专利名称：：骨修复材料的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种如权利要求1前序部分所述的骨修复材料。这种制剂用于骨缺损的修复，特别是充满水性体液，例如血，的缺陷的修复。
背景技术：
：来自W003/082365的一种可塑造和成型的骨替换物质已知是基于悬浮在水凝胶中的陶瓷颗粒，所述陶瓷颗粒具有从0.lmm到5.6mm范围内的直径。这种物质的缺点是供人使用的水凝胶非常昂贵。另一个与水凝胶相关的缺点是通过伽马照射灭菌会损坏聚合物链，从而将减少平均分子量和降低聚合物粘稠度。从W099/20237已知一种基于羟磷灰石纳米颗粒的口用组合物，可以包括进一步的组分例如各种研磨剂材料(0到25%)。这些研磨剂材料可以由无水磷酸二钙、磷酸二钙二水合物和碳酸钙组成。然而，粒子范围的启示。并且也没有记载使用P-磷酸三钙。此外，这个现有技术粘固粉是仅计划用于口腔病学领域，而不是骨修复。这个已知材料的主要缺点是其不允许周围的骨细胞固定和增殖。来自JJCArts等的两篇文章"Theuseofabioresorbablenano-crystallinehydroxyapatitepasteinacetabularboneimpactiongrafting"。Biomaterials，inPress,和"Cementedcupstabilityduringlever—outtestingafteracetabularboneimpactiongraftingwithbonegraftsubstitutesmixescontainingmorselizedcancellousboneandtricalciumphosphate-hydroxyapatitegranules"发表在ProcInstMechEng[H]2005;219:257-67，已知纳米结晶糊(40%重量水)能与双相磷酸钩颗粒结合(80%P-TCP，20%HA)。后者的作者使用非常大的颗粒直径，即，1.5-2.Omm、4-6mm、和4-8mm的颗粒与非常小的纳米结晶糊含量(至多33%体积)结合，因为他们想使用颗粒状的糊紧压移植物。然而结果显示33%体积的糊含量-对于特定领域的应用-太多了而不能提供足够的初始骨臼稳定性，因此，导致作者优选了低的含量在10%左右的纳米结晶糊。为此，作者甚至没有考虑使用更高含量的纳米结晶糊(超过33%体积)的可能性。
发明内容因此，本发明的主要目地是提供一种克服上述缺点并且不是基于水凝胶的骨修复材料。为了达到上述目地，本发明涉及一种提供权利要求1特征的粘固粉。如本发明的骨修复材料与现有材料的水平相比具有如下优点-与基于水凝胶的油灰相比它们非常便宜，因为不需要使用昂贵的供人使用的水凝胶；-与纯纳米粒子液体混合物相比它们提供了重要的优点，所述优点为附加的、比较大的颗粒提供了骨细胞可以固定和增殖的支架；-与普通的磷酸钙粘固粉(在液体和粉末组分混合之后的短时间内糊/油灰变硬)相比，如本发明的骨修复材料更为容易使用(没有时间依赖的性质)和制造(相对惰性)；和-所述骨修复材料(不存在水凝胶)可以通过伽马照射灭菌没有任何问题。第一组分可以选自p-磷酸三钙、a-磷酸三钙、羟磷灰石、磷酸四钧、DCPD[磷酸二4丐二水合物(CaHP042H20)]，DCP[磷酸二钙(Ca线)]，0CP[磷酸八钓(Ca8H2(P04)65H20)]，a-CPP[a-焦磷酸钓(Ca2P207)]，|3-CPP[P-焦磷酸钙(Ca2P207)]，y-CPP[y-焦磷酸钾(Ca2P207)]，和CSD[硫酸钙二水合物(CaS042H20)]。关于这些不同的化合物，选择一种特定化合物的优点是可以根据临床指标调整糊的再吸收率。例如，CSD会快速从躯体清除，而熔结羟磷灰石粒子将保持数十年不吸收。第一颗粒状的组分的直径典型的是大于50微米和优选大于100微米。典型的小于1000微米和优选小于200微米。在一个具体方案中第二和第三组分的分数是在骨修复材料的总体积的77到83%的范围内。如果使用更低的比例(低于77%)，粘固粉混合物将变得更易碎。如果使用较高的比例(接近于83%)，粘固粉混合物将变得有弹性、可塑和适于注射。磷灰石粉末可以选自贫钙羟磷灰石、羟磷灰石或氟磷灰石。所述第一组分优选包括不同大小颗粒的混合物，优选是为几个单分散颗粒部份的形式。两个相邻大小部分的尺寸比应当大于1.4，优选大于1.5。在进一步的具体方案中，第一组分的颗粒是大孔的，优选具有超过O.05mm的孔隙直径。优点基于颗粒的最优机械和生物学性质。在进一步的具体方案中，第一组分的颗粒具有小于90%的孔隙率。