专利名称：一种心达康滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的心达康滴丸及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
心脑血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，具有高发病率、高死亡率、高致残率等特点。据报道，目前我国每年有260万人因心脑血管疾病死亡，每12秒钟就有1人因此种疾病而死亡，所以预防和治疗心脑血管疾病成为摆在医药专家、学者和企业面前一个严重而艰巨的课题。而在这场攻坚战中，醋柳黄酮及其制剂愈来愈受到世人的关注与青睐。现代药理研究表明醋柳黄酮能显著增加实验动物心肌营养性血流量、对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有明显保护作用；能提高耐缺氧能力，对异丙肾上腺素增加心肌耗氧有明显对抗等作用，其制剂心达康片具有补益心气，化瘀通脉，消痰运脾的作用。用于心气虚弱，心脉瘀阻，痰湿困脾所致心慌、心悸、心痛，气短胸闷，血脉不畅，咳累等症。且多年临床验证，在治疗缺血性心脏病、高血压病、高脂血症和高粘血症、增强机体的免疫功能、抗心律失常等方面具有较好的疗效。但由于醋柳黄酮在水中的溶解性不好，影响其吸收，然目前市售的心达康片为普通片剂，崩解时间较长，起效时间较慢，生物利用度低，剂型落后，疗效波动较大；同时随着制剂技术的不断发展，新的更有利于疾病治疗的新剂型不断涌现，而目前醋柳黄酮上市制剂中滴丸尚属空白；再结合针对疾病的轻重缓急，仅有一个制剂是远远不够的。故本发明针对现有技术的不足，结合药物本身的性质及中药制剂现代化的要求，经过科学论证，研制开发一种新的颇受患者喜好、生物利用度高、释药迅速、服用、携带、贮藏均较方便的心达康滴丸。
发明内容
基于心达康片良好的临床基础及目前存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的药物制剂及其制备方法，该制剂针对普通片剂崩解时间较长，起效时间较慢，生物利用度低、醋柳黄酮在水中的溶解性不好等不足，将其制成释药迅速，服用、携带、贮藏等均方便的滴丸，不仅极大地增大了药物的分散度、溶出度和溶解度，有效提高了药物的生物利用度，起到速效和高效的作用，不仅可用于一般患者的治疗，还可用于急重症患者的治疗，有效提高了使用人群，符合现代中药制剂现代化的要求。
本发明是通过以下技术方案实现的
一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸，按重量百分比计算，它主要由醋柳黄酮10-20％、辅料80-90％制备而成；所述的辅料包括药用基质、调节剂。具体讲，按重量百分比计算，它主要由醋柳黄酮12-16％，辅料84-88％制备而成，所述的药物基质包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、甘油明胶、硬脂酸、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，调节剂为糊精、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、乳糖中的一种或几种。
本发明的醋柳黄酮可以是市售的或采用如下方法制备而成取沙棘加入水或乙醇提取，得药材粗提物，进一步采用醇沉、水返溶、有机溶剂萃取、酸碱沉淀法、盐析法中的一种或几种联合使用进行精制，得醋柳黄酮；其中含总黄酮以异鼠李素计，应为10.0-13.0％。
心达康滴丸的制备方法是取药用基质加热熔融，加入调节剂搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，搅拌使混匀，转移至贮液瓶中，70-90℃保温，滴制条件为滴头口径2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距为4-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟40-60滴)，滴入2-15℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
优选的药用基质为聚乙二醇4000，优选的调节剂为微晶纤维素。其用量按重量百分比计算，聚乙二醇4000占配方总量的70-81％，微晶纤维素占配方总量的7-14％。
本发明的冷却液可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或几种，优选的冷却液是液体石蜡。
其最佳的滴制条件为80±2℃保温，滴头口径为3mm/4mm，滴距为6-8cm，滴速约为每分钟50滴，冷却液温度为5-10℃。
针对现有技术，醋柳黄酮能显著增加实验动物心肌营养性血流量、对垂体后叶素引起的急性心肌缺血有明显保护作用；能提高耐缺氧能力，对异丙肾上腺素增加心肌耗氧有明显对抗等药理作用，临床用于心脑血管病及高血脂症、高粘滞血症的治疗具有较好的疗效，且几乎无毒、副作用。然由于大多口服用药属于普通剂型，存在崩解时间较长，吸收缓慢，生物利用度低等弊端，本发明结合药物性质及中药制剂现代化的要求，将其制成释药迅速，服用、携带、贮藏等方便的滴丸，极大地增大了药物的分散度、溶出度和溶解度，有效提高了药物的生物利用度，起到速效和高效的作用，不仅可用于一般患者的治疗，还可用于急重症患者的治疗。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例1成型工艺研究1.1辅料筛选将不同型号的聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯置小烧杯内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪苷细粉，搅匀，转移至贮液瓶中，80℃保温，调节滴液阀门，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，以熔融药液的流动性、滴丸成型性等指标来进行辅料的筛选。结果见表1。
表1辅料筛选
表1表明，选用上述绝大多数辅料都能基本满足制剂要求，同时进行了任意一种和/或其余一种或一种以上配合使用的考查，试验发现，无论单独使用还是配合使用，基本都能满足要求。但尤以PEG为佳，特别是PEG4000成型性好，外观圆整、光滑、沉降速度适中。为此，本发明优选PEG4000。下面对其用量进行筛选，结果如表2。
