专利名称：：抗蠕虫咪唑-噻唑衍生物的制作方法抗蠕虫咪唑-漆唑衍生物本发明涉及新的抗蠕虫四咪唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、包含所迷新化合物的组合物、所述化合物和组合物的制备方法及其作为药物的用途，特别是用于治疗、控制和预防温血动物的体内和体外寄生虫感染。四咪唑和左旋咪唑(levamisole)是众所周知的抗蠕虫药，具有下列结构(四咪唑为外消旋dl-形式，左旋咪唑为纯的对映异构体l-形式)。左旋咪唑是一种最常用的抗蠕虫药，被广泛用于控制农场动物(特别是羊和牛)的线虫类寄生虫。然而，线虫对抗蠕虫药的耐药性增强已成为农场动物的一个主要问题，特别是捻转血矛线虫(//aewowc/MSco"〖om^)。而且，已经发J见对广;乏4吏用的左;J走n米p生、甲苯达唑(mebendazole)和伊维菌素(ivermectin)等抗蠕虫药耐药性增强的多重耐药品系。因此，需要寻找新的具有抗蠕虫活性、对抗左旋咪唑抗性和多药耐药性线虫的抗蠕虫药。其它已公开的四咪唑类抗蠕虫药，参见例如US-4,014,892，实例有呋喃-2-N-[3-(2,3,5,6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基]-曱酰胺(化合物(163》和(四氬呋喃-2-基甲基)-[3-(2,3,5,6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基]-胺(化合物(110))。后一化合物还在GB-1,365，515中被披露为化合物(81)。本发明涉及新的式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐和它们的立体化学异构体形式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)正如药理学实施例C.l中所证明，本发明化合物要比本领域已知化合物呋喃-2-N-[3-(2,3,5,6-四氬-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基]國曱酰胺(说明书中的化合物(A))和(四氢呋喃-2-基曱基)-[3-(2,3,5，6-四氢誦咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基)-苯基]-胺(说明书中的化合物(B))对抢转血矛线虫(7faewo"c/2zuco"tom/s)的多重耐药品系(左旋咪唾、曱苯达峻、伊维菌素和氯生太尔(closantel)抗性)具有预料不到的更好的抗蠕虫活性。上文所述的药学上可接受的酸加成盐包括能够形成式(I)化合物的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以用合适酸处理相应》咸而方便获得。合适的酸包括例如无才几酸，例如氢卣酸(如盐酸或氢溴酸)、石克酸、硝酸、磷酸等酸；或有才几酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、4宁一象酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、朴姆酸等酸。反之，所述盐形式可以用合适的石威处理而转化为游离^s咸形式。上文使用的术语"立体化学异构体形式"定义为式(I)化合物可能具有的所有可能的异构体形式。除非另有说明，否则式(I)化合物的化学命名代表所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体地说，立体异构中心可有R构型或S构型。式(I)化合物具有2个手性碳原子，如下列结构中的星号*所示，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>共产生4种不同的立体异构体。显然，式(I)化合物的所有4种单独的立体化学异构体形式及其每种可能的混合物都属于本发明范畴。本领域技术人员可很容易地使用公知的方法(例如X射线衍射法)确定式(I)化合物及其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型。