专利名称：抗蠕虫制剂的制作方法
专利说明抗蠕虫制剂 发明领域 本发明涉及三氯苯达唑的液体溶液，特别是包括三氯苯达唑的液体溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，尽管不是唯一，它作为液体浇泼制剂具有特别的应用。
背景技术：
寄生蠕虫例如线虫、绦虫和吸虫(肝吸虫)导致的疾病可以在反刍动物和其他动物的农场中导致严重的经济损失。片吸虫病是一种由寄生的肝吸虫导致的疾病，通常会感染驯养的食草动物例如绵羊、牛和山羊。肝吸虫中的肝片吸虫和大片吸虫是扁虫，它们生活在宿主的胆管(在肝中)中。
肝片吸虫感染流传很广，一般与低洼的湿润或水覆盖区域有关。平均年降雨量为或在约600mm以上的区域，特别是灌溉区会产生水生蜗牛理想的生存/繁殖环境，而水生蜗牛是肝片吸虫的第一代幼虫(纤毛幼虫)的中间宿主。纤毛幼虫生长、繁殖，最终离开蜗牛宿主，并包封于形成植物的后囊蚴中(肝片吸虫的传染阶段)。当食草动物食入该植物后，小肠中的后囊蚴释放出幼小的寄生物。这些未成熟的吸虫渗透过肠壁并进入腹腔。它们从腹腔移动到肝。未成熟的吸虫穿孔通过肝体会导致急性感染。伴发的血丧失的结果通常会导致死亡。
据评估，全世界在牧场牧养的至少4千万只羊和6百万头牛被肝片吸虫(肝吸虫)所感染。
由于反刍动物，例如绵羊、牛和山羊易感染片吸虫病，因此非常重要的是可以使用有效对抗该疾病的制剂。
直至最近还没有治疗片吸虫病的最佳方法。先前使用的药物硫氯酚必须以30mg/kg体重的剂量口服超过5天。对于大多数吸虫感染非常有效的药物——吡喹酮对于片吸虫类没有活性。
已知活性剂中的苯并咪唑类具有抗蠕虫活性。已知它们是略溶的，可以制备成片剂或粉末形式(用于小动物)或典型地制备成混悬液用于口腔灌服。
在所有已知的苯并咪唑中，三氯苯达唑是一种卤化的苯并咪唑，它对于生命周期的所有阶段的肝吸虫(片吸虫病)都是非常有效的。已知三氯苯达唑是5-氯-6-(3，3-二氯苯氧基)-2-甲基硫-1H-苯并咪唑，用下面的结构式表示
苯并咪唑类的活性物中的其他活性剂例如阿苯达唑仅仅对成熟的吸虫有效。
一般地，为了易于应用于大量的动物，农民和兽医喜欢用浇泼制剂而不是口腔灌服或可注射剂来治疗农场动物。
浇泼制剂典型地是以较低剂量应用于动物的颈部或背线的相对粘稠的液体。对于羊的浇泼制剂的情况，给药枪适合提供约5ml到10ml的剂量，对于牛的情况，剂量(取决于产品)典型地是约40ml到60ml。大多数浇泼制剂在溶液中具有活性，选择溶剂或溶剂体系以使活性物可以通过外胚层并足够快地提供显著较高系统量的活性物。
该溶剂体系需要对于农民和动物是无刺激、稳定、无毒性、无致癌性并能在浇泼制剂给药枪中使用。由于每份剂量的体积较小(太多会导致液体流出动物的背部)，典型地设计浇泼制剂，以使在溶剂体系中包含足够的活性物，典型地标准为所设计的剂量率1ml浇泼制剂用于每10kg的活动物体重。因此，10ml剂量的浇泼制剂一般足以将足够的活性物用于治疗100kg的绵羊，50ml一般足以将足够的活性物用于治疗500kg的牛。
另一方面，寄生物学家推荐使用口腔灌服，因为通常口腔灌服剂中活性物的吸收要比浇泼制剂更好。
配制者出于兽医学目的更愿意设计溶液而不是混悬液，因为溶液一般可以用于浇泼制剂施用途径或口服途径，当在货仓中贮存时，溶液通常要比混悬液稳定得多。但是，如果已知活性物在水或大多数实际使用的溶剂中是略溶的，那么配制者将偏好将混悬液用作口腔灌服剂。
特别有利的是提供液体制剂，其包含足够量的活性抗蠕虫剂的溶液，它可以很容易地通过浇泼制剂来施用。
困难的是提供包含三氯苯达唑溶液的液体制剂。的确，迄今为止，仅仅可以使用的是口服的混悬液制剂。
三氯苯达唑的商业灌服剂是已知的，其中三氯苯达唑悬浮于液体载体中。这些制剂可以通过适当的灌服设备口服或皮下注射。口服的三氯苯达唑混悬剂是商业销售的，以商品名“Fasinex”120或240销售。这些制剂含有浓度为120g/l(或240g/l)的三氯苯达唑，相当于12％w/v(24％w/v)。50ml(25ml)剂量的Fasinex 120(240)相当于6g三氯苯达唑/500kg牲畜(12mg/kg)的剂量。
尽管包含三氯苯达唑的口服(灌服)混悬剂已经是可用的，并且成功地用于治疗片吸虫病，但是施用适当体积的口服制剂的方法通常需要有适当经验/资格的人来给药。因此，给一群动物给药是非常辛苦的，很消耗时间并且会对一般的农场带来严重的经济负担。通过单次注射治疗片吸虫病是农民实际上很少选择使用的。
因此，在农业社区中需要包含苯并咪唑化合物的浇泼制剂，但是在本申请人发明了三氯苯达唑浇泼制剂之前，制造包含苯并咪唑的浇泼制剂的努力都未取得成功。本申请人先前试图制备奥芬达唑浇泼制剂，但未成功。
在WO95/23590(Bomac)中，描述了一种浇泼制剂，其中将选自奥芬达唑和/或阿苯达唑的苯并咪唑配制成混悬液。根据“Bomac”所述制剂的阿苯达唑的混悬液不能有效地治疗寄生物负担。在早前所述的任意情况中，阿苯达唑不是治疗肝吸虫的优选活性物。
在专利文献中已经提示了其他的浇泼制剂，其中活性剂溶解；乳化；或悬浮于溶剂/溶剂混合物中。抗蠕虫制剂是已知的，其包含奥芬达唑；四咪唑和左旋咪唑，它们作为浇泼制剂所显示的抗蠕虫活性与类似的口服或注射治疗的活性相当。法国专利登记号9614068教导了一种局部施用的制剂，其包括溶解于非水性“载体”、非水性共溶剂、非离子型表面活性剂中的5％w/v的奥芬达唑和聚合物。但是，如前所述，这些抗蠕虫剂不能有效地治疗早期未成熟和成熟的肝片吸虫。
三氯苯达唑的溶解特性使得制备有效的三氯苯达唑浇泼制剂是极其困难的。在商业有效的的剂型中配制活性成分需要面多很多限速步，包括(i)有效和足够地吸收以快速提供系统量的活性物；(ii)使动物暴露于毒性剂型最少；和(iii)制剂的稳定性。
