专利名称：三才封髓制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肾气虚弱，梦遗失精的组方及其制备工艺。
背景技术：
肾气虚弱，梦遗失精是临床多见症状，中医常采取益肾固精的手段对其进行治疗，且疗效显著。三才封髓丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治肾气虚弱，梦遗失精。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成党参 60～250份砂仁 90～375份 黄柏(酒炒) 180～750份肉苁蓉(酒浸) 30～125份天冬 120～500份甘草(炙) 45～187.5份熟地黄 120～500份优选党参 200份砂仁 300份 黄柏(酒炒) 600份肉苁蓉(酒浸) 100份天冬 400份 甘草(炙) 150份熟地黄 400份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取砂仁药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取砂仁药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤
①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对小鼠网状内皮系统炭粒廓清能力的影响取体重为16～20g的雄性NIH小鼠30只，随机分为3组，每组10只正常对照组、工艺①浸膏组和工艺②浸膏组，灌胃给药3d(对照组给生理盐水)，每日2次，末次给药后24h，于鼠尾静脉注入稀释印度墨汁(用1％明胶液稀释4倍)0.1ml/10g体重，于注入墨汁后30s及6min用特制取血吸管从小鼠眼眶后静脉丛取血0.025ml，立刻吹入0.1％Na2CO3液2ml中，充分洗出吸管壁附着之血液，以0.025ml正常小鼠血溶于2ml 0.1％Na2CO3液校零，于分光光度计675nm处比色，计算吞噬指数K[(IgC1-IgC2)/(T2-T1)]及吞噬系数α(校正吞噬指数)。(α＝W*K1/3/WLS)注C为炭粒浓度，T为时间，W为体重，WLS为肝脾合重，结果见表1。
表1 对小鼠炭粒廓清能力的影响(n＝10，x±s)
注与生理盐水组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(下同)由表1可见，药物能提高小鼠炭粒廓清能力。
2、对小鼠免疫器官胸腺、脾脏及生殖附性器官精液囊、睾丸、包皮腺重量指数的影响取体重为13～15g的雄性幼年NIH小鼠，分组同上，每组10只。灌胃给药10d，每天1次，于末次给药后24h，处死动物，称体重，摘出胸腺、脾脏、精液囊、睾丸、包皮腺，清除周围组织，电子分析天平称重，以器官重量(mg)与体重(g)之比为指数，结果见表2。
表2 对小鼠免疫器官及生殖附性器官的影响(n＝10，x±s，mg/g)
由表2可见，药物能提高幼年雄性小鼠的生殖附性器官精液囊、睾丸和包皮腺重量指数，但对小鼠免疫器官胸腺和脾脏的重量指数无明显影响。
3、对小鼠游泳时间的影响(抗疲劳实验)取体重为16～20g的NIH小鼠，雄雌各半，玻璃缸内加水，水深20cm，水温保持在20±0.5℃。将小鼠称重、编号，按体重性别随机分3组，同上，每组10只。灌胃给药4d，每天2次(第4天一次)，于末次给药后30min在每只小鼠尾部束一2g的重物。将小鼠分别放入玻璃缸内游泳，即刻计时。当小鼠头部沉入水中10s不能浮出水面者即为体力耗竭，此时间为小鼠游泳时间，结果见表3。
表3 对小鼠游泳时间的影响(n＝10，x±s)
由表3可见，药物能延长小鼠游泳时间。
4、对肾阳虚大鼠内分泌功能的影响取体重为150～170g的雄性SD大鼠40只，随机分为4组，每组10只正常对照组、模型组、工艺①浸膏组和工艺②浸膏组。正常对照组给予NS 1ml/d，余三组每日im氢化可的松1.5mg/100g体重，连续2周，给药组于造模同时开始灌胃给药(模型组给NS)，持续至造模结束后6d。各组动物均于末次给药后1h迅速(15s内)从眼眶后静脉丛取血，测定血清中皮质醇、睾丸酮(放射免疫法)、肾上腺素、去甲肾上腺素(高效液相色谱-电化学法)，结果见表4。
表4 对肾阳虚大鼠内分泌功能的影响(n＝10，x±s)
注与模型组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与工艺②浸膏组比较，○P＜0.05，○○P＜0.01由表4可见，药物能改善肾阳虚大鼠内分泌功能。
5、对去势小鼠精液囊与包皮腺发育的影响取体重为22～27g的雄性NIH小鼠，小鼠用乙醚浅麻醉，然后置蛙板上，将睾丸处皮肤用碘酒和酒精先后消毒，剪开皮肤长约0.5cm，分离皮下组织，将睾丸拉出，连同附睾一并剪除，缝合创口，另1侧睾丸作同样处理。手术后第3d，随机分为4组空白对照组、工艺①浸膏组、工艺②浸膏组灌胃给药，每天一次；阳性对照组(丙酸睾丸素)20mg/kg肌肉注射，隔天一次，共7d，7d后处死动物，剪取各组小鼠精囊腺和包皮腺，清除周围脂肪等，立即在电子分析天平上称其湿重，结果见表5。
表5 对去势小鼠精液囊、包皮腺重量指数的影响(n＝10，x±s，mg/g)
由表5可见，药物能提高去势小鼠生殖附性器官精液囊和包皮腺的重量。
6、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗肾气虚弱，梦遗失精的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其益肾固精等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方党参 60g砂仁 90g 黄柏(酒炒) 180g肉苁蓉(酒浸) 30g天冬 120g 甘草(炙) 45g熟地黄 120gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取砂仁药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声30min，得包合物；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法
处方党参 360g砂仁 540g 黄柏(酒炒) 1080g肉苁蓉(酒浸) 180g天冬 720g 甘草(炙) 270g熟地黄 720gPEG400 600g制成 1000粒制备方法(1)取砂仁药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声30min，得包合物；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方党参 250g 砂仁 375g 黄柏(酒炒) 750g肉苁蓉(酒浸) 125g 天冬 500g 甘草(炙) 187.5g熟地黄 500g制成 1000g制备方法(1)取砂仁药材打粉入药；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方党参 200g砂仁 300g 黄柏(酒炒) 600g肉苁蓉(酒浸) 100g天冬 400g 甘草(炙) 150g熟地黄 400g制成 1000片制备方法(1)取砂仁药材打粉入药；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成党参60～250份 砂仁90～375份黄柏(酒炒)180～750份肉苁蓉(酒浸)30～125份 天冬120～500份 甘草(炙)45～187.5份熟地黄120～500份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成党参200份 砂仁300份黄柏(酒炒)600份肉苁蓉(酒浸)100份 天冬400份甘草(炙)150份熟地黄400份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、流浸膏剂和浸膏剂、煎膏剂、散剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取砂仁药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取砂仁药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取砂仁药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；(2)取天冬、甘草、党参药材，加水煎煮2～5次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠浸膏备用；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～5次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取砂仁药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于肾气虚弱，梦遗失精的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P15/08GK1824242SQ20061000075
公开日2006年8月30日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司