此外，一些式(I)化合物及其制备中使用的一些中间体可能出现多晶现象。应当理解，本发明包括可用于治疗上文所述疾病的任何多晶型物。一组具体的化合物是式(I-a)化合物，被定义为在2,3,5,6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑部分的6位具有(S)构型的式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>一种优选的化合物是(2R)-四氬-呋喃-2-N-(6S)-[3-(2，3，5,6-四氬-咪唑并[2，1-1)]噻唑-6-基)-苯基]-曱酰胺。式(I)化合物一般通过以下方法制备将式(V)中间体溶于HC1酸化的二螺烷溶液中，再与式(IV)中间体在合适的惰性反应溶剂例如乙腈中反应。式(IV)中间体可按下述方法制备。使市售起始化合物2-溴-1-(3-硝基苯基)-乙酮酸与4,5-二氢噻唑胺反应，然后将所得中间体(I)用适当的还原剂例如硼氢化钠在合适的溶剂例如乙醇中还原，得到中间中间体(V)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>中间体(TV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>体(II)。然后，中间体(II)用亚硫酰氯在惰性反应溶剂例如二氯乙烷中处理，从而生成中间体(III)的2,3,5,6-四氬-咪唑并[2,l-b]p羞唑基环。首先将中间体(III)转化为其HC1加成盐，然后用本领域已知的还原剂如铁粉和NH4C1水溶液或SnCl2水溶液将其硝基还原为氨基，从而得到中间体(IV)。NH，NX、'S还原中间体O)O,N.1)S0C122)NaIIC03/H20中间体(II)中间体(m)Fe/NH4C1.HClH20/CH3OHH,N中间体(m-Hci-盐)中间体(iv)中间体(v)通过四氢-2-呋喃曱酸与草酰氯反应，转化为酰氯类似物而制得。分别以(R)-或(S)-四氢-2-呋喃甲酸为原料，也可将中间体(V)制备成其立体异构体纯的(R)-或(S)-对映异构体。Q、，0ClCIOH0CI中间体CV)可4吏用本领域已知的分离4支术，例如采用手性固定相的液相色谱法，将式(ni)中间体分离成其(+)-或(-)-立体异构体。/NYS\手性分离02N中间体(ni)G^中间体(ni-a)中间体(in-b)用上述方法制备的式(I)化合物可以对映异构体的外消旋混合物形式合成，外消旋混合物可根据本领域已知的拆分方法彼此分离。那些以外消旋形式获得的式(I)化合物可与合适的手性酸反应转化为相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后通过例如选择结晶法或分步结晶法分离，然后用碱释放出各对映异构体。对映异构体形式的式(I)化合物的另一种分离方法包括使用手性固定相的立体化学异构体形式衍生，前提条件是反应存在立体专一性。如果需要特定立体异构体，优选所述化合物通过立体专一制备法合成。这些方法更适合使用对映异构体纯的原料。式(I)化合物及其药学上可接受的盐和立体异构体形式具有良好的抗蠕虫活性。因此，本发明的式(I)化合物可用作治疗、控制和预防温血动物的体内和体外寄生虫感染的药物。体内和体夕卜寄生虫包括线形动物门(A^w"^e/肌'"^e力例如裂口线虫属(^4wWo对omwm)、钩口线虫属04wcy/astowa)、血管圆线虫属(Z"g!os^w2gy/1^)、异尖线虫属(^4m'sa/a's)、蛔虫属(^UcorZs)、布鲁线虫属(Bn/g/")、仰口线虫属(^moWowi^)、毛细线虫属(Cap〃/an'a)、夏氏线虫属(C7w6eW/")、古柏线虫属(Coo/en力)、直口线虫属(Cj^/2oytomww)、杯环线虫属(Cy/coc少c/w力、网尾线虫属(肺蠕虫)(D/c(yocaw/ws(lungworm))、只又參f纟《虫属(Z)/peto/o"ewa)、恶、丝虫属(犬恶、丝虫)(Dz'ro力/ar/a(heartworm))、龙纟戋虫属(Dr"cw"cw/w力、油月旨纟戋虫属(五/aeop/7ora)、盖格线虫属(G(3扭ha)、G/oftocep/wtowraraW偷、血矛线虫属(i^emo"c/m力、异刺线虫属(ff"erah's)、猪圆形线虫属(/^os^ra/tgy/w》、后圆线虫属(肺虫需虫)(A/etos7^o"gy/ws(lungworm》、^夢勒线虫属(肺蠕虫(^fwe〃eniw(lungworm))、美洲板口线虫(A&cator"mer/c朋w51)、细颈线虫属(7Vew"to(i/ms)、新虫回虫属(iVeocwca^s1)、结节线虫属(<9"op/2agoytomww)、盘尾线虫属((9"c/ocen:a)、奥斯脱线虫属((9iteW"gza)、尖尾线虫属(0;qywn》、副虫回虫属(尸arawc"r/5)、原、圆纟戋虫属(肺蠕虫)(尸wto^ra"gy/ws(lungworm))、腹腔丝虫属(Setoha)、冠丝虫属(&e//2""o力/""/")、类圆线虫属(&w"^/o/^fe力、圆线虫属(S化owgW"力、比翼线虫属(办wgawzw)、背带线虫属(re/a6toracrgZa)、弓虫回虫属(7b;cascan力、弓首线虫属(7b;cocara)、毛形线虫属(7>^/2/朋//<3)、毛圆线虫属(TWc/zo对ra"gy/ws)、鞭虫属(7Wc/mn's)、狹头钩虫([/"c^3na对e"oc—cr/")和班氏吴策线虫(肠c/^"m'"tocro/")。本文使用的温血动物包括人和非人动物例如农场动物(例如绵羊、牛、猪、山羊或马)、驯养动物(例如狗、猫或豚鼠)以及关养的野生动物和鸟类(例如家禽)。鉴于式(I)化合物的效用，由此可见，本发明还提供治疗、控制和预防温血动物的体内和体外寄生虫感染的方法。这种方法包括给予有需要的温血动物治疗有效量的式(I)化合物。本文使用的术语"治疗有效量的式(I)化合物"是指由医生或兽医所确定的式(I)化合物在温血动物中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗病症的症状)的量。治疗有效量可通过常规最优化技术确定并且根据所治疗的具体病症、温血动物的状况、给药途径、制剂、医师的诊断以及对本领域技术人员显而易见的其它因素来确定。治疗有效量可通过多剂量来实现。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物。用于温血动物(包括人)的式(I)化合物可单独给予，但通常以与药学上或兽医学上可接受的稀释剂或载体的混合物给予，稀释剂或载体根据计划给药途径及标准药物学实践选取。例如，它们可以下列形式口服(包括舌下)给予片剂(包含淀粉或乳糖等赋形剂)、单独的或者与赋形剂混合的胶嚢剂或卵状小体剂(ovules)、或者为酏剂、溶液剂或混悬剂(包含矫味剂或着色剂)。可将式(I)化合物掺入胶嚢剂、片剂或大丸剂，在口服给予后的某一特定时间段内，通过所迷胶嚢剂、片剂或大丸剂的延迟溶出而靶向结肠或十二指肠。式(I)化合物可以进行胃肠道外注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对于肠胃外给药，最好使用无菌水溶液剂或混悬剂，其中可包含其它物质例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。式(I)化合物可以下列形式局部给予无菌乳膏剂、凝胶剂、浇泼剂或喷滴剂(pour-onorspot-onformulations)、混悬剂、洗剂、软膏剂、撒布粉、喷雾剂、掺入药物的敷料或透皮贴剂。例如，式(I)化合物可掺合为聚乙二醇或液体石蜡的水性或油性乳膏剂，或者它们可掺合为白色软石蜡基质的软膏剂，或者为含纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度改进剂的水凝胶，或者为干燥粉剂或液体喷雾剂或含丁烷/丙烷、HFA或CFC推进剂的气雾剂，或者为掺入药物的敷料或薄纱敷料，含白色软石蜡或聚乙二醇浸渗纱布的敷料或含水凝胶、水胶体、藻酸盐或薄膜的敷料。式(I)化合物还可作为滴眼液眼内给药，其中含有合适的緩冲剂、粘度改进剂(例如纤维素衍生物)、防腐剂(例如苯扎氯铵(BZK》和张力(tenicity)调节剂(例如氯化钠)。这样的配方技术为本领域众所周知的。所有这样的制剂还可包含适当的稳定剂和防腐剂。