三氯苯达唑的性质放大了这些和其他的限制，需要提供一种三氯苯达唑浇泼制剂，此外还需要渗透通过动物的真皮并足够地吸收并运输到感染位点(肝)。此外，存在一定程度的其他障碍，以达到足够的肝吸虫杀灭率，基本使耐药的寄生物种发展的可能性最小。
对于三氯苯达唑浇泼制剂，有效剂量是约30mg/kg动物体重的剂量。如果三氯苯达唑在溶液中的存在量是150mg/ml或15％w/v，那么70ml的剂量就足以为重量为350kg的牛递送足够的三氯苯达唑来治疗片吸虫病。
在PCT/NZ00/00053中，我们公开了能够溶解三氯苯达唑的某些溶剂。所公开的具体溶剂是苯甲醇、n-甲基吡咯烷酮、二醇醚，包括二乙二醇丁醚。例如，该制剂包括掺入的30％w/v的三氯苯达唑。因此，35ml的剂量就足以为重量为350kg的牛递送足够的三氯苯达唑来治疗片吸虫病。
尽管这是一个显著的优点，但是有用的是能够在与其他溶剂的溶液中包括三氯苯达唑，用于浇泼和其他施用途径，在浇泼制剂的情况中，优选地包含更高浓度的三氯苯达唑，以便在以体积小得多的制剂应用于动物的同时仍然能提供有效剂量。
尽管在说明书中对现有技术进行参考，但并不能认为是承认所引用的技术构成一般的常规技术的一部分。
发明目的 本发明的一个目的是提供一种包含三氯苯达唑溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，或至少为公众提供一种有用的选择的制剂。
发明简述 在一个方面，本发明提供一种包含三氯苯达唑的稳定溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。
优选地，该溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。
在其最优选的方面，本发明提供一种包含三氯苯达唑的稳定溶液的稳定的液体兽医学用抗蠕虫浇泼制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。
优选地，该溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。
优选地，该溶剂体系包含2-吡咯烷酮和至少一种另外的溶剂，其中该另外的溶剂选自二乙二醇丁醚、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、甘油缩甲醛、丙二醇和乙醇。
优选地，三氯苯达唑以5-60％w/v的范围存在。
优选地，三氯苯达唑以足够高的浓度存在，使得可以给动物以基本上25ml或更小的体积递送有效量的三氯苯达唑。
优选地，三氯苯达唑以40-60％w/v的范围存在。
优选地，该制剂包括溶解于溶剂体系中的至少一种另外的抗蠕虫活性物或其他药物。
优选地，一种或多种另外的抗蠕虫活性物选自除虫菌素、米尔贝霉素、四咪唑和左旋咪唑。
优选地，另外的抗蠕虫活性物是除虫菌素，例如阿巴美丁。
优选地，该制剂进一步包括赋形剂，例如染料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂、消泡剂、涂铺剂等等。
优选地，该制剂包含(a)约60％w/v的三氯苯达唑，(b)约1.0％w/v的阿巴美丁，和溶剂体系，其中该溶剂体系包括量为约10％w/v的N-甲基吡咯烷酮和量为约29％w/v的2-吡咯烷酮。
在另一个方面，本发明提供一种在温血动物中治疗寄生物病(包括片吸虫病)的方法，包括给动物施用上述的制剂。
在另一个方面，本发明提供一种在温血动物中治疗寄生物病(包括片吸虫病)的方法，包括提供上述的浇泼制剂并在动物的皮肤表面上施用基本上约25ml或更小体积的浇泼制剂。
优选地，在温血动物中治疗片吸虫病的方法包括施用一定体积的浇泼制剂，该浇泼制剂能够为待治疗的动物递送至少1mg/10kg体重的三氯苯达唑。
所述的“药物”包括物质例如抗蠕虫剂、抗原、疫苗、维生素和矿物质补充剂和可以用于促进动物健康的其他物质。
“液体聚乙二醇”包括在室温下是液体的聚乙二醇(PEG)。PEG 200到400在室温下是液体。此外，如果所得到的混合物在室温下是液体，也可以使用包含更高或更低分子量的聚乙二醇的混合物。
优选的实施方案 一般认为，苯并咪唑难以溶解，因此难以制成主要用于口腔灌服的液体混悬液形式的商业制剂。
作为比较，我们进行了试验，确定了苯并咪唑类的不同成员在不同溶剂中的溶解性。我们发现，奥芬达唑、阿苯达唑和阿苯达唑亚砜都是不溶的，或者不能显著溶解，这使得它们不能在溶剂例如苯甲醇、丙二醇、NMP、2-吡咯烷酮、PEG、甘油缩甲醛和二乙二醇丁醚中配制成有效的兽医学用溶液。
当用三氯苯达唑进行试验时，我们发现，与其他至多略溶、大多情况下不溶的其他苯并咪唑相比，三氯苯达唑在上述溶剂中一般是可溶的。但更重要的是，我们发现，三氯苯达唑在2-吡咯烷酮和PEG 400中的溶解性极大，1ml的这些溶剂可以溶解超过500mg的三氯苯达唑。这是特别有利的，因为这使得可以配制成较小体积的制剂来递送给牛和其他动物。
表1a不同有机溶剂中三氯苯达唑的溶解性研究 αNMP-N-甲基吡咯烷酮 表1b不同醇中三氯苯达唑的溶解性研究 表1c不同醇中三氯苯达唑的溶解性研究 基于上述溶解性数据，制备了不同的包含2-吡咯烷酮或PEG的高浓度制剂。制备这些制剂，并在室温和冷藏温度下贮存30天。在室温或在冷藏下该制剂没有显示出沉积。
在田地中，非常需要使用这些制剂，因为它们能为以相对较小量的溶剂给动物递送高浓度的三氯苯达唑提供灵活性。这个目标将溶液中浓缩量的三氯苯达唑以1ml/20kg体重的比率递送。
在进行很多苯并咪唑的一般试验和特别是三氯苯达唑的溶解性试验后，现在发现，三氯苯达唑在2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇(特别是PEG 400)中的溶解性极大，在每ml的每种溶剂中可以溶解超过500mg的三氯苯达唑。