更高的孔隙率将使处理过程中产生不合乎需要的颗粒破碎。典型的，所述第一组分的颗粒具有小于80%的表观体积，优选小于30%。80%意指存在于缺损体积"dv"之中的材料体积"mv"相应的小于80%的"dv"。所迷材料体积"mv"通过以材料的理论密度除材料重量来计算得到。典型的表观体积可以是接近25%。在一个具体方案中，笫一组分的颗粒是球形的。在另一个具体方案中，笫一組分的颗粒是非球形的，并且优选是凹形的。后一具体方案的优点是与在凸面处相比细胞可以更容易的在凹面处增殖。在进一步的具体方案中，磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。磷灰石粉末典型地获自沉淀。因此，任何能获得解附聚的粒子的沉淀法都是有益的。纳米或微米分批反应器(在納米或微米体积沉淀)的使用是有益的。在一个进一步具体方案中，在用毫升表示的第三組分和用克表示的所述第一和第二组分的和之间的比例包含在0.05到1.GmL/g的范围内，优选在O.l到0.7mL/g的范围内。在第三和第一組分之间的体积比可以在2.7-3.8的范围内，优选在3.0-3.4之间。骨修复材料可以进一步包含一种增加存在于制剂中的粒子的表面电荷的添加剂。所述添加剂可以包括羧基化化合物，优选具有柠檬酸盐或聚(羧基化)离子，例如，聚丙烯酸。在一个进一步的具体方案中，第三组分具有高的离子强度，典型为0.15M或更高。这将减少存在于粒子表面上的双电荷层的厚度，从而减少在粒子之间的排斥作用并因此增加产物糊的粘性。在一个进一步具体方案中，第三组分包含含量为0.1-1.0w%的水凝胶，优选是透明质酸钠。骨修复材料可以进一步包含一种或多种对治疗骨缺损或骨疾病有用的药物，特别是药学或生理学活性物质。具体的实施例将包括抗菌物质、抗炎药、对抗骨质疏松药、抗癌药、肽、蛋白质、营养因子和促进骨生长的物质，特别是生长因子和骨形态发生蛋白质。骨修复材料进一步包含用于磷灰石溶出和生长的无机抑制剂，优选为镁或焦磷酸盐离子的形式。优点是制剂稳定，即延长它的保存期限。骨修复材料可以进一步包含用于磷灰石溶出和生长的有机抑制剂，优选为柠檬酸盐离子、氨基酸、肽或蛋白质的形式。骨修复材料可以配制为搅拌均勻的油灰材料的形式。在一个进一步的具体方案中，第一和第二组分是为干混合物的形式，在使用前再添加第三组分于其中。第三组分可以包含血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髓细胞。在一个进一步的具体方案中，第二和第三组分是为纳米结晶糊的形式，在使用前再与第一组分混合。在一个进一步具体方案中，第三组分部分或全部包含取自病人的流体，所述流体接受或没接受过额外的处理，优选为血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髓细胞的形式。第三组分可以包含具有成骨潜力的细胞，所述细胞在使用前已经被培养和/或分化过。所述细胞可以是胚胎干细胞、干细胞、骨髓细胞或成骨细胞。骨修理可以进一步包含一种不透辐射物质。所述不透辐射物质可以为液体或固体的形式。粉末的实施例是硫酸钡、碳酸锶、氧化锆、氧化铋、金属粉末例如钽、钨、黄金、铂或钛。液体的实施例是包含基于多典的有才;Mt合物例:ft口》典帕醇、Iodixalonum、多典喷托、Iopramidum和Iotralonum，的液体。如本发明的骨修复材料可以被用来制备用于治疗骨质疏松或骨肿瘤的药剂。骨修复材料的混合物可以直接在手术室制备。如本发明的骨修复材料的进一步的用途是将血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髄细胞作为第三组分与所述第一和笫二组分的混合物混合。上述用途的主要目地是得到用作骨修复材料的油灰材料，即，用于填充骨缺损。优选的，应该选择液体的数量，使液体的数量能填充存在于粉末和颗粒内部的所有空隙。例如，如果P-TCP粉末和致密颗粒的混合物的表观密度是0.8g/cc，需要被添加的液体的数量将是接近于(3.1-O.8)/3.1-0.74mL每克粉末/颗粒混合物(3.lg/cc是|3-TCP的绝对密度)。如果液体的数量低于这个理想的数量，混合物是非常脆的。如果液体的数量稍微的大于这个理想的数量，混合物变得有弹性、可塑、可注射和粘稠。粉末的有用的数量非常依赖于糊应当具有的性质。通常，增加粉末/颗粒比将增加糊(在混合物中保持足够的水溶液，如上所述的优选的液体数量)的弹性、可塑性和可注射性。因此，优选应当在好的生物学性质(足够的颗粒以支持细胞固定和增殖)和好的糊性质(可塑性、弹性、可注射性)之间寻找平衡。