根据常规兽医实践，兽医用化合物可作为合适的可接受制剂给予，并且兽医可以决定对具体动物最适合的给药方案和给药途径。对于局部施药，可使用浸泡剂、喷雾剂、散剂、粉剂、浇泼剂、喷滴剂、乳油、喷射液、洗发剂、颈圏、附属物或马具(haraess)。这样的制剂可用常规方法根据标准兽医学和药学实践制备。因此，胶嚢剂、大丸剂或片剂可如下制备将活性成分与合适的微细稀释剂或载体混合，外加崩解剂和/或粘合剂例如淀粉、乳糖、滑石粉或硬脂酸镁。兽用顿服药制剂可将活性成分与分散剂或润湿剂一起分散于水溶液制备，注射制剂可制备为无菌溶液剂或乳剂。浇泼剂或喷滴剂可将活性成分溶于可接受的液体载体溶媒中制备，溶媒例如丁基二甘醇(butyldigol)、液体石蜡或非挥发性酯(添加或没有添加挥发性成分例如异丙醇)。或者，浇泼剂、喷滴剂或喷雾剂可胶嚢化制备以便在动物表面留下活性剂残留物。这些制剂根据活性化合物重量、所治疗宿主动物的种类、感染的严重程度和类型、宿主的类型和体重而变化。包含式(I)化合物的制剂可连续给药，特别是用已知方法进行预防时。作为另一种选择，组合物可与动物飼料一起给予，为此，与常规动物饲料混合制备浓缩饲料添加剂或预混合料。根据常规药物实践，人用式(I)化合物作为药学上可接受的制剂给予。式(I)化合物可与其它抗蠕虫药或抗寄生虫药联合^f吏用以拓宽作用谱或防止产生耐药性。其它抗蠕虫药为例如阿维菌素类和米尔倍霉素类，例如阿巴克丁、cydectin、多拉克丁、依立诺克丁、伊维菌素、米尔倍霉素、米尔倍霉素D、米尔倍霉素肟、莫昔克丁、司拉克丁等；苯并咪唑类，例如阿苯达唑、坎苯达唑、芬苯达唑、氟苯达峻、曱苯达哇、奥芬达峻、巾自苯达峻、奥苯达唑和环苯达峻；丙苯并咪唑类，例如非班太尔、苯硫脲酯和奈托比胺；水杨酰苯胺类，例如氯生太尔和氯硝柳胺；咪唑并p塞唑类，例如布他米唑和左S走。米唑；四氢嘧啶类，例如莫仑太尔、p塞嘧啶和双羟萘酸p塞嘧咬；六氢p比。秦并异会啉类，例如p比唾酮；以及刺糖多孑包菌(Sacc/wra/o(ys/oras//"o加)发酵产生的大环内酯类，例如多杀菌素(spinosyn)A、多杀菌素D或多杀菌素。治疗蠕虫病时，技术人员根据下文给出的测试结果，很容易确定式(I)化合物的治疗有效量。治疗有效剂量通常为约0.1mg/kg至约20mg/kg(体重)，更优选约lmg/kg至约10mg/kg(所治疗温血动物的体重)。全天可于适当间隔给予治疗有效剂量的两种以上亚剂量形式。精确的给药剂量和给药频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体温血动物的年龄、体重和一般身体状况以及其它药物(包括上面提及的另外的抗蠕虫药或抗寄生虫药)，本领域技术人员根据公知方法让温血动物服药。此生或兽医的评价，降低或增加所述有效日剂量。因此上文提及的有效曰剂量范围仅供参考。实验部分A.中间体的合成实施例A.l中间体(l)的制备0J^^中间体(l)在氮气氛下，将(+)-(R)-四氢-2-呋喃甲酸(6.65ml)的二氯曱烷(250ml)溶液在室温下搅拌，然后加入草酰二氯(12.1ml)和无水二甲基曱酰胺(3滴)。搅拌反应混合物2.5小时，蒸发溶剂后与曱苯共蒸发两次，得到(2R)-四氢-2-呋喃碳酰氯(中间体1)。按照类似的方法，用市售的原料四氢-2-呋喃曱酸制备外消旋四氢-2-呋喃碳酰氯，用市售的原料(-)-(S)-四氢-2-呋喃曱酸制备(2S)-四氢-2-呋喃碳酰氯。实施例A.2a)中间体(2)的制备中间体(2)在配备机械搅拌器、温度计和液滴收集漏斗的4颈烧瓶中，将4,5-二氢噻唑胺(1.95mol)和2-丙酮(1000ml)的悬浮液进行搅拌。然后，滴加2-溴-l-(3-硝基苯基)乙酮(1.93mol)的2-丙酮(2500ml)溶液，同时用水浴冷却使温度保持在2(TC以下。将反应混合物搅拌过夜。滤出所得的沉淀物，用2-丙酮洗涤并干燥，得到640g中间体(2)。b)中间体(3)的制备中间体(3)将中间体(2)(1.8Smol)的乙醇(3000ml)悬浮液用水浴冷却。分批加入硼氢化钠(2.78mo1)，将反应混合物升至室温过^艾。加入々包和NaHCO3溶液(1000ml)和水(500ml),幹灭后加入二氯甲烷。搅拌所得混合物1小时，？K层用二氯曱烷(4x1000ml)萃取。