已经发现，可以用这些溶剂制备包含三氯苯达唑溶液的稳定液体制剂，这些活性物可以通过皮肤吸收以在温血动物中控制包括片吸虫病的寄生物病。使用这些特别的溶剂是有利的，因为可以溶解高浓度的三氯苯达唑以使得可以将较小体积的剂量施用于牛和其他动物。
基于这些溶解性研究，根据下列实施例制备各种包含2-吡咯烷酮或液体聚乙二醇的制剂。
下面实施例中的制剂特别适合作为浇泼制剂施用。但是本发明的溶液可以以不同的剂型使用。例如，可以将三氯苯达唑溶液掺入到口服剂型例如片剂、胶囊(分别包括持续释放或定时释放制剂)和灌服剂中。可以使用其他的局部施用形式例如浇泼制剂。不同的剂型对于药学和兽医学领域的技术人员是公知的。
实施例1 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至60℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用DGBE稀释至所述体积。
实施例2 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400(聚乙二醇400)。加热至60℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用DGBE稀释至所述体积。
实施例3 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例4 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、NMP和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例5 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例6 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、DGBE和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例7 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例8 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例9 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、DGBE和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例10 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例11 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、NMP和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例12 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例13 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例14 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例15 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例16 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、NMP和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例17 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例18 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例19 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例20 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例21 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例22 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、NMP和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例23 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例24 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例25 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例26 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例27 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例28 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、NMP和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例29 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例30 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例31 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例32 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和2-吡咯烷酮。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用2-吡咯烷酮稀释至所述体积。
