al，J.Neuroimmunol.1990，28，261-270]，去往肌肉系统或者从肌肉系统获得异常信号很有可能至少部分地对痉挛状态中发生的肌肉痉挛起贡献。
本发明所述方法的多种改进和变化形式对于本领域熟练技术人员是显而易见的，它们并不背离本发明的范围和精神。虽然本发明已经结合具体优选的实施方案进行了描述，但是，用于实现本发明的对化学或者相关领域熟练技术人员显而易见的所述方式的多种改进都意图包括在以下权利要求的范围之内。
权利要求
1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6；
其中该化合物不是3’，5’-二甲基-4-(1，1-二甲基庚基)-1，1’-联苯-2-酚。
2.权利要求1的化合物，其中X为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
3.权利要求1或2的化合物，其中X为任选取代的苯基或任选取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基。
4.前述任一项权利要求的化合物，其中m为0或1。
5.前述任一项权利要求的化合物，其中Z选自卤素、烷基、NHCOR11和OH。
6.前述任一项权利要求的化合物，其中R11和R15各自独立地为烷基。
7.前述任一项权利要求的化合物，其中R6至R11各自独立地为H或烷基。
8.前述任一项权利要求的化合物，其中Z为氯、甲基、NHCOMe或OH。
9.权利要求2的化合物，其中所述苯基或吡啶基是未取代的，或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、卤素、甲基、羟甲基和乙酰氨基。
10.前述任一项权利要求的化合物，其中X选自苯基、3，5-二氯-苯基、3，5-二甲基苯基、3-羟苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-羟甲基苯基和3-乙酰氨基苯基。
11.前述任一项权利要求的化合物，其中Y为烷基或CONR3R4。
12.前述任一项权利要求的化合物，其中R3和R4各自独立地为H或烷基。
13.前述任一项权利要求的化合物，其中Y为乙基或CONMe2.
14.前述任一项权利要求的化合物，其中n为1至4。
15.前述任一项权利要求的化合物，其中n为4。
16.前述任一项权利要求的化合物，其中R1和R2各自独立地为烷基。
17.前述任一项权利要求的化合物，其中R1和R2均为甲基。
18.药物组合物，其包括前述任一项权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或者载体。
19.式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肌肉障碍的药物中的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
20.权利要求19的用途，其中所述肌肉障碍为神经肌肉障碍。
21.式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于控制痉挛状态和震颤的药物中的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
22.式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗胃肠道病症的药物中的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
23.权利要求22的用途，其中胃肠道病症为胃溃疡。
24.权利要求22的用途，其中胃肠道病症为克罗恩氏病。
25.权利要求22的用途，其中胃肠道病症为分泌性腹泻。
26.权利要求22的用途，其中胃肠道病症为麻痹性肠梗阻。
27.式Ia化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经性疼痛的药物中的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
28.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物选择性地调节外周CB1受体。
29.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物相对于中枢CB1受体，选择性地调节外周CB1受体。
30.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物基本上只结合到外周CB1受体上。
31.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物为CB1受体激动剂。
32.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物基本上不激动中枢CB1受体。
33.权利要求19至27中任一项的用途，其中所述化合物基本上排除在CNS之外。
34.治疗与外周CB1受体调节有关的病症的方法，所述方法包括对具有所述需要的患者给药治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
35.权利要求34的方法，其中所述病症与外周CB1受体失活有关。
36.权利要求34或35的方法，其中所述化合物基本上不激动中枢CB1受体。
37.权利要求34至36中任一项的方法，其中所述化合物基本上只结合到外周CB1受体上。
38.权利要求34至37中任一项的方法，其中所述化合物基本上排除在CNS之外。
39.抑制患者外周CB1受体的方法，所述方法包括对患者给药式Ia化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
40.式Ia化合物或其药学上可接受的盐作为外周CB1受体的调节剂的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
41.式Ia化合物或其药学上可接受的盐在用于鉴定其它能够调节外周CB1受体的化合物的测定中的用途，
其中
R1和R2各自独立地为H或烷基；
Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；
X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；
R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；
R12至R18各自独立地为H或烷基；
n为1至6。
42.权利要求41的用途，其中该测定为竞争性结合测定。
43.制备式Ia化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤
(i)使式II的化合物与式BrMg(CH2)nY的化合物反应，形成式III的化合物；
(ii)将所述式III的化合物转化成式IV的化合物；
(iii)溴化所述式IV的化合物，形成式V的化合物；
(iv)将所述式V的化合物转化成式Ia的化合物。
44.制备式Ia化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤
(i)使式VI的化合物与式Cl(CO)(CH2)n(CO)OMe的化合物反应，形成式VII的化合物；
(ii)将所述式VII的化合物转化成式VIII的化合物；
(iii)溴化所述式VIII的化合物，形成式IX的化合物；
(iv)将所述式IX的化合物转化成式Ia化合物。
45.权利要求19、21、22、27、40或41中任一项的用途，其中所述式Ia化合物选自
和
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐。式(I)中，R1和R2各自独立地为H或烷基；Y为烷基、CONR3R4、COOR5、SO2NR16R17、NHSO2R18或CN；X为芳基或杂芳基，其各自可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(CH2)mZ，其中Z为卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR6R7、CN、NR8R9、COOR10或NHCOR11，m为0至3；R3至R11各自独立地为H、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、OH、CN、烷基、烷氧基、NO2、CF3、CONR12R13、CN、NH2、COOR14、NHCOR15和CN；R12至R18各自独立地为H或烷基，更优选为H或Me；n为1至6；其中该化合物不是3′，5′-二甲基-4-(1，1-二甲基庚基)-1，1′-联苯-2-酚。本发明的另一方面涉及这种化合物在制备用于治疗肌肉障碍、胃肠道病症或用于控制痉挛状态或震颤的药物中的用途。
文档编号A61P21/00GK101119951SQ200580048265
公开日2008年2月6日 申请日期2005年12月21日 优先权日2004年12月21日
发明者戴维·塞尔伍德, 克利斯蒂娜·维辛廷, 戴维·贝克, 加雷斯·普赖斯, 奥山正弘 申请人:Ucl生物医学公司