本发明的进一步的目标和优点将从下列具体实施例中表现出来。具体实施方式实施例1制备了多个糊以考察不同组分的含量对糊的性质的影响。通过把磷酸三钧粉末与P-TCP颗粒和软化水混合来制备所述糊。所述磷酸三钙粉末具有1.01mL水每克粉末的塑性极限。所述P-TCP颗粒具有在0.180和0.5mm范围内的直径(50%在0.18和0.25mm之间并50%在0.355和0.5mm之间)，并且具有0.68-0.79g/cc的表观密度(依赖于粒度大小；一定量的粒子被装入量筒中-粒子的重量除以表观体积来测定表观密度)。多个组合物的测定列于表1中。所述糊通过几个方面来表征粘性(粘附到表面的能力)、造型性能(成型的能力)和可注射性(通过注射器被注射的能力)。另外，通过几个人来测试所述糊的质量。全部6种糊具有类似的粘性和可塑性。然而，具有更多粉末的糊(样品1-4到1-6)是可注射的，相反具有较少粉末的糊(样品1-l到1-3)是完全不可注射的。用手来感觉，具有大量颗粒的糊是颗粒性的，而其他糊则更平滑。表i:获自磷酸三钙粉末、p-TCP颗粒和软化水的糊的组合物。体积分数(基于每种组分的重量和理论密度)在括号内给出。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例2在本实施例中使用与实施例1中相同的粉末和颗粒。通过结合2g磷酸三钙粉末和2.27gp-TCP颗粒的无菌混合物与2.4mL人血来制备糊。三种组分在具有软膏调刀的碗中混合一分钟。产物糊随后用手制型，并插入到模型缺陷中。实施例3制备了多个糊以考察不同组分的含量对糊的性质的影响。通过把磷酸三钩粉末与P-TCP颗粒和氯化镁水溶液混合来制备糊。所述磷酸三钙粉末具有1.01mL水每克粉末的塑性极限。P-TCP球形颗粒具有0.25-0.35mm的直径，并具有1.7-1.9g/cc的表观密度。所有混合物具有好的造型性能、低的粘性和好的可注射性。所有混合物在手指上的触感都非常有"颗粒性"。表2:获自磷酸三钙、P-TCP球形颗粒和软化水的糊的组合物。体积分数(基于每种组分的重量和理论密度)在括号内给出。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>对于实验室的实施例，使用软膏调刀和大口杯来混合所述组分。用于生产目地时可以使用本领域已知的混合机器。对于那些将要提供给外科医生的用于与血混合的产品，可以在相配的包装中添加合适的混合设备。权利要求1、一种骨修复材料，其特征在于其包含下列组分A)具有大于20μm直径的第一颗粒状的组分，选自磷酸钙、焦磷酸钙或硫酸钙二水合物；B)选自具有小于1μm(优选小于100nm)的粒子直径的磷灰石粉末的第二组分；和C)包含水或水溶液的第三组分，由此D)第二和第三组分的体积分数代表至少35％体积的骨修复材料的总体积。2、如权利要求1所述的骨修复材料，其特征在于第一组分选自P-磷酸三钙，oc-砩酸三钙，羟磷灰石，砩酸四钙，DCPD[磷酸二钓二水合物(Ca,4'2H20)]，DCP[磷酸二钙(Ca跳)]，OCP[磷酸八钓(Ca8H2(P04)65H20)]，oc-CPP[oc-焦磷酸钩(Ca2P207)]，P-CPP[P-焦礴酸钙(Ca2P207)]，y-CPP[Y-焦磷酸钙(Ca2P20)]，和CSD[硫酸钓二水合物(CaS042H20)〗。3、如权利要求1或2所述的骨修复材料，其特征在于所述第一颗粒状的组分的直径是大于50微米，优选大于100微米。4、如权利要求1至3其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述第一颗粒状的组分的直径是小于1000微米，优选小于200微米。5、如权利要求1至4其中之一所述的骨修复材料，其特征在于笫二和第三组分的分数是在骨修复材料的总体积的77到83体积％的范围内。6、如权利要求1至5其中之一所述的骨修复材料，其特征在于磷灰石粉末选自贫钙羟磷灰石、羟磷灰石或氟磷灰石。7、如权利要求1至6其中之一所述的骨修复材料，其特征在于第一组分包含不同大小颗粒的混合物，优选是为几个单分散颗粒部份的形式。8、如权利要求7所述的骨修复材料，其特征在于两种相邻大小部分的尺寸比大于1.4，优选大于1.5。9、如权利要求1至8其中一个所述的骨修复材料，其特征在于第一组分的颗粒是大孔的，优选具有超过0.05mm的孔隙直径。10、如权利要求1至9其中之一所述的骨修复材料，其特征在于第一组分的颗粒具有小于90%的孔隙率。11、如权利要求1至10其中之一所迷的骨修复材料，其特征在于所述第一组分的所述颗粒具有小于80%,优选小于30%的表观体积。