表2滴丸基质种类的筛选
结果表明，原料比例过大则药液的粘度较大，流动性较差，滴制不太顺利；加大基质用量后，药液流动性改善，滴制顺畅，制得的丸圆整度较好，综合成本、服用量等因素优选原料∶基质＝1∶4-1∶6为好；但实验发现制得的滴丸较轻，沉降相对较慢，为此考虑加入适量辅料，以调节药液的比重，更好地达到滴丸滴制的要求。
1.2滴丸调节剂的筛选为了改善药液的性质，故以聚乙二醇4000为基质，加入适当的辅料调节药液的比重，以熔融药液的流动性、滴丸成型性等指标来进行处方的筛选，分别按醋柳黄酮∶聚乙二醇4000∶辅料＝1∶5∶0.5的比例，进行试滴，结果见表3。
表3滴丸辅料的筛选
结果表明，加入上述辅料制得的药液制备滴丸时，所得滴丸的比重有所改善，沉降速度基本能满足滴丸滴制要求，同时进行了任意一种和/或其余一种或一种以上配合使用时的考查，试验发现，都能基本满足滴制要求。但用微晶纤维素制得的滴丸外观圆整、光滑，滴速适中，同时考虑尽量减少辅料用量，故优选单用微晶纤维素来调节药液的比重。
下面对其微晶纤维素的用量进行考查暂定聚乙二醇4000为基质，加入不同量的微晶纤维素，以熔融滴丸成型性为指标，对微晶纤维素的用量进行筛选，结果见表4。
表4微晶纤维素用量筛选
结果表明，用量在7-14％时，基本能达到滴制要求，实验发现，微晶纤维素用量大时制得的药液比重稍大，沉降相对较快，制备滴丸时易产生拖尾现象；用量小则药液比重小，沉降相对较慢；用量在10％左右时药液的比重适中，滴制顺利，制得的滴丸圆整度好。故优选微晶纤维素的用量为制剂处方的10％。
1.3、熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察称取醋柳黄酮5.6g，聚乙二醇4000 25.9g，微晶纤维素3.5g，共称3份，分别熔融制备药液，熔融药液分别于70±2℃、80±2℃、90±2℃保温，冷凝温度分别为2-5℃、5-10℃、10-15℃，结果见表5。
表5熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察
结果表明熔融药液温度为70-90℃，滴丸冷凝温度为2-15℃，均能基本满足制剂要求。但实验研究表明，熔融药液于80±2℃保温，滴丸冷却温度为5-10℃时，药液的流动性、滴丸的成型性、外观等均较好，故确定此条件为滴丸的制备条件。
1.4、滴头口径的考察在上述优选的条件下，比较了2.5mm/3.5mm、3mm/4.0mm、3.5mm/4.5mm三种孔径的滴头，结果见表6。
表6滴头孔径的考察
根据以上结果，滴头口径在2.5-3.5mm/3.5-4.5mm情况下都能滴制出合格的滴丸，但孔径为2.5mm/3.5mm、3.5mm/4.5mm时，滴丸收率偏低，故优选3.0mm/4.0mm孔径的滴头。
1.5、滴距对成型影响的考察在上述优选条件下，以所得滴丸的圆整度为指标，考察滴距对其的影响，结果见表7。
表7滴距的考察
上述结果表明，滴距在4-10cm情况下都能滴制出合格的滴丸，但滴距为4-6cm、8-10cm时，滴丸收率偏低，确定最佳滴距为6-8cm。
具体的实施方式实施例1醋柳黄酮5.6g 聚乙二醇4000 25.9g 微晶纤维素3.5g取聚乙二醇4000加热熔融，加入微晶纤维素搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例2醋柳黄酮4.3g 聚乙二醇4000 28.25g 微晶纤维素2.45g取聚乙二醇4000加热熔融，加入微晶纤维素搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例3醋柳黄酮5.1g 聚乙二醇2000 25g 微晶纤维素4.9g取聚乙二醇2000加热熔融，加入微晶纤维素搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于70±2℃保温。用2.5mm/3.5mm孔径的滴头，调节滴距为4-6cm，控制滴速约为每分钟40滴，滴入2-5℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例4醋柳黄酮4.6g 聚乙二醇6000 26.9g 甘露醇3.5g取聚乙二醇6000加热熔融，加入甘露醇搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于90±2℃保温。用3.5mm/4.5mm孔径的滴头，调节滴距为8-10cm，控制滴速约为每分钟60滴，滴入10-15℃的大豆油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除大豆油，制成1000粒，即得。
实施例5醋柳黄酮5.6g 聚乙二醇8000 25.2g 乳糖4.2g取聚乙二醇8000加热熔融，加入乳糖搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的花生油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除花生油，制成1000粒，即得。
实施例6醋柳黄酮5.6g 甘油明胶25.9g 糊精3.5g取甘油明胶加热熔融，加入糊精搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的二甲基硅油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除二甲基硅油，制成1000粒，即得。
实施例7醋柳黄酮5.6g 硬脂酸25.9g 木糖醇3.5g取硬脂酸加热熔融，加入木糖醇搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3mm/4mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的植物油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除植物油，制成1000粒，即得。
实施例8醋柳黄酮4.2g 硬脂酸钠28.35g 微晶纤维素2.45g取硬脂酸钠加热熔融，加入微晶纤维素搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于75±2℃保温。用3.5mm/4.5mm孔径的滴头，调节滴距为8-10cm，控制滴速约为每分钟60滴，滴入5-10℃的二甲基硅油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除二甲基硅油，制成1000粒，即得。