将有机层合并、干燥、滤出，蒸发溶剂，得到469g中间体(3)。c)中间体(4)的制备中间体(4)02N将中间体(3)(0.34mol)的1，2-二氯乙烷(3000ml)悬浮液在室温下搅拌，在6小时内滴加亚硫酰氯(0.68mol)的1,2-二氯乙烷(150ml)溶液。搅拌反应混合物过夜后，小心加入NaHCO3(1500ml)。将反应混合物升至40。C，搅拌6小时，然后除去水层。有机层用饱和NaHC03溶液(4x1000ml)洗涤、干燥、滤出，蒸发溶剂。将所得残余物溶于CH2Cl2/CH3OH(95/5;2000ml)后再与硅胶(250g)—起搅拌。滤出硅胶。滤液经硅胶(1000g)再次过滤，蒸发溶剂，得到253g中间体(4)。d)中间体(5)的制备,K^nJ中间体(5)中间体(4)通过手性柱色谱法(ChiralcelASIOOOA20拜)(洗脱液乙醇/庚烷30/70)分离为其对映异构体。收集包含(S)-对映异构体的所需部分，蒸发溶剂，得到(63)-(3-硝基-苯基)-2,3,5,6-四氢-咪唑并噻唑(中间体5)。还收集包含(R)-对映异构体的部分，蒸发溶剂后，得到(6R)-(3-硝基-苯基)-2,3,S,6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑(中间体6)。实施例A.3中间体(7)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>中间体(7)a)将中间体(5)(0.15mol)的乙酸乙酯溶液在室温下搅拌。滴加1M盐酸(0.199mol)的乙醚(190ml)溶液。滤出所得的沉淀物后于低压干燥，得到39.4g中间体(5)的盐酸盐。b)将水(105ml)和曱醇(35ml)依次加入到中间体(5)的盐酸盐(0.0122mol)、铁粉(0.061mol)和氯化铵(0.061mol)的混合物中。撹拌反应混合物后升至70。C持续30分钟，然后冷却至室温。加入0.1NHC1(14ml),所得混合物经硅藻土过滤。用0.01NHCl(175ml)和二氯曱烷(175ml)依次洗涤硅藻土。边搅拌边向所得滤液中加入饱和NaHC03溶液(175ml)和NaHCO3(10g)。分离有机层，水层用二氯甲烷(4x175ml)萃取。将有机层合并、干燥、滤出，蒸发溶剂，得到2.61g中间体(7)。用类似方法制备3-(2,3,5,6-四氢-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基)-苯胺(中间体(8)),只是原料为中间体(4)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>中间体(8)实施例A.4中间体(9)的制备中间体(9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>于-60。C,将二曱亚砜(36.5ml，0.514mol)的二氯曱烷(700ml)溶液滴加到2M草酰氯(26.9ml，0.308mol)的二氯曱烷溶液中。搅拌混合物30分钟，然后滴加四氢糠醇(25ml，0.257mol)的二氯曱烷(100ml)溶液。搅拌混合物20分钟，然后緩慢加入三乙胺(181ml，1.29mol)。将反应混合物升至室温后搅拌30分钟。滤出反应混合物，残余物用二氯曱烷(250ml)洗涤。合并的二氯曱烷层用水(150ml)洗涤，干燥后于25。C小心蒸发。向残余物中加入乙醚，滤出沉淀物后用乙醚洗涤。小心蒸发合并的有机层。产物通过减压蒸馏法(75。C,20mbar)纯化，得到12.6g中间体(9)。B.最终化合物的制备实施例B.l化合物(l)的制备化合物(1)将4M盐酸的二噁烷(16.43ml)溶液滴加到中间体(7)(0.066mol)的无水乙腈(500ml)溶液中。所得混合物用水浴冷却。滴加中间体(l)(0.069mol)的乙腈(100ml)混合物，将反应混合物升至室温过夜。蒸发乙腈。加入饱和NaHC03溶液(500ml),所得混合物用二氯曱烷(3x500ml)萃取。将有机层合并、干燥、滤出，蒸发溶剂。残余物用硅胶快速柱色谱法纯化(洗脱液CH2C12/CH30H95/5)。收集产物部分，蒸发溶剂，得到12.23g化合物(l)(mp.42-57。