专利名称：温经白带制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于湿注带下，月经不调，头晕眼花，腰酸胸闷的组方及其制备工艺。
背景技术：
湿注带下，月经不调，头晕眼花，腰酸胸闷是临床多见症状，中医常采取温经散寒，祛湿，固涩止带的手段对其进行治疗，且疗效显著。温经白带丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治湿注带下，月经不调，头晕眼花，腰酸胸闷。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成鹿角霜(醋炒) 75～300份牡蛎(煅)72～288份 莲须31.5～125份陈皮(制) 31.5～125份 龙骨(煅)31.5～125份 黄柏(盐炒) 25～100份白术(土炒) 44～175份厚朴(姜制) 25～100份 核桃仁 7～28份茯苓 44～175份赤芍25～100份 车前子(炒) 31.5～125份柴胡 19～75份 苍术(麸炒) 31.5～125份优选鹿角霜(醋炒) 150份牡蛎(煅)143.8份 莲须62.5份陈皮(制) 62.5份 龙骨(煅)62.5份黄柏(盐炒) 50份白术(土炒) 87.5份 厚朴(姜制) 50份 核桃仁 14.1份茯苓 87.5份 赤芍50份 车前子(炒) 62.5份柴胡 37.5份 苍术(麸炒) 62.5份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取白术、苍术两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取白术、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、抗炎作用(对二甲苯致小鼠耳廓炎症肿胀的抑制作用)
取体重为18～22g的昆明种小鼠40只，雌性，随机均分为4组，每组10只。1组为空白对照组，每天灌胃给生理盐水(0.2mL·10g-1体重)；2、3组为工艺①、②浸膏组，剂量见表1；4组为阳性对照组，每日灌胃给0.007％阿司匹林混悬液0.3mL·10g-1体重(0.21g·kg-1)，均连续给药3d，第4日给药后30min，将二甲苯0.05mL涂于小鼠耳廓左耳致肿，右耳做正常对照。30min后，处死动物。用5mm打孔器于耳廓相同部位打孔取材，分别称重，以左耳重减去右耳重作为肿胀程度指标，将试验组与对照组进行t检验统计分析，并求抑制率，结果如表1。
表1 对二甲苯致小鼠耳廓炎症肿胀的抑制作用(n＝10，x±s)
注与空白对照组比较***P＜0.001由表1可见，药物有明显的抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的作用，浸膏组和空白对照组相比有显著差异。
2、镇痛作用取小鼠40只随机分为4组，每组10只。1组为空白对照，每次灌胃给生理水0.2mL·(10g)-1体重；2、3组工艺①、②浸膏组，剂量见表2；4组为同类中药的阳性对照，每次灌胃给20％妇炎康片混悬液0.2mL·(10g)-1体重，均灌胃给药3天，每日2次，术次给药后60min，给小鼠腹腔注射0.6％醋酸液0.1mL·(10g)-1体重，5min后，记录10min内小鼠扭体反应次数并进行t检验统计分析比较，结果见表2。
表2 对醋酸致小鼠扭体反应的影响(n＝10，x±s)
注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由表2可见，药物对醋酸致小鼠扭体反应有明显的抑制作用，和空白对照组相比，两浸膏组依次为P＜0.001，P＜0.01，妇炎康片和空白对照组相比P＜0.05，说明药物对醋酸致小鼠扭体反应的抑制作用强于妇炎康片。
3、活血化瘀试验取Wistar大鼠50只随机分为5组，每组10只。1组为空白对照组，每天灌胃给生理盐水3mL·(100g)-1体重/只；2组为血瘀模型组，每天灌胃生理盐水3mL·(100g)-1体重/只；3、4组为工艺①、②浸膏组，剂量见表3；5组为阳性对照组，每日灌胃尼莫地平混悬液3mL·(100g)-1体重/只。各组均连续给药9天，第9天给药后SC 0.1％肾上腺素0.15mL/2次/日。两次时间间隔4h，在2次之间(前后时间间隔2h)将大鼠浸入冰水中5min。处置后停食，次晨眼眶取血，检验全血粘度等指标，结果见表3、表4。
表3 对大鼠急性血瘀模型全血粘度的影响(n＝10，x±s)
注与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表4 对急性血瘀大鼠血浆粘度、全血还原粘度压积、红细胞压积的影响(n＝10，x±s)
由表3、表4可见，血瘀模型组和空白组相比全血粘度的高、中切指标有非常显著的差异，(P＜0.01)，低切指标有显著的差异(P＜0.05)。血瘀模型组的血浆粘度、全血还原粘度和空白组相比，P＜0.01，红细胞压积P＜0.001。工艺①浸膏组的全血粘度的高切、中切和血瘀模型组相比P＜0.01，低切P＜0.05。工艺②浸膏组的全血粘度的高切、中切、低切和血瘀模型组相比P＜0.05。说明药物对大鼠急性血瘀模型全血粘度，对急性血瘀大鼠血浆粘度、全血还原粘度压积、红细胞压积均有良好的影响。