实施例33 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例34 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例35 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例36 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例37 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例38 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例39 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例40 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例41 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例42 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例43 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例44 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例45 为制备该制剂，加入三氯苯达唑和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例46 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、甘油缩甲醛和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例47 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、苯甲醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例48 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、丙二醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
实施例49 为制备该制剂，加入三氯苯达唑、乙醇和PEG 400。加热至70℃并搅拌至溶解。冷却混合物至低于25℃并用PEG 400稀释至所述体积。
应当认识到，上述制剂仅仅是举例，也关注其他的制剂，其中溶剂体系可以包括2-吡咯烷酮和/或液体聚乙二醇与另外的溶剂的任意组合，其中所述另外的溶剂选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇。
此外，应当认识到，该制剂可以进一步包括溶解于溶剂体系中的另外的抗蠕虫活性物或其他药物。例如，另外的抗蠕虫活性物或活性物可以选自除虫菌素、米尔贝霉素、四咪唑和左旋咪唑。已经发现阿巴美丁是特别适当的。
该制剂可以进一步包括赋形剂，例如染料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂、消泡剂、涂铺剂等等。
稳定性试验 制备包含2-吡咯烷酮或PEG的各种制剂，并在室温和冷藏温度下贮存30天。在室温或在冷藏下该制剂没有显示出沉积。
效力试验 为了评价本发明的田地性质，进行一项研究以比较本发明的制剂的生物利用度和如PCT/NZ00/00053所述的商业销售的三氯苯达唑浇泼制剂的生物利用度。
如实施例4所述制备高浓度60％的三氯苯达唑浇泼制剂(加入阿巴美丁)，并示意如下(‘制剂1’) 制剂1 如PCT/NZ00/00053所述的商业销售的低浓度30％浇泼制剂具有下列制剂(‘制剂2’)。
制剂2 将试验所包括的十只动物分成两组，每组5只动物。在试验的第0天治疗所有动物。用制剂2治疗第1组的动物，用制剂1治疗第2组的动物。将这两种制剂局部施用于动物的皮肤表面。为了使舔舐的可能性最小，在颈的刮剃位置治疗所有动物，并在试验期间分开于不同的围场中。
在第4，6，8和10天取血样。在动物中测定活性三氯苯达唑亚砜(它是三氯苯达唑分解后在体内所呈现的代谢产物)的比较水平，结果如下表5所示(三氯苯达唑亚砜的测定值表示为ng/ml)。
该研究中测定了动物中代谢产物三氯苯达唑亚砜组分的比较水平，表示为ng/ml。(三氯苯达唑在体内分解为亚砜和砜)。
局部使用这两种制剂，并使舔舐的可能性最小，在颈的刮剃位置治疗所有动物，并在试验期间分离于不同的围场中。在第4，6，8和10天取血样。
该研究的结果清楚地表明，至少就三氯苯达唑亚砜的水平而言，60％的制剂能够递送的结果与商业的30％制剂相当。
表2
*AUC-浓度-时间曲线下面积。
该研究的结果清楚地表明，至少就三氯苯达唑亚砜的水平而言，本发明的制剂能够递送与在我们的PCT/NZ00/00053所述的AncareNew Zealand Limited的商业销售的制剂相当的结果，已知后者可以为包括片吸虫病的寄生物感染提供有效的治疗。