C)(比旋光度OR—3.77。(589證，c=0.4636w/v%，曱醇，20°C)。使用上述方法，还可制备出化合物(2)、(3)和(4),分别用中间体(8)和外消旋四氢-2-呋喃碳酰氯、或中间体(7)和外消旋四氬-2^夫喃碳酰氯、或中间体(7)和(2S)-四氢-2-呋喃碳酰氯的组合作为原料。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物(4)实施例B.2化合物(A)的制备化合物(A)将中间体(7)(470mg)溶于无水乙腈(40ml)中。滴加4MHC1的二嚼烷(0.538ml)溶液。用水浴冷却混合物后滴加2-呋喃碳酰氯(0.213ml)的乙腈(20ml)溶液。将反应混合物加热至4CTC过夜。将饱和NaHC03水溶液(l50ml)加入到反应混合物中。反应混合物用二氯曱烷(l50ml)萃取三次，将合并的有机层干燥、过滤，蒸发除去溶剂。分离出残余物后用制备型薄层色镨法纯化(使用二氯曱烷/曱醇(95:5)的混合物作为洗脱液)，得到210mg化合物(A)(mpWC)。上述化合物(A)就是US-4,014，892中的化合物(163)。实施例B.3化合物(B)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>化合物(B)中间体(7)溶液(SS0mg)在无水乙腈(30ml)中搅拌后加入NaHC03(181mg)。加入中间体(9)的无水乙腈(15ml)溶液，15分钟后加入固体NaBH(OAc)3(547mg)。2小时后TLC显示反应完成。加入饱和NaHC03水溶液，产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层干燥并蒸发。所得残余物用硅胶快速柱色i普法纯化(用二氯甲烷和曱醇的混合物，比例和洗脱时间IO分钟，3%甲醇；20分钟，3%曱醇至5%曱醇；20分钟5%甲醇，流速30ml/分钟)，得到237mg化合物(B)。上述化合物(B)就是US-4,014,892中的化合物(163)和GB-1,365,515中的化合物(81)。C.药理学实施例C丄抗蠕虫药对沙鼠体内捻转血矛线虫模型的功效研究评价本发明化合物的抗蠕虫功效采用未服药的沙鼠(长爪沙鼠(A^n'o"^柳gw'cw/Ww力)体内模型，用大约300条脱鞘感染性捻转血矛线虫幼虫(耐多药品系)接种三次，在用捻转血矛线虫幼虫初次感染后11天口服试验化合物进行治疗，在第14天进行尸体解剖，对所回收的捻转血矛线虫蠕虫计数。另外，采用相同的模型评价本领域已知化合物(A)和(B)的抗蠕虫功效。动物使用28-35日龄、体重30-35g的雌性CRW沙鼠(CharlesRiver,Sulzfeld,Germany)。将三只沙鼠随机分配至独立的铺有木材刨花的半透明聚砜通风笼(48x37.5x21cm)。随意喂给市售的啮齿动物铜料和水。适应环境四天后，对沙鼠进4于人工感染。寄生虫使用捻转血矛线虫的PolyRes品系(左旋咪唑、甲苯达唑、伊维菌素和氯生太尔抗性)。这种品系保持在人工感染的供体雄性羔羊。将含有捻转血矛线虫卵的各粪便收集于粪便袋中。弄碎粪粒，将其与木炭混合，弄湿后放入孵化器中于28。C、95%相对湿度胚胎化。七天后将混合物放入Baermann漏斗，12小时后收集第三阶段革鞘幼虫。将这些幼虫用水清洗干净后用2%的福尔马林溶液消毒。这样的幼虫可立即用于人工感染或者贮存于约8。C水箱，最长贮存期为6个月。感染幼虫(龄期不足6个月)10分钟内经3.3vol。/。的市售次氯酸钠溶液清洗脱鞘，经Buchner漏斗过滤，用水清洗，在Baermann漏斗中浓缩，2小时后收集。以这种方式制备的脱鞘幼虫可用于随后的沙鼠感染或以延长周期的供应品放置(l小时内经液氮气体冷却，然后于-196。C贮存于液氮中)。感染所有沙鼠都经口接种，每剂大约300条感染性脱鞘捻转血矛线虫幼虫，连续3天。接种使用配备18G剂量钝针的lml注射器。治疗沙鼠初次感染后11天，用悬浮于或溶于0.4mlDMSO的试验化合物进行治疗，用配备18G剂量钝针的lml注射器将试验剂量的化合物按(容积)0.1ml/50g(体重)给予。每个实验的对照动物都不进行处理。