实施例9醋柳黄酮5.6g 泊洛沙姆24.5g 甘露醇4.9g取泊洛沙姆加热熔融，加入甘露醇搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于85±2℃保温。用3.0mm/4.0mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例10醋柳黄酮5.6g 聚乙二醇4000 18.375g 泊洛沙姆6.125g糊精4.9g取泊洛沙姆、聚乙二醇4000加热熔融，加入糊精搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3.0mm/4.0mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取山，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例11醋柳黄酮4.3g 聚乙二醇6000 13.6g 聚乙二醇2000 13.6g微晶纤维素3.5g取聚乙二醇2000、聚乙二醇6000加热熔融，加入微晶纤维素搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3.0mm/4.0mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例12醋柳黄酮7.0g 硬脂酸17.3g 硬脂酸钠7.1g 木糖醇3.6g取硬脂酸、硬脂酸钠加热熔融，加入木糖醇搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3.0mm/4.0mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
实施例13醋柳黄酮3.5g 甘油明胶8.6g 硬脂酸钠8.6g聚乙二醇8000 9.4g 乳糖4.9g
取甘油明胶，硬脂酸钠、聚乙二醇8000加热熔融，加入乳糖搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，混匀，转移至贮液瓶中，于80±2℃保温。用3.0mm/4.0mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成1000粒，即得。
权利要求
1.一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸，其特征在于，按重量百分比计算，它主要由醋柳黄酮10-20％、辅料80-90％制备而成；所述的辅料包括药用基质，调节剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸，其特征在于，按重量百分比计算，它主要由醋柳黄酮12-16％、辅料84-88％制备而成，所述的药物基质包括聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、甘油明胶、硬脂酸、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，调节剂包括糊精、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、乳糖中的一种或几种。
3.根据权利要求1-2所述的一种治疗心脑血管疾病的心达康分散片，其特征在于，所述的醋柳黄酮可以是市售的或采用如下方法制备而成取沙棘加入水或乙醇提取，得药材粗提物，进一步采用醇沉、水返溶、有机溶剂萃取、酸碱沉淀法、盐析法中的一种或几种联合使用进行精制，得醋柳黄酮；其中含总黄酮以异鼠李素计，应为10.0-13.0％。
4.根据权利要求1-2中任意一项所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于，该滴丸是这样制备的取药用基质加热熔融，加入调节剂搅拌使溶解，将醋柳黄酮加入上述液体中，搅拌使混匀，转移至贮液瓶中，70-90℃保温，滴制条件为滴头口径2.5-3.5mm/3.5-4.5mm，滴距为4-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟40-60滴)，滴入2-15℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
5.根据权利要求4所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于所述的药用基质为聚乙二醇4000，调节剂为微晶纤维素。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于按重量百分比计算，聚乙二醇4000占配方总量的70-81％，微晶纤维素占配方总量的7-14％。
7.根据权利要求4所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷却液包括液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的一种或几种。
8.根据权利要求7中任意一项所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷却液是指液体石蜡。
9.根据权利要求4中任意一项所述的一种用于治疗心脑血管疾病的心达康滴丸的制备方法，其特征在于，滴制条件为80±2℃保温，滴头口径为3mm/4mm，滴距为6-8cm，滴速约为每分钟50滴，冷却液温度为5-10℃。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的心达康滴丸及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由醋柳黄酮与辅料制备而成，辅料包括药用基质、调节剂，本发明辅料种类、用量与主药配比合理，工艺合理可行，质量稳定可控；本发明提供的滴丸具有释药迅速，吸收快，生物利用度高，服用量小，服用方式多样，携带、贮藏便利，生产成本低，外观美观等优势，不仅适用于一般治疗，同时适用于急症治疗。
文档编号A61P9/12GK1833651SQ20061000078
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所