专利名称：锁精制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于早泄遗精，自汗盗汗，失眠多梦，腰膝酸软，肢体瘦弱等的组方及其制备工艺。
背景技术：
早泄遗精，自汗盗汗，失眠多梦，腰膝酸软，肢体瘦弱等是临床多见症状，中医常采取补养心脾，益肾固精的手段对其进行治疗，且疗效显著。锁精丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。
经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片的制备工艺，其制得的药丸可用于主治早泄遗精，自汗盗汗，失眠多梦，腰膝酸软，肢体瘦弱等。
发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成人参31～163份黄芪(蜜炙) 47～245份 肉桂 31～163份地黄94～490份山茱萸(酒炙) 47～245份 山药 47～245份泽泻31～163份牡丹皮 31～163份 牡蛎(煅) 62～326份柏子仁 31～163份龙骨(煅) 62～326份 酸枣仁(炒) 31～163份茯神31～163份远志(甘草炙) 31～163份 五味子(醋炙) 31～163份优选人参120份黄芪(蜜炙) 180份 肉桂 120份地黄360份山茱萸(酒炙) 180份 山药 180份泽泻120份牡丹皮 120份 牡蛎(煅) 240份柏子仁 120份龙骨(煅) 240份 酸枣仁(炒) 120份茯神120份远志(甘草炙) 120份 五味子(醋炙) 120份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取肉桂、五味子两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；水提液另器储存，静置，滤过，滤液浓缩，备用；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。
以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取肉桂、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对大鼠血中睾酮含量的影响取体重为220～240g的SD雄性大鼠35只，按体重均分为5组，每组7只。其中1、2组为不切除睾丸者，3～4组切除睾丸(去势)。实验前用戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，切除两侧睾丸，术后第8d，2～3组分别开始灌服浸膏组①和②；4组灌服甲基睾丸素1mg/kg；1组与5组灌服蒸馏水作为对照。给药1次/d，连续14d。第15d分别摘除大鼠一侧眼球采血、离心、取血清作放射免疫测定睾酮含量，结果见表1。
表1 对大鼠血中睾酮含量的影响(n＝7，x±s)
注*与1组比P＜0.01，**与5组比P＞0.05，***与5组比P＜0.05由表1可见，工艺②浸膏组血中睾酮与去势蒸馏水对照组比较，含量不增加；而工艺①浸膏组与不去势蒸馏水对照组比，血中睾酮含量明显增加(P＜0.01)；去势的睾丸素组与去势蒸馏水组相比，睾酮增加也显著(P＜0.05)。
2、对小鼠耐疲劳实验的影响取体重为10～14g的昆明种雄性小鼠50只，按体重随机分成5个组，每组10只。实验方法同上。将每只小鼠尾部负重10％，放入恒温(28～30℃)水槽中，作游泳耐疲劳实验，记录自小鼠投入水中开始至鼻沉下水面所需的时间，为小鼠耐疲劳时间，结果见表2。然后处死取其精液囊置于扭力天平称重，并作t测验，结果见表3。
表2 对小鼠耐疲劳实验的影响(x±s)
注*与1组比P＜0.01，**与5组比P＞0.05，***与5组比P＜0.05由表2可见，给药物的工艺①、②浸膏组小鼠游泳时间比去势蒸馏水组均明显延长(P＜0.01)，工艺①浸膏组比不去势蒸馏水组也延长(P＜0.05)，是各组游泳时间最长者。说明药物具有抗疲劳与提高机体耐受力的作用。
表3 对小鼠精液囊重量的影响(x±s)
注*与1组比P＜0.01，**与5组比P＞0.05，***与5组比P＜0.05由3可见，浸膏组与甲基睾丸素组的小鼠，精液囊重量比去势蒸馏水组明显增加(P＜0.01)；工艺①浸膏组与不去势正常蒸馏水组相比，其重量差别明显(P＜0.05)。说明药物与睾丸素相类似，具有一定雄激素样的作用，3、对家兔性行为的影响取体重为2.3～2.7kg的成年大耳白兔20只，分为2个组，每组10只，采用灌胃给药，其中一组为浸膏组，另一组给相同容量蒸馏水作对照，给药1次/d，连续15d，第16d将逐个雄性兔与成年雌兔合笼，观察20min内雄性兔性行为出现的次数。
结果显示，浸膏组的雄性家兔比蒸馏水组的雄性兔，性行为次数(x±s)自对照组(2.7±3.2)次/20min增加至(9.5±6.4)次/20min(P＜0.01)，说明药物能明显增强家兔的性功能。
4、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗早泄遗精，自汗盗汗，失眠多梦，腰膝酸软，肢体瘦弱等的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其补养心脾，益肾固精等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方人参 31g黄芪(蜜炙)47g肉桂31g地黄 94g山茱萸(酒炙) 47g山药47g泽泻 31g牡丹皮31g牡蛎(煅)62g柏子仁31g龙骨(煅) 62g酸枣仁(炒) 31g茯神 31g远志(甘草炙) 31g味子(醋炙) 31gPEG4000 100g制成 1000丸制备方法(1)取肉桂、五味子两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声30min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；水提液另器储存，静置，滤过，滤液浓缩，备用；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方人参163g黄芪(蜜炙)245g肉桂 163g地黄490g山茱萸(酒炙) 245g山药 245g泽泻163g牡丹皮163g牡蛎(煅) 326g柏子仁 163g龙骨(煅) 326g酸枣仁(炒)163g茯神163g远志(甘草炙) 163g五味子(醋炙) 163g