优点 本发明的三氯苯达唑制剂是有利的，因为它们可以包含比先前所知浓度显著更高的三氯苯达唑溶液。这是有利的，因为它使得可以以较低的体积剂量施用有效量的三氯苯达唑。
例如，包括约40％w/v或更大的三氯苯达唑溶液的浇泼制剂将会在约25ml的制剂中给350kg的牛递送有效剂量的三氯苯达唑。较小的体积是特别有用的，因为它可以与一定量的液体浇泼制剂相匹配，可以递送液体浇泼制剂。此外，它增加了相同包装所能治疗的动物数量，因此减少了改变包装的需要。较小的体积也可以进一步减小三氯苯达唑从动物的背部流出的危险。
在田地中，非常需要使用这些制剂，因为它们能为以相对较小量的溶剂给动物递送高浓度的三氯苯达唑提供灵活性。溶液中浓缩量的三氯苯达唑可以以1ml/20kg体重的比率递送，相当于给350kg的牛递送17.5ml的制剂。
变化 需要认识到，可以通过加入其他赋形剂改变本发明的制剂而不脱离本发明的精神和范围。
特别是允许在该制剂中包含染料以便可以容易地辨别待治疗的动物。可替代地，对于特定的动物，可以包括其他赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂、消泡剂、涂铺剂等等来改变制剂。
此外，可以在本发明的制剂内包括另外的赋形剂以使它们适应特定的施用方法。
在本发明书中，词语“包括(include)”等和“包含(comprise)”等应该理解为是同义词并且被赋予非排他性含义。
最后，应该理解可以预见到前述内容的各种其他的变化和变型，而不背离本发明的范围。
权利要求
1.一种包含三氯苯达唑的稳定溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。
2.如权利要求1所要求保护的兽医学用抗蠕虫制剂，其中溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。
3.一种稳定的包含三氯苯达唑的稳定溶液的液体兽医学用浇泼抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。
4.如权利要求3所要求保护的浇泼制剂，其中溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。
5.如权利要求4所要求保护的浇泼制剂，其中该溶剂体系包含2-吡咯烷酮和至少一种选自二乙二醇丁醚、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、甘油缩甲醛、丙二醇和乙醇的另外的溶剂。
6.如权利要求3-5中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以5-60％w/v的范围存在。
7.如权利要求3-6中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以足够高的浓度存在，使得可以给动物以基本上25ml或更小的体积递送有效量的三氯苯达唑。
8.如权利要求3-7中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以40-60％w/v的范围存在。
9.如前述权利要求中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中该制剂包括在该溶剂体系中可溶的至少一种另外的抗蠕虫活性物或其他药物。
10.如权利要求9所要求保护的浇泼制剂，其中一种或多种另外的抗蠕虫活性物选自除虫菌素、米尔贝霉素、四咪唑和左旋咪唑。
11.如权利要求9或10所要求保护的浇泼制剂，其中另外的抗蠕虫活性物是除虫菌素，例如阿巴美丁。
12.如前述权利要求中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中该制剂进一步包括赋形剂，例如染料、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增稠剂、消泡剂、涂铺剂等等。
13.如前述权利要求中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中该制剂包含(a)约60％w/v的三氯苯达唑，(b)约1.0％w/v的阿巴美丁，和溶剂体系，其中该溶剂体系包括量为约10％w/v的N-甲基吡咯烷酮和量为约29％w/v的2-吡咯烷酮。
14.一种在温血动物中治疗寄生物病的方法，所述寄生物病包括片吸虫病，所述方法包括给动物施用权利要求1-13中任一项所要求保护的制剂。
15.一种在温血动物中治疗寄生物病的方法，所述寄生物病包括片吸虫病，所述方法包括提供浇泼制剂形式的权利要求1-13中任一项所要求保护的制剂并在动物的皮肤表面上施用基本上25ml或更小体积的浇泼制剂。
16.一种在温血动物中治疗片吸虫病的方法，所述方法包括提供浇泼制剂形式的权利要求1-13中任一项所要求保护的制剂并施用能够递送至少1mg三氯苯达唑/待治疗动物体重的体积的浇泼制剂。
全文摘要
本发明涉及包括三氯苯达唑的溶液的兽医学用抗蠕虫制剂的制备，特别是用于治疗寄生物感染例如片吸虫病，特别是以浇泼制剂的形式施用于动物。该溶液包括溶解在溶剂体系中的三氯苯达唑，所述溶剂体系包括至少一种选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇的溶剂。还可以包括另外的溶剂。本发明的优点在于，溶液中的三氯苯达唑的浓度可以高达约60％w/v，这使得可以给动物以25ml或更小的体积递送有效剂量。
文档编号A61K31/4184GK101312727SQ200580051868
公开日2008年11月26日 申请日期2005年9月15日 优先权日2005年9月15日
发明者M·H·A·拉扎克 申请人:阿什蒙特控股有限公司