将盐酸左旋咪唑、曱苯达唑、伊维菌素和氯生太尔用于不同剂量滴定实验以-使该;漠型生效。尸体解剖所有沙鼠禁食20小时后进行尸体解剖，在初次感染后14天吸入032处死沙鼠。为了回收蠕虫，摘除它们的胃，然后纵向剖开，放入装有20ml消化液(10g胃蛋白酶+30ml浓盐酸)的烧杯中于37°C孵育3小时。消化后，胃内物质通过滤茶网，将滤液收集入筛(32pm)，用自来水回收蠕虫。将烧杯贮存于冰箱用于随后计数。检查和功效百分率将各烧杯中的内含物混合在一起，分成6等分后倒入6孔板，在倒置显微镜下对蠕虫计数。确定每种试验化合物的功效百分率，结果总结见下表l。表l:沙鼠口服试验化合物后清除PolyRes品系捻转血矛线虫的功效数据<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>Dosempk:试验化合物的剂量mg/kg(体重)动物数试-险动物的数目Med.W.b.:中值蠕虫负荷功效百分率=({(对照组回收的蠕虫平均数-(处理组回收的蠕虫平均数))/(对照組回收的蠕虫平均#史)}x100从表1可见，化合物(1)和(4)都比本领域已知的化合物(A)和(B)的抗蠕虫功效要好得多。权利要求1.一种式(I)化合物、所述式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐和它们的立体化学异构体形式2.权利要求1的化合物，其中2,3,5,6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑部分的6位具有(S)-构型3.权利要求2的化合物，其中所述化合物是(2R)-四氢呋喃-2-N-(6S)-[3-(2,3,5,6-四氬-咪唑并[2,l-b]p塞唑-6-基)-苯基]-曱酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。4.权利要求2的化合物，其中所述化合物是(2S)-四氢呋喃-2-N-(6S)-[3-(2,3,5，6-四氢-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基]-甲酰胺及其药学上可接受的酸加成盐。5.—种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。6.—种制备权利要求4的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的权利要求1-4中任一项的化合物与药学上可接受的载体均匀混合。7.用作药物的^又利要求1-4中任一项的化合物。8.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗、控制和预防体内和体外寄生虫感染的药物中的用途。9.一种组合物，其包含作为笫一活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物和作为笫二活性成分的另一种抗蠕虫药或抗寄生虫药。10.—种制备式(I)化合物的方法，其中使式(V)中间体与式(IV)中间体在合适的惰性反应溶剂中反应，或者必要的话，将式(I)化合物转化为药学上可接受的酸加成盐，或者反过来，将式(I)化合物的酸加成盐用碱转化为游离碱形式；并且必要的话，制备其立体化学异构体形式。中间体(V)中间体(IV)全文摘要本发明涉及新的抗蠕虫化合物四氢-呋喃-2-N-[3-(2，3，5，6-四氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯基]-甲酰胺及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体形式，以及包含所述新化合物的药物组合物、所述化合物和组合物的制备方法及其作为药物的用途，特别是用于治疗、控制和预防温血动物的体内和体外寄生虫感染。文档编号A61P33/10GK101107255SQ200680003121公开日2008年1月16日申请日期2006年1月26日优先权日2005年1月28日发明者J·希尔斯,K·M·J·A·夫拉明克,O·F·J·范帕里斯,P·A·J·詹森,P·J·H·V·奥特韦尔,P·J·勒维申请人:詹森药业有限公司