PEG400 570g制成 1000粒制备方法(1)取肉桂、五味子两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶8，油与β-CD比为1∶8，超声30min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；水提液另器储存，静置，滤过，滤液浓缩，备用；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方人参120g 黄芪(蜜炙)180g肉桂 120g地黄360g 山茱萸(酒炙) 180g山药 180g泽泻120g 牡丹皮120g牡蛎(煅) 240g柏子仁 120g 龙骨(煅) 240g酸枣仁(炒)120g茯神120g 远志(甘草炙) 120g五味子(醋炙) 120g制成1000g制备方法(1)取肉桂、五味子药材打粉入药；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精400.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4
本发明咀嚼片的制备方法处方人参84g黄芪(蜜炙)126g肉桂 84g地黄252g 山茱萸(酒炙) 126g山药 126g泽泻84g牡丹皮84g 牡蛎(煅) 168g柏子仁 84g龙骨(煅) 168g酸枣仁(炒)84g茯神84g远志(甘草炙) 84g 五味子(醋炙) 84g制成1000片制备方法(1)取肉桂、五味子药材打粉入药；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用85％乙醇先浸泡30分钟，再加热回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用；(4)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇190.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成人参31～163份黄芪(蜜炙)47～245份肉桂31～163份地黄94～490份山茱萸(酒炙)47～245份 山药47～245份泽泻31～163份牡丹皮31～163份牡蛎(煅)62～326份柏子仁31～163份 龙骨(煅)62～326份 酸枣仁(炒)31～163份茯神31～163份远志(甘草炙)31～163份 五味子(醋炙)31～163份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成人参120份黄芪(蜜炙)180份肉桂120份地黄360份山茱萸(酒炙)180份 山药180份泽泻120份牡丹皮120份牡蛎(煅)240份柏子仁120份 龙骨(煅)240份 酸枣仁(炒)120份茯神120份远志(甘草炙)120份 五味子(醋炙)120份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、颗粒剂、片剂、合剂、煎膏剂、流浸膏剂和浸膏剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入1适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取肉桂、五味子两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；水提液另器储存，静置，滤过，滤液浓缩，备用；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取肉桂、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取肉桂、五味子两味药材，采用水蒸气蒸馏法(或超临界萃取法)将药材切碎，根据2005年药典一部附录XD挥发油提取方法进行提取，至挥发油高度不再增加为止；β-CD包合，最佳工艺为β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～12，超声30～70min，得包合物；所得水提液过滤，浓缩成稠浸膏，备用；水提液另器储存，静置，滤过，滤液浓缩，备用；(2)取人参、黄芪、山药、牡蛎、龙骨、茯神六味药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；鹿角胶炖化后与以上所得活性成分混匀入药；(3)取剩余药材，用50～95％乙醇先浸泡30～60分钟，再加热回流提取2～6次，每次0.5～3小时，合并提取液，减压浓缩成稠膏，备用。以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取肉桂、五味子药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的片剂和胶囊剂等各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于早泄遗精，自汗盗汗，失眠多梦，腰膝酸软，肢体瘦弱等的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61P25/00GK1824128SQ200610000748
公开日2006年8月30日 申请日期2006年1月12日 优先权日2006年1月12日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司