12、如权利要求1至11其中之一所述的骨修复材料，其特征在于第一组分的颗粒是球形的。13、如权利要求l至ll其中之一所述的骨修复材料，其特征在于第一组分的颗粒是非球形的，并优选是凹形的。14、如权利要求1至13其中之一所述的骨修复材料，其特征在于磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。15、如权利要求1至14其中之一所述的骨修复材料，其特征在于在用毫升表示的第三组分和用克表示的所述第一和第二组分的和之间的比例包含在0.05到1.0mL/g的范围内，优选在0.1到0.7mL/g的范围内。16、如权利要求1至15其中之一所述的骨修复材料，其特征在于在第三和第一组分之间的体积比在2.7-3,8的范围内，优选在3.0-3.4之间。17、如权利要求1至16其中之一所述的骨修复材料，其特征在于进一步包含增加存在于制剂中的粒子的表面电荷的添加剂。18、如权利要求17所述的骨修复材料，其特征在于所述添加剂是羧基化化合物，优选具有柠檬酸盐或聚(羧基化)离子。19、如权利要求1至18其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述第三组分具有高离子强度，优选O.15M或更高。20、如权利要求1至19其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述笫三组分包含含量为0.1-1.0w。/。的水凝胶，优选透明质酸钠。21、如权利要求1至20其中之一所述的骨修复材料，其特征在于进一步包含用于多种对治疗骨缺损或骨疾病有用的药物，特别是药学或生理学活性物质。22、如权利要求1至21其中之一所述的骨修复材料，其特征在于进一步包含用于磷灰石溶出和生长的无机抑制剂，优选为镁或焦磷酸盐离子的形式。23、如权利要求1至22其中之一所述的骨修复材料，其特征在于进一步包含用于磷灰石溶出和生长的有机抑制剂，优选为柠檬酸盐离子、氨基酸、肽或蛋白质的形式。24、如权利要求1至23其中之一所述的骨修复材料，其特征在于是为搅拌均匀的油灰材料的形式。25、如权利要求1至23其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述的笫一和第二组分是为干混合物的形式，使用前在其中添加第三组26、如权利要求25所述的骨修复材料，其特征在于第三组分包含血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髓细胞。27、如权利要求1至23其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述的第二和第三组分是为纳米结晶糊的形式，在使用前与第一组分混合。28、如权利要求1至27其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述笫三组分部分或全部包含取自病人的流体，所述流体接受或没接受过额外的处理，优选为血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髓细胞的形式。29、如权利要求1至28其中之一所述的骨修复材料，其特征在于所述第三组分包含具有成骨潜力的细胞，所述细胞在使用之前已经被培养和/或分化。30、如权利要求29所述的骨修复材料，其特征在于所述细胞是胚胎干细胞、干细胞、骨髓细胞或成骨细胞。31、如权利要求1至30其中之一所述的骨修复材料，其特征在于它包含一种不透辐射物质。32、如权利要求1-31其中之一所述的骨修复材料制备用来治疗骨质疏松或骨肿瘤的药剂的用途。33、如权利要求32所述的用途，其特征在于骨修复材料的混合物是在手术室制备的。34、如权利要求32或33所述的用途，其特征在于血、骨髓、血浆、富含血小板的血浆或浓缩骨髓细胞作为第三组分与所述第一和第二组分的混合物'混合。全文摘要包含下列组分的骨修复材料A)具有大于20μm直径的第一颗粒状的组分，选自磷酸钙、焦磷酸钙或硫酸钙二水合物；B)选自具有小于1μm，优选小于100nm粒子直径的磷灰石粉末的第二组分；和C)包含水或水溶液的第三组分，由此，D)第二和第三组分的体积分数代表至少35％的骨修复材料的总体积。文档编号A61L24/00GK101309708SQ200580052071公开日2008年11月19日申请日期2005年11月15日优先权日2005年11月15日发明者A·蒙塔利,M·波尼尔,Y·布鲁德尔申请人:罗伯特·马泰斯·斯蒂夫腾;辛迪思有限公司