4、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连汪90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗湿注带下，月经不调，头晕眼花，腰酸胸闷的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其温经散寒，祛湿，固涩止带等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方鹿角霜(醋炒) 105g 牡蛎(煅) 101g 莲须 44g陈皮(制) 44g龙骨(煅) 44g 黄柏(盐炒) 35g白术(土炒) 61g厚朴(姜制) 35g 核桃仁 10g茯苓 61g赤芍 35g 车前子(炒) 44g柴胡 26g苍术(麸炒) 44gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取白术、苍术两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方鹿角霜(醋炒) 330g 牡蛎(煅) 316g莲须 137.5g陈皮(制) 137.5g龙骨(煅) 137.5g 黄柏(盐炒) 110g白术(土炒) 192.5g厚朴(姜制) 110g核桃仁 31g茯苓 192.5g赤芍 110g车前子(炒) 137.5g柴胡 82.5g 苍术(麸炒) 137.5gPEG400 370g制成 1000粒制备方法(1)取白术、苍术两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方鹿角霜(醋炒) 375g牡蛎(煅) 359.5g莲须 156g陈皮(制) 156g龙骨(煅) 156g 黄柏(盐炒) 125g白术(土炒) 219g厚朴(姜制) 125g 核桃仁 35g茯苓 219g赤芍 125g 车前子(炒) 156g柴胡 94g 苍术(麸炒) 156g制成 1000g
制备方法(1)取白术、苍术药材打粉入药；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精280.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方鹿角霜(醋炒) 210g 牡蛎(煅) 201g 莲须 87.5g陈皮(制) 87.5g 龙骨(煅) 87.5g黄柏(盐炒) 70g白术(土炒) 122.5g厚朴(姜制) 70g 核桃仁 20g茯苓 122.5g赤芍 70g 车前子(炒) 87.5g柴胡 52.5g 苍术(麸炒) 87.5g制成 1000片制备方法(1)取白术、苍术药材打粉入药；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取3次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成鹿角霜(醋炒)75～300份牡蛎(煅)72～288份 莲须31.5～125份陈皮(制)31.5～125份 龙骨(煅)31.5～125份 黄柏(盐炒)25～100份白术(土炒)44～175份厚朴(姜制)25～100份 核桃仁7～28份茯苓44～175份赤芍25～100份 车前子(炒)31.5～125份柴胡19～75份 苍术(麸炒)31.5～125份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成鹿角霜(醋炒)150份牡蛎(煅)143.8份莲须62.5份陈皮(制)62.5份 龙骨(煅)62.5份 黄柏(盐炒)50份白术(土炒)87.5份 厚朴(姜制)50份 核桃仁14.1份茯苓87.5份 赤芍50份 车前子(炒)62.5份柴胡37.5份 苍术(麸炒)62.5份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取白术、苍术两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取白术、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取白术、苍术两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；(2)取牡蛎、龙骨、茯苓、赤芍药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏，即得水提取物；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取白术、苍术药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于湿注带下，月经不调，头晕眼花，腰酸胸闷的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61K9/48GK1823988SQ200610000749
公